蔣夢(mèng)若,王立源 綜述 盛 慧 審校

抑郁癥是一種常見的情緒障礙綜合征,常表現(xiàn)出情緒持續(xù)低落、愉快感缺乏等精神癥狀[1]。抑郁癥已成為一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生健康問題,然而目前,其發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究表明,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常[2]、微生物-腸-腦軸紊亂[3]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[4]等都參與了抑郁癥的發(fā)病過程。近年來,越來越多的證據(jù)表明,線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙所致的能量代謝障礙及線粒體質(zhì)量控制體系紊亂也與抑郁癥的發(fā)病關(guān)系密切,深入探索線粒體與抑郁癥的內(nèi)在關(guān)聯(lián),將為完善抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和發(fā)掘抗抑郁治療的新靶點(diǎn)提供新視角。

線粒體是細(xì)胞的“動(dòng)力工廠”,參與能量代謝、細(xì)胞存活以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等復(fù)雜的生理活動(dòng)。越來越多研究表明,線粒體功能障礙與抑郁癥密切相關(guān),本文將基于此對(duì)抑郁癥的線粒體機(jī)制及其與抗抑郁治療間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 線粒體能量代謝功能與抑郁癥

線粒體通過三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化過程將生物體內(nèi)的糖、脂肪及蛋白質(zhì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能量代謝連接起來,通過合成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)供應(yīng)了生物體內(nèi)絕大部分能量需求[5]。研究[6]表明,線粒體能量代謝障礙導(dǎo)致的ATP生成減少與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Su et al[7]發(fā)現(xiàn),重度抑郁癥患者雙側(cè)島葉、邊緣系統(tǒng)及基底神經(jīng)節(jié)等與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū)對(duì)氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)代謝降低,葡萄糖代謝供給了腦內(nèi)95%以上的ATP,這提示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)ATP生成的減少。Moore et al[8]也證實(shí),抑郁癥患者基底神經(jīng)節(jié)中β-ATP濃度顯著下降。還有研究[9]表明,抑郁癥常與糖尿病等代謝綜合征同時(shí)發(fā)生,而線粒體能量代謝障礙導(dǎo)致的ATP生成減少可能在二者的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用。此外,抑郁模型動(dòng)物肌肉組織中線粒體數(shù)量和ATP生成減少[10],也被認(rèn)為與精力減退、低動(dòng)力的軀體癥狀等動(dòng)物抑郁表現(xiàn)相關(guān)[11]。這些研究結(jié)果表明,線粒體能量代謝障礙導(dǎo)致的ATP生成不足可能參與了抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展過程。線粒體產(chǎn)生ATP主要是通過葡萄糖的有氧氧化途徑和無氧氧化途徑實(shí)現(xiàn)。研究[12]顯示,線粒體中葡萄糖有氧氧化途徑的抑制和無氧氧化途徑的亢進(jìn)均與抑郁癥密切相關(guān)。

1.1 葡萄糖有氧氧化途徑的抑制與抑郁癥葡萄糖的有氧氧化包括糖酵解、丙酮酸的氧化脫羧、三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化四個(gè)階段,其中三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化過程在線粒體內(nèi)完成。研究[13]顯示,在抑郁癥的發(fā)病過程中,葡萄糖有氧氧化的各個(gè)階段均受到了不同程度的抑制,而線粒體氧化磷酸化的抑制與抑郁癥的發(fā)病關(guān)系最為密切。

線粒體氧化磷酸化是利用線粒體內(nèi)膜呼吸鏈電子傳遞產(chǎn)生的化學(xué)勢(shì)能,在ATP合酶的參與下推動(dòng)二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)磷酸化生成ATP的過程,而線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和ATP合酶的正常表達(dá)是實(shí)現(xiàn)線粒體氧化磷酸化的基礎(chǔ)[14]。Ben-Shachar et al[15]尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn),重度抑郁癥患者小腦內(nèi)呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ中的NDUFV1、NDUFV2、NADUFS1亞基的表達(dá)顯著降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示,母嬰分離子代抑郁模型及慢性束縛應(yīng)激抑郁模型大鼠的前額皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)呼吸鏈復(fù)合體Ⅲ、ATP合酶O亞基、ATP合酶γ鏈的合成減少[16],而慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠的大腦皮層和小腦中表現(xiàn)出線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ的活性降低[17]。Alhassen et al[18]還發(fā)現(xiàn),妊娠期母體應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致子代腦內(nèi)反映線粒體功能障礙、線粒體呼吸鏈活性減低的重要標(biāo)志物—2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutaric acid, 2-HG)的累積,這可能是其子代出現(xiàn)抑郁樣行為的重要指標(biāo);而乙酰左旋肉堿可以通過增強(qiáng)線粒體的功能和促進(jìn)ATP的生成逆轉(zhuǎn)該模型大鼠的抑郁樣行為。上述研究表明,線粒體呼吸鏈活性降低導(dǎo)致的氧化磷酸化障礙參與了抑郁癥的發(fā)病過程。

