暴麗潔 趙子龍 蘇寧 周茂榮

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)包頭臨床醫(yī)學(xué)院，包頭 014040；2 包頭市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，包頭 014040；3 包頭市中心醫(yī)院影像中心，包頭 014040

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其表現(xiàn)是認(rèn)知功能和日常活動(dòng)障礙。AD 的特征性組織病理學(xué)變化包括β 淀粉樣蛋白（beta amyloid protein，Aβ）沉積形成的老年斑、Tau 蛋白聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和廣泛的神經(jīng)元丟失[1]。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，越來(lái)越多的老年人被診斷為AD。2020 年全世界AD患者數(shù)達(dá)到了1 200 萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2030 年將增加至2 000 萬(wàn)，到2050 年將達(dá)到1.2 億[2]。AD 分為AD 臨床前階段、AD源性輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和AD癡呆3 個(gè)階段。據(jù)報(bào)道，MCI 5 年內(nèi)轉(zhuǎn)變成AD 癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高于50%[3]。目前常用的治療AD 的藥物有美金剛和多奈哌齊，但藥物治療也只能起到延緩病情、改善癥狀的作用，并不能根治此病。因此，早診斷、早干預(yù)尤為重要，若在臨床癥狀出現(xiàn)前就識(shí)別AD，還能實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)病情的良好結(jié)局。目前影像技術(shù)在AD 早期診斷中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，我們重點(diǎn)從結(jié)構(gòu)性MRI、功能性MRI和PET 顯像在AD 早期診斷中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 結(jié)構(gòu)性MRI

結(jié)構(gòu)性MRI 是使用基于體素的形態(tài)學(xué)分析測(cè)量整個(gè)大腦的灰質(zhì)體積和皮質(zhì)厚度，其可反映大腦萎縮和神經(jīng)元損傷的程度。內(nèi)側(cè)顳葉、海馬和內(nèi)側(cè)嗅皮質(zhì)的體積萎縮被認(rèn)為是AD 的標(biāo)志之一。當(dāng)AD 癥狀出現(xiàn)時(shí)，海馬的體積已經(jīng)明顯縮小。測(cè)量海馬的體積是早期檢測(cè)AD 的簡(jiǎn)單而有效的方法。

2 功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）

fMRI 是使用血氧水平依賴(lài)信號(hào)測(cè)量腦活動(dòng)變化時(shí)產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)變化，即腦耗氧情況，其能間接反映神經(jīng)元的活動(dòng)。血氧水平依賴(lài)信號(hào)可分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)。任務(wù)態(tài)fMRI 是檢查受試者在執(zhí)行特定任務(wù)時(shí)與任務(wù)相關(guān)腦功能區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)，信號(hào)的變化使相應(yīng)的腦功能區(qū)得以識(shí)別，其需要復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且很難獲得受試者的合作，最重要的是大腦執(zhí)行任務(wù)時(shí)只消耗5%的能量。而靜息態(tài)fMRI 只需要受試者保持安靜、放松、不思考的靜臥狀態(tài)即可；另外，在無(wú)外界刺激時(shí)，大腦仍有自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)，消耗60%～80%的能量[4]。因此，靜息態(tài)fMRI 逐漸取代任務(wù)態(tài)fMRI，在AD 診斷中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。血氧水平依賴(lài)信號(hào)研究中經(jīng)常使用的計(jì)算指標(biāo)是功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分?jǐn)?shù)低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）等。

2.1 FC

大腦的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）是大腦未受刺激時(shí)仍保持活躍的網(wǎng)絡(luò)。有研究者發(fā)現(xiàn)，MCI患者的DMN 的FC 已經(jīng)發(fā)生異常，尤其是DMN 中后扣帶回、楔前葉、海馬與其他腦區(qū)的FC 明顯減少[5]。Wang 等[6]將認(rèn)知正常的老人分為Aβ 陽(yáng)性和Aβ 陰性2 組，應(yīng)用ROC來(lái)比較FC、fALFF 和ReHo 3 種參數(shù)的分類(lèi)性能，發(fā)現(xiàn)FC在ROC 中的分類(lèi)性能最好，AUC 可達(dá)0.915，DMN 中FC的減弱與大腦Aβ 沉積存在較高的相關(guān)性，這說(shuō)明FC 較其他計(jì)算指標(biāo)能更敏感地反映大腦Aβ 的潴留，F(xiàn)C 可以較好地預(yù)測(cè)AD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。劉怡秋等[7]發(fā)現(xiàn)與輕度AD 患者相比，中度AD 患者小腦內(nèi)部及后扣帶回與海馬的FC 減少，說(shuō)明小腦FC 異常在AD 的發(fā)生過(guò)程中也有重要作用。

