汪岳男,張歡歡,鄒玉霞,任雪茹,汪含琪,潘躍銀,張志紅,,4

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer, NSCLC)占所有肺癌的近85%。在過(guò)去的幾十年中,表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變的NSCLC患者取得了重大進(jìn)展[2]。EGFR 20號(hào)外顯子T790M突變是一/二代EGFR-TKIs耐藥的主要原因[3]。三代EGFR-TKI 奧希替尼治療EGFR 20號(hào)外顯子T790M突變的NSCLC患者的療效得到證實(shí)[4-5]。FLAURA 研究[6]表明,與一代 EGFR-TKIs相比,一線使用奧希替尼顯著改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free-survival, PFS)。

在FLAURA中國(guó)研究中,奧希替尼與標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI相比,中位總生存期(overall survival, OS)獲益并不明顯(33.1個(gè)月vs25.7 個(gè)月,P=0.442)[7];奧希替尼給患者帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)一/二代EGFR-TKIs,所以現(xiàn)仍有部分患者在一線一/二代EGFR-TKIs治療后獲得T790M突變而序貫接受奧希替尼治療。該研究通過(guò)回顧性收集這部分患者的臨床資料,旨在分析患者序貫接受奧希替尼治療的生存狀況。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2019年1月—2020年12月在安徽省立醫(yī)院一線一/二代EGFR-TKIs進(jìn)展后二線奧希替尼治療獲得性T790M突變晚期NSCLC患者138例。末次隨訪時(shí)間為2022年7月。納入標(biāo)準(zhǔn):① 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)檢測(cè)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者;② 經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)存在EGFR敏感突變,包括19外顯子缺失、21外顯子L858R 突變及其他EGFR非經(jīng)典突變;③ 一線治療方案為一代/二代EGFR - TKIs;④ 一線耐藥后進(jìn)行基因檢測(cè)確診EGFR20號(hào)外顯子T790M突變;⑤ 二線接受奧希替尼治療;⑥ 經(jīng)CT 或MRI掃描有可測(cè)量病灶;⑦ 年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):① 隨訪資料不完整;② 心、肝、腎等重要器官?lài)?yán)重功能障礙。本研究中有20例患者在初治基因檢測(cè)結(jié)果未歸時(shí)進(jìn)行1～2次化療。本研究經(jīng)安徽省立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2022-RE-208),由于本研究是回顧性調(diào)查,申請(qǐng)了知情同意豁免。

1.2 治療方法一線治療為一代/二代EGFR-TKIs(吉非替尼250 mg,1次/d;厄洛替尼150 mg,1次/d;?？颂婺?25 mg,3次/d;阿法替尼40 mg,1次/d);一線EGFR-TKIs耐藥后二線使用奧希替尼治療(80 mg,1次/d)。以上藥物均為口服。

1.3 療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1。PFS1為首次使用一/二代EGFR-TKIs至疾病進(jìn)展時(shí)間,PFS2為開(kāi)始使用奧希替尼至疾病進(jìn)展時(shí)間或死亡時(shí)間,PFS為開(kāi)始使用一代/二代EGFR-TKIs且二線接受奧希替尼治療至疾病進(jìn)展時(shí)間或死亡時(shí)間;OS定義為從開(kāi)始接受EGFR-TKIs靶向治療直至死亡(任何原因)的時(shí)間間隔。不良事件根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute common terminology criteria for adverse events, NCICTCAE)4.0 版進(jìn)行判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線并計(jì)算生存率,采用 Log-rank 法進(jìn)行組間生存率差異的比較,多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)率(hazard ratio, HR)及其95%置信區(qū)間(95% confidence interval, 95%CI),以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料138例EGFR 20號(hào)外顯子T790M陽(yáng)性患者在一線一/二代EGFR-TKI耐藥后二線接受奧希替尼治療的一般資料見(jiàn)表1。

表1 138例NSCLC患者的臨床特征

2.2 療效Kaplan-Meier 法分析結(jié)果顯示,一線一/二代EGFR-TKIs治療的中位PFS1 為11個(gè)月(95%CI:10.1～11.9),奧希替尼治療的中位PFS2為10個(gè)月(95%CI:8.5～11.5);一線一/二代EGFR-TKIs序貫接受奧希替尼的中位PFS為24個(gè)月(95%CI:21.7～26.3)(圖1A),中位OS為32個(gè)月(95%CI:28.9～35.1)(圖1B)。

圖1 Kaplan-Meier法分析獲得性EGFR T790M突變的晚期 NSCLC 患者的療效A、B:序貫接受奧希替尼治療患者的PFS及OS;C、D:PFS1≤11個(gè)月及>11個(gè)月患者序貫接受奧希替尼治療的PFS及OS

2.3 PFS和OS影響因素分析結(jié)果根據(jù)患者的中位PFS1(11個(gè)月),將患者分為PFS1≤11個(gè)月(67例)和PFS1>11個(gè)月(71例)兩組,使用Log-rank法分析患者PFS及OS的影響因素,結(jié)果顯示PFS1是影響PFS和OS的重要因素(PFS:18個(gè)月vs29個(gè)月,P<0.001;OS: 27個(gè)月vs42個(gè)月,P<0.001)(圖1C、1D),而初治時(shí)患者年齡、性別、吸煙史、PS評(píng)分、病理類(lèi)型、轉(zhuǎn)移器官的數(shù)量、有無(wú)腦轉(zhuǎn)移、基因突變類(lèi)型,既往EGFR-TKIs類(lèi)型及再活檢樣本的種類(lèi)與患者的PFS及OS無(wú)關(guān)(P>0.05),見(jiàn)表2。由于Ⅲb期患者僅3例,因此未進(jìn)行分期與預(yù)后的相關(guān)性分析。