1.2 葡萄糖無氧氧化途徑的亢進(jìn)與抑郁癥葡萄糖的無氧氧化途徑也稱為糖酵解途徑,包括糖酵解和乳酸生成兩個(gè)階段。葡萄糖生成的丙酮酸在無氧條件下于細(xì)胞質(zhì)中被還原成乳酸,以滿足在缺血、缺氧、線粒體功能障礙等情況下機(jī)體的能量需求。

大量臨床研究[21]表明,重度抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)普遍存在葡萄糖無氧氧化途徑的亢進(jìn)及乳酸的累積,這與線粒體功能障礙引起的葡萄糖代謝由有氧氧化途徑向無氧氧化途徑轉(zhuǎn)變相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乳酸的累積通常指示無氧糖酵解速率的增加,以補(bǔ)償在缺血、低氧或線粒體功能障礙條件下呼吸鏈中ATP產(chǎn)生的不足[22]。并且,線粒體呼吸鏈的損害也常導(dǎo)致抑郁癥患者腦內(nèi)的葡萄糖代謝從三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧糖酵解,使得乳酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中異常累積[23]。Bradley et al[24]也認(rèn)為青少年重度抑郁癥患者腦室腦脊液中乳酸濃度的增加與腦內(nèi)線粒體功能的損傷程度正相關(guān)。Chu et al[25]在雙相抑郁癥患者的尾狀核和前扣帶回皮質(zhì)中觀察到乳酸/N-乙酰天冬氨酸、乳酸/總肌酸的比值顯著升高。此外,妊娠期母體應(yīng)激的子代抑郁大鼠的前額皮質(zhì)也表現(xiàn)出了乳酸濃度的升高[19]。而與之相反,正常大鼠在應(yīng)激時(shí)會(huì)降低參與糖酵解途徑的蛋白質(zhì)如Hk1、Gpi、Pfkp、Aldoa、Eno1等的表達(dá),而升高參與有氧氧化途徑的蛋白質(zhì)如Uqcrc2、Atp5f1a、Atp5f1b等的表達(dá)[20]。這些研究均表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)葡萄糖代謝由有氧氧化途徑向無氧氧化途徑轉(zhuǎn)變、葡萄糖無氧氧化途徑的亢進(jìn)參與了線粒體能量代謝障礙導(dǎo)致抑郁癥的過程。

2 線粒體質(zhì)量控制體系與抑郁癥

線粒體質(zhì)量控制體系包括線粒體生物發(fā)生、自噬、融合和分裂等過程,其對(duì)于維持線粒體結(jié)構(gòu)功能正常、細(xì)胞存活以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等方面起到關(guān)鍵作用[26]。近年來,越來越多研究表明,線粒體生物發(fā)生障礙、自噬水平抑制及融合和分裂紊亂都參與了抑郁癥的發(fā)病過程。

2.1 線粒體生物發(fā)生障礙與抑郁癥線粒體生物發(fā)生是細(xì)胞對(duì)引起能量需求增加的外界應(yīng)激所產(chǎn)生的一種生理反應(yīng),其中,過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator,PGC-1α)是誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生的核心基因[26],現(xiàn)將基于PGC-1α及其相關(guān)基因?qū)€粒體生物發(fā)生在抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程中所扮演的角色進(jìn)行闡述。