2.2 ALFF

ALFF 是一種通過(guò)大腦功能信號(hào)相對(duì)基線(xiàn)的變化幅度來(lái)反映大腦神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的指標(biāo)。fALFF 可有效降低生理性噪聲的影響。有研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，MCI 患者顳葉和AD 患者后扣帶回的ALFF 減弱；而MCI 患者的FC 與對(duì)照組和AD 組無(wú)差別，但AD 患者后扣帶回和額頂葉的FC 有減弱的趨勢(shì)。因此后扣帶回的ALFF 及FC 減弱會(huì)破壞DMN 的功能[8]。有些AD 患者的后扣帶回、前額葉中內(nèi)側(cè)腹側(cè)及前額葉中內(nèi)側(cè)背側(cè)ALFF 減弱；有些AD 患者左側(cè)顳下回、右額葉及前扣帶回、右尾狀核、雙側(cè)小腦ALFF減弱；有些MCI 患者雙側(cè)海馬旁回ALFF 減弱；有些MCI患者未見(jiàn)海馬及海馬旁回ALFF 減弱[9-11]，出現(xiàn)上述不同研究結(jié)果的原因可能是每組患者的疾病程度不同和MCI 患者的異質(zhì)性。研究ALFF 的經(jīng)典頻段為0.01～0.1 Hz，而現(xiàn)在許多研究者致力于將頻段細(xì)分為slow-5（0.01～0.027 Hz）和slow-4（0.027～0.073 Hz），發(fā)現(xiàn)slow-5 頻段能更加靈敏地檢測(cè)出AD 患者特定皮質(zhì)腦區(qū)的ALFF 或fALFF 改變，且在slow-5 頻段的海馬體積與ALFF 存在顯著相關(guān)性[12-14]。應(yīng)用ALFF 還可以檢測(cè)藥物的使用方法、療效及其作用的腦區(qū)[15]。有氧運(yùn)動(dòng)可改善AD 患者的認(rèn)知功能，并減緩該疾病的進(jìn)展[11]。有研究者發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，MCI 患者頂顳交界和頂下小葉的ALFF 增強(qiáng)，這提示在AD 早期，腦內(nèi)存在代償功能以彌補(bǔ)受損的腦區(qū)[9]。

2.3 ReHo

ReHo 是指一個(gè)體素的時(shí)間序列與其相鄰體素時(shí)間序列的相關(guān)性。ReHo 值減小表明，當(dāng)局部代謝水平降低時(shí)，大腦區(qū)域的血流量隨之減少。MCI 患者的ReHo 分析結(jié)果顯示，左顳中葉、顳下葉、左海馬旁回及楔前葉的ReHo 值減小，后扣帶回、額內(nèi)葉和頂葉的ReHo 值增大[16]。這表明MCI 患者的DMN 不僅在FC 和ALFF 2 種指標(biāo)中發(fā)生異常，ReHo 值也出現(xiàn)了升高或降低的表現(xiàn)。因此在AD 早期，DMN 中某些腦區(qū)的血流量隨著區(qū)域代謝水平的降低而減少，這些血流量減少的腦區(qū)與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)，而存在升高的表現(xiàn)被認(rèn)為是一種代償機(jī)制。

3 PET 顯像

對(duì)AD 患者進(jìn)行組織病理學(xué)檢查時(shí)，可以通過(guò)腰穿采集腦脊液的方式獲取Aβ 和Tau 蛋白，但這種方法是有創(chuàng)性的，不易重復(fù)獲取。PET 顯像彌補(bǔ)了上述缺點(diǎn)，甚至在早于MCI 階段時(shí)，就能顯示Aβ 和Tau 蛋白沉積的腦區(qū)。目前臨床上最常用的Aβ 顯像劑有11C-匹茲堡化合物（11CPittsburgh compound B，11C-PIB）和4-[（E）-2-[6-[2-[2-（2-（18F）氟?；已趸┮已趸鵠乙氧基]吡啶-3-基]乙烯基]-N-甲基苯胺（簡(jiǎn)稱(chēng)18F-florbetapir 或18F-AV45）。Tau 蛋白顯像劑有選擇性與非選擇性2 種。18F-FDG PET 顯像可檢測(cè)局部腦區(qū)的腦葡萄糖代謝率，通過(guò)腦局部的代謝變化，在腦組織形態(tài)學(xué)改變之前發(fā)現(xiàn)腦功能的異常。因此PET 顯像可以在不同方面提供早期AD 的證據(jù)，在AD 的診斷與鑒別診斷中起著重要作用。