表2 單因素分析 EGFR T790M突變患者接受序貫奧希替尼的療效預(yù)后因素

將上述相關(guān)因素納入多因素回歸模型分析(強(qiáng)迫引入),結(jié)果如表3所示,PFS1是患者序貫接受奧希替尼治療的PFS(HR: 0.269, 95%CI: 0.169～0.429,P<0.001)和OS(HR: 0.440, 95%CI:0.278～0.696,P<0.001)的獨(dú)立影響因素。PFS1>11個(gè)月的患者較PFS1≤11個(gè)月的患者序貫接受奧希替尼治療能獲得更長(zhǎng)的PFS及OS。

表3 多因素分析序貫接受奧希替尼治療EGFR T790M突變晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素

2.4 不良反應(yīng)62例患者在服用奧希替尼時(shí)發(fā)生了1～3級(jí)不良反應(yīng),常見(jiàn)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少15例(10.9%),AST/ALT 升高 15 例(10.9%),血小板減少14 例(10.1%),肺炎7例(5.1%),貧血5例(3.6%),其余少見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹(3例)、腹瀉(3例)、腎功能不全(2例);發(fā)生三級(jí)不良反應(yīng)的主要是白細(xì)胞減少2例(1.4%),血小板減少1例(0.7%),無(wú) 1 例發(fā)生Ⅳ級(jí)以上不良反應(yīng),總體不良反應(yīng)可耐受,見(jiàn)表4。

表4 序貫接受奧希替尼治療相關(guān)不良反應(yīng)匯總[n(%)]

3 討論

2020年5月,奧希替尼在我國(guó)已經(jīng)作為EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的一線治療方案的IA類(lèi)推薦[8]。但FLAURA研究表明,奧希替尼作為一線治療的總生存期在亞洲人群并未顯著優(yōu)于一代EGFR-TKIs[9],且?jiàn)W希替尼帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重,耐藥后的機(jī)制更復(fù)雜,治療更棘手。因此,到目前為止,仍有部分患者一線選擇一、二代EGFR-TKIs。這部分患者在獲得EGFR 20號(hào)外顯子T790M耐藥突變后序貫接受奧希替尼治療的療效仍存在爭(zhēng)議?；谶@個(gè)問(wèn)題,本課題組開(kāi)展了這項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究,結(jié)果表明T790M突變患者二線接受奧希替尼治療的PFS為24個(gè)月,與Huang et al[10]的研究相似(PFS=27.5個(gè)月),長(zhǎng)于FLAURA中國(guó)研究中一線使用奧希替尼患者的PFS(17.8個(gè)月)[7]。一項(xiàng)真實(shí)世界研究[11]表明,EGFR 突變晚期NSCLC患者序貫接受奧希替尼治療與一線接受奧希替尼的PFS相似(18.6個(gè)月vs17.6個(gè)月)。這些結(jié)果表明相對(duì)于一線使用奧希替尼的患者,獲得性T790M突變患者序貫接受奧希替尼治療仍然能獲得較長(zhǎng)的PFS,即患者可以相對(duì)高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存。在本研究中,T790M突變患者序貫接受奧希替尼治療取得了較長(zhǎng)的OS(32個(gè)月),這與奧希替尼作為一線治療在中國(guó)人群的中位OS相似(33.1個(gè)月)[7]。

本研究顯示,一線接受EGFR-TKIs治療的PFS1是患者序貫接受奧希替尼治療的PFS及OS的獨(dú)立影響因素(P<0.001)。PFS1較長(zhǎng)的患者序貫接受奧希替尼治療能獲得較好的PFS及OS(PFS:18個(gè)月vs29個(gè)月,P<0.001;OS: 27個(gè)月vs42個(gè)月,P<0.001),與Hsu et al[12]的研究結(jié)果一致。值得注意的是,本研究顯示,19外顯子缺失突變患者的PFS及OS長(zhǎng)于21外顯子L858R突變患者(PFS:24個(gè)月vs20個(gè)月,P=0.086;OS: 36個(gè)月vs30個(gè)月,P=0.074),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外,年齡小于65歲的患者PFS較好(27個(gè)月vs20個(gè)月),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.057)。

本研究中,序貫接受奧希替尼治療T790M陽(yáng)性患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、血小板減少和ALT/AST的升高等,多為Ⅰ～Ⅱ級(jí),且患者均可耐受;有3例發(fā)生Ⅲ級(jí)不良反應(yīng),無(wú)1例與治療相關(guān)的死亡,說(shuō)明序貫接受奧希替尼具有較高的安全性。

綜上所述,一線EGFR-TKIs治療的PFS1是患者序貫接受奧希替尼治療的PFS及OS的獨(dú)立影響因素。對(duì)于獲得性EGFR20外顯子T790M陽(yáng)性突變的患者,序貫接受奧希替尼治療的臨床療效并不遜色于一線使用奧希替尼的患者,且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大大減低,因此在現(xiàn)階段,仍是一個(gè)可選擇的治療計(jì)劃。與其他真實(shí)世界的研究相比,本研究納入了更多的患者[11,13],但有以下不足:在本研究中,研究對(duì)象為二線使用奧希替尼治療的EGFR 20外顯子T790M陽(yáng)性突變患者,因此沒(méi)有對(duì)T790M陰性患者的預(yù)后進(jìn)行分析;在研究進(jìn)行的同時(shí),本中心收集了一線使用奧希替尼患者數(shù)據(jù),但數(shù)據(jù)成熟度不夠,因此未做分析;最后,本研究是一項(xiàng)回顧性、單中心報(bào)告,可能存在選擇偏倚,因此仍需要更大樣本量的多中心前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。