PGC-1α是促進(jìn)線粒體生物發(fā)生的一種關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄共激活因子,其在抑郁癥患者體內(nèi)常呈現(xiàn)低表達(dá)狀態(tài)。Ryan et al[27]在重度抑郁癥患者的全血標(biāo)本中觀察到PGC-1α的表達(dá)水平降低。Alcocer-Gómez et al[28]同樣在抑郁癥患者的血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)PGC-1α及其下游靶基因如核呼吸因子1(nuclearrespiratory factor 1,NRF1)、線粒體轉(zhuǎn)錄因子(mitochondrial transcription factor A, TFAM)的表達(dá)下調(diào),說明PGC-1α的低表達(dá)導(dǎo)致的線粒體生物發(fā)生障礙可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一。動(dòng)物研究[29]顯示,母體在妊娠期遭遇應(yīng)激刺激的子代抑郁大鼠海馬和前額皮質(zhì)中PGC-1α的表達(dá)水平降低,線粒體生物發(fā)生障礙。Wu et al[30]同樣發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)測(cè)性輕度應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬中PGC-1α的表達(dá)下調(diào),而姜黃素可以通過增強(qiáng)PGC-1α的表達(dá),促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生來緩解大鼠的抑郁樣行為。除此之外,PGC-1α相關(guān)的其他基因,如5′-AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)、核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)、乙?；?(Sirtuin 1,SIRT1)在抑郁模型動(dòng)物中的表達(dá)水平也降低[31]。有研究報(bào)道,妊娠期母體應(yīng)激導(dǎo)致子代抑郁的模型大鼠海馬中AMPK、Nrf2表達(dá)下調(diào),AMPK/PGC-1α/Nrf2通路活性降低[32],線粒體數(shù)量減少,提示海馬內(nèi)線粒體生物發(fā)生的抑制,而抗抑郁藥白藜蘆醇能通過誘導(dǎo)AMPK的活化,增強(qiáng)PGC-1α的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)線粒體發(fā)生,改善大鼠的抑郁樣行為[33]。Lei et al[34]通過敲低小鼠前額皮質(zhì)中的SIRT1,降低了線粒體的密度,成功誘導(dǎo)了小鼠的抑郁樣行為,而通過注射SIRT1激活劑 (SRT2104)可以逆轉(zhuǎn)這種抑郁樣行為。

上述研究表明,線粒體生物發(fā)生障礙,其相關(guān)基因如PGC-1α、AMPK、Nrf2、SIRT1等的表達(dá)異常參與了抑郁癥的發(fā)病過程。

2.2 線粒體自噬過程抑制與抑郁癥嚴(yán)重受損的線粒體可以通過線粒體自噬過程選擇性地自我降解,以防止細(xì)胞凋亡,維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[35]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)線粒體自噬途徑的障礙可能會(huì)引發(fā)缺陷線粒體的逐漸累積,進(jìn)而參與抑郁癥等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程。

線粒體自噬通路包括PTEN 誘導(dǎo)的假定激酶1(PTEN-induced kinase 1, PINK1)/Parkin通路和線粒體自噬受體介導(dǎo)的通路,其中PINK1/Parkin通路是受損線粒體的泛素(ubiquitin, Ub)依賴性自噬通路,PINK1通過招募并磷酸化Parkin及Ub至去極化的線粒體外膜上促進(jìn)線粒體自噬[36]。Liu et al[37]發(fā)現(xiàn)妊娠期母體應(yīng)激會(huì)降低子代大鼠海馬中PINK1的表達(dá),導(dǎo)致線粒體自噬異常,這可能是子代抑郁的重要機(jī)制之一。Agnihotri et al[38]也發(fā)現(xiàn)PINK1缺陷導(dǎo)致的線粒體清除障礙,降低了慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為的閾值,說明線粒體自噬過程的抑制可能參與了抑郁癥的發(fā)病過程。

除了Ub依賴性途徑外,線粒體自噬受體也可以直接誘導(dǎo)線粒體自噬,包括BCL2相互作用的蛋白3樣(BCL2/adenovirus E1B interacting protein 3-like, BNIP3L/NIX)和BCL2和腺病毒E1B 19 ku相互作用蛋白3(BCL-2/adenovirus E1B 19 ku interacting protein 3, BNIP3)等。NIX和BNIP3均為線粒體的外膜蛋白,在細(xì)胞死亡、自噬和線粒體自噬中發(fā)揮關(guān)鍵作用[39]。Choi et al[40]發(fā)現(xiàn)高糖皮質(zhì)激素能通過下調(diào)海馬神經(jīng)元、SH-SY5Y 細(xì)胞和 ICR 小鼠中 NIX的表達(dá)來抑制線粒體自噬,降低線粒體呼吸功能和突觸密度,而利用NIX增強(qiáng)劑預(yù)處理可以逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素所誘導(dǎo)的線粒體損傷,緩解小鼠的抑郁樣行為。Tohda et al[41]也發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪在改善習(xí)得性無助抑郁模型小鼠抑郁樣行為的同時(shí),上調(diào)了小鼠前額皮質(zhì)中BNIP3 mRNA水平,說明抗抑郁藥可以通過逆轉(zhuǎn)線粒體自噬的障礙來治療抑郁癥。

綜上所述,線粒體自噬過程的抑制,線粒體自噬相關(guān)基因如PINK1、NIX和BNIP3的表達(dá)異常也參與了抑郁癥的病理生理過程。

2.3 線粒體融合分裂紊亂與抑郁癥線粒體融合分裂指的是線粒體內(nèi)膜和外膜互相融合或者分離以維持線粒體正常形態(tài)的過程,線粒體融合使得基因產(chǎn)物能在線粒體之間轉(zhuǎn)移以替換受損線粒體內(nèi)容物,線粒體分裂在隔離不可逆性受損線粒體及產(chǎn)生新的線粒體方面至關(guān)重要,二者在環(huán)境壓力下互相協(xié)調(diào)以維持線粒體群的正常功能[42-43]。有研究顯示,線粒體融合、裂變過程的失衡也與抑郁癥的發(fā)病相關(guān)。

線粒體融合蛋白(mitofusin, Mfn)是線粒體外膜上一種具有鳥苷三磷酸酶活性的跨膜蛋白,其是線粒體融合的重要指標(biāo)[44]。Goetzl et al[45]在重癥抑郁癥患者神經(jīng)元源性細(xì)胞外囊泡(neuron-derived extracellular vesicles, NDEVs)中觀察到線粒體融合蛋白mitofusin-2(Mfn-2)的表達(dá)降低,而在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療8周后,Mfn-2水平恢復(fù)正常。Liu et al[46]也在慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)線粒體融合蛋白Mfn-1、Mfn-2的表達(dá)降低。然而,Feng et al[47]發(fā)現(xiàn)妊娠期母體應(yīng)激導(dǎo)致的子代抑郁大鼠海馬中Mfn-1、Mfn-2的表達(dá)顯著增加。這種Mfn-1、Mfn-2異常表達(dá)的變化被認(rèn)為與抑郁癥的異質(zhì)性相關(guān),但上述研究均提示了線粒體融合過程的異常參與了線粒體質(zhì)量控制體系紊亂導(dǎo)致抑郁癥的過程。

動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein-1, Drp-1)是應(yīng)激條件下富集于線粒體外膜上的GTP酶,其是觸發(fā)線粒體裂變的關(guān)鍵基因[42]。Chen et al[48]發(fā)現(xiàn)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠海馬和前額皮質(zhì)中Drp-1的表達(dá)上調(diào),提示抑郁模型小鼠中存在線粒體分裂過程的激活。也有研究[47]報(bào)道,妊娠期母體應(yīng)激導(dǎo)致的子代抑郁大鼠海馬中Drp-1表達(dá)增強(qiáng),線粒體分裂增加,而這種線粒體分裂的異常和抑郁樣行為可以被二十二碳六烯酸所逆轉(zhuǎn)。

上述研究表明,線粒體融合、分裂過程的紊亂也參與了抑郁癥的病理生理過程。

3 改善線粒體功能與抗抑郁治療的關(guān)系

經(jīng)典的抗抑郁治療藥物,如三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants,TCAs)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、選擇性 5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs),主要是基于改善單胺類、兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的異常[49],而近年來,越來越多的研究也開始基于改善線粒體功能,包括改善線粒體能量代謝和質(zhì)量控制體系來探討抗抑郁治療的新機(jī)制。

3.1 基于改善線粒體能量代謝的抗抑郁治療研究發(fā)現(xiàn),很多經(jīng)典的抗抑郁藥能通過增強(qiáng)線粒體呼吸鏈的活性來促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)葡萄糖的有氧氧化及ATP的生成,這可能也使其發(fā)揮抗抑郁療效的重要機(jī)制之一。Gombik et al[50]發(fā)現(xiàn)TCAs類抗抑郁藥噻奈普汀,能通過上調(diào)大鼠前額皮質(zhì)中線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅲ的表達(dá)發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。Scaini et al[51]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用 SSRIs類抗抑郁藥帕羅西汀能增加海馬、紋狀體中復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ的活性,而SNRIs類抗抑郁藥文拉法辛可增加海馬、紋狀體中復(fù)合體Ⅱ的活性和前額皮質(zhì)中復(fù)合體Ⅳ的活性,這說明了傳統(tǒng)抗抑郁藥物也能通過增強(qiáng)情緒調(diào)節(jié)關(guān)鍵腦區(qū)中呼吸鏈復(fù)合物的表達(dá)來促進(jìn)線粒體能量代謝,發(fā)揮抗抑郁療效。

除了改善線粒體呼吸鏈功能外,影響葡萄糖有氧氧化的其他階段也可能是經(jīng)典抗抑郁藥物的作用機(jī)制之一。例如,有研究顯示,SNRIs類抗抑郁藥氟西汀能通過上調(diào)大鼠前額皮質(zhì)中丙酮酸脫氫酶的表達(dá)來促進(jìn)能量代謝,進(jìn)而緩解妊娠期母體應(yīng)激模型的子代大鼠的抑郁樣行為[52],其也能通過上調(diào)海馬細(xì)胞質(zhì)中甘油醛-3-磷酸脫氫酶的表達(dá),將能量代謝引導(dǎo)至三羧酸循環(huán)及非突觸線粒體中的氧化磷酸化,從而發(fā)揮其抗抑郁效應(yīng)[53]。

綜上,基于線粒體能量代謝的障礙,促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)葡萄糖的有氧氧化為臨床的抗抑郁治療新機(jī)制提供了新的視角。

3.2 基于改善線粒體質(zhì)量控制體系的抗抑郁治療研究表明,很多抗抑郁藥也能通過逆轉(zhuǎn)線粒體相關(guān)基因的異常表達(dá)來調(diào)控線粒體質(zhì)量控制體系,從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。在線粒體生物發(fā)生方面,Gombik et al[54]發(fā)現(xiàn)SNRIs類抗抑郁藥氟西汀能通過上調(diào)抑郁模型大鼠海馬中DJ-1的表達(dá),刺激PGC-1α的活化,進(jìn)而促進(jìn)海馬和前額皮質(zhì)中線粒體的生物發(fā)生,從而改善大鼠的抑郁樣行為。有研究[55]表明,SSRIs類抗抑郁藥帕羅西汀也能通過激活A(yù)MPK及PGC-1α來促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生、細(xì)胞葡萄糖的攝取及ATP的生成。此外,還有研究[56]報(bào)道,天然抗氧化劑白藜蘆醇能通過增加慢性輕度不可預(yù)測(cè)性應(yīng)激大鼠海馬中PGC-1α和SIRT1的表達(dá),來促進(jìn)線粒體生物合成并提高海馬ATP水平,進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。這些研究提示了改善線粒體生物發(fā)生在藥物的抗抑郁效應(yīng)中并非偶然現(xiàn)象[56]。

在線粒體自噬方面,Shu et al[57]發(fā)現(xiàn)SNRIs類抗抑郁藥氟西汀可通過促進(jìn)Parkin從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體來降解重組人線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶20(TOMM20),從而增加星形膠質(zhì)細(xì)胞中線粒體自噬通量及受損線粒體的清除,減少糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的活性氧積累。而在體外實(shí)驗(yàn)中,中草藥冬凌草甲素能通過增強(qiáng)海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中的線粒體自噬[58],來減輕脂多糖誘導(dǎo)的線粒體損傷中活性氧堆積所致的細(xì)胞損害[49],其在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也能緩解脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為[58]。此外,在線粒體融合、裂變方面,Suwanjang et al[59]發(fā)現(xiàn)中草藥天文草能通過逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬中線粒體裂變蛋白Drp-1的上調(diào),恢復(fù)線粒體功能,緩解模型大鼠的抑郁樣行為。

綜上,基于線粒體質(zhì)量控制體系的紊亂,促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)線粒體的生物發(fā)生、受損線粒體的自噬及平衡線粒體的融合分裂過程也可為臨床的抗抑郁治療提供新思路。

4 結(jié)語

近年來,越來越多研究表明,線粒體功能障礙與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),在抑郁癥患者及抑郁動(dòng)物模型上均可觀察到線粒體能量代謝的障礙和線粒體質(zhì)量控制體系的紊亂,而針對(duì)線粒體的抗抑郁治療手段也在被不斷挖掘。然而,關(guān)于抑郁癥的線粒體機(jī)制仍有很多問題尚未闡明,例如,線粒體功能障礙導(dǎo)致抑郁情緒的主要機(jī)制及其涉及的信號(hào)通路和具體靶點(diǎn)仍不明確,抑郁癥的線粒體機(jī)制與其他的經(jīng)典機(jī)制,如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)等存在的內(nèi)在關(guān)聯(lián)也需要進(jìn)一步的探索研究。未來,隨著對(duì)抑郁癥線粒體機(jī)制研究的不斷深入,線粒體也將作為新靶點(diǎn)為臨床的抗抑郁治療提供新的思路。