3.1 Aβ 顯像

Aβ 假說(shuō)認(rèn)為Aβ 基因突變是形成AD 的首要環(huán)節(jié)。11C-PIB 是第一個(gè)被應(yīng)用于臨床的Aβ 示蹤劑，可與Aβ 特異性結(jié)合，AD 患者的楔前葉、后扣帶回及額顳頂葉11C-PIB攝取升高。11C-PIB 陽(yáng)性的MCI患者很可能會(huì)進(jìn)展到AD 階段，這表明11C-PIB 能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AD[17]。11C 的缺點(diǎn)是半衰期較短，這限制了其在臨床中的應(yīng)用，而18F 的半衰期可達(dá)到110 min。18F-AV45 對(duì)Aβ沉積的檢測(cè)靈敏度和特異度分別可達(dá)到92%和100%[18]。Zhou等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Aβ 在MCI和AD 患者中沉積程度很高，尤其在AD 患者中，且AD 患者的Aβ 沉積與fALFF 減弱存在顯著相關(guān)性。武曉丹等[20]通過(guò)11C-PIB PET 顯像將AD 和MCI患者分為11C-PIB 陽(yáng)性和11C-PIB 陰性2 組，發(fā)現(xiàn)11C-PIB 陽(yáng)性患者的腦脊液標(biāo)志物t-Tau、p-Tau、t-Tau/Aβ42、p-Tau/Aβ42均高于11C-PIB 陰性患者，且11C-PIB 陽(yáng)性患者攜帶載脂蛋白E ε4 的比例更高。在認(rèn)知功能減退的不同階段，每種生物指標(biāo)的檢測(cè)靈敏度和特異度也不同，將多種指標(biāo)結(jié)合起來(lái)，可大大提高早期AD的檢出率。

3.2 Tau 蛋白顯像

AD 中Tau 蛋白高度磷酸化沉積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)并在大腦中擴(kuò)散，隨著疾病的進(jìn)展，Tau 蛋白的沉積量與范圍越來(lái)越大。由于Tau 蛋白和Aβ 都為β 折疊蛋白，所以Tau蛋白示蹤劑需要對(duì)Tau 蛋白有高度選擇性。2-（1-（6-[2-18F-2-（1-（6-[（2-[18F]氟乙基）（甲基）氨基]-2-萘基）亞乙基）丙二腈（簡(jiǎn)稱(chēng)18F-FDDNP）是第一個(gè)Tau 蛋白示蹤劑，不能選擇性地與神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑結(jié)合，其低特異性限制了其在AD PET 顯像中的應(yīng)用。第1 代選擇性Tau 蛋白示蹤劑，即18F 標(biāo)記的（S）-2-（4-甲氨基苯基）-6（-[[2-（四氫吡喃基-）-3-對(duì)甲苯磺酰氧基]丙氧基]喹啉（簡(jiǎn)稱(chēng)THK）系列，在AD 中與Tau 蛋白的結(jié)合強(qiáng)度明顯高于Aβ，可有效地用于AD PET 顯像。第2 代選擇性Tau 蛋白示蹤劑，如2-（2-（[18F]氟）吡啶-4-基）-9H-吡咯并[2,3-b4,5-c']二吡啶（簡(jiǎn)稱(chēng)18F-PI-2620），比第1 代選擇性Tau 蛋白示蹤劑有更高的特異性，幾乎不與非靶區(qū)結(jié)合。Oh 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與18FTHK-5351 PET 顯像相比，18F-PI-2620 PET 顯像的基底節(jié)區(qū)沒(méi)有明顯攝取，這表明基底節(jié)的靶外攝取不會(huì)影響18F-PI-2620 PET 顯像的特異度。與Aβ PET 顯像不同的是，Tau蛋白 PET 顯像很少出現(xiàn)在認(rèn)知正常的人群中，并且與認(rèn)知程度存在相關(guān)性。La 等[22]研究了119 例Aβ 陽(yáng)性的患者，發(fā)現(xiàn)Aβ 與臨床特征相關(guān)性較弱甚至無(wú)相關(guān)性；而大多有癥狀的AD 患者的顳頂葉有明顯的Tau 蛋白沉積，不典型AD中的后皮質(zhì)萎縮患者的枕葉有明顯的Tau 蛋白沉積，他們還發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡較大和攜帶載脂蛋白E ε4 對(duì)Tau 蛋白沉積有很大的影響。這表明Tau 蛋白沉積的嚴(yán)重程度和區(qū)域分布與發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度、萎縮模式和載脂蛋白E ε4 密切相關(guān)[23-24]。

3.3 18F-FDG 顯像

大腦的葡萄糖代謝水平主要反映神經(jīng)突觸活性，18F-FDG PET 顯像可測(cè)量神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝水平。認(rèn)知正常老人的額葉至外側(cè)裂區(qū)域、前扣帶回葡萄糖代謝水平下降，不累及顳頂葉、后扣帶回和海馬[25]。內(nèi)嗅皮質(zhì)葡萄糖代謝水平降低可以區(qū)分認(rèn)知正常的老人和MCI 患者，而顳頂葉代謝水平降低是提示MCI 轉(zhuǎn)變成AD 的可靠指標(biāo)。AD 患者的海馬和DMN 腦區(qū)體積顯著縮小、DMN腦區(qū)的葡萄糖代謝水平下降，這提示AD 患者的多個(gè)認(rèn)知域損害與海馬和DMN 的腦區(qū)葡萄糖代謝水平降低以及萎縮有很大的相關(guān)性[26-28]。Ding 等[29]結(jié)合18F-FDG 與靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)，包括頂下小葉、楔前葉在內(nèi)的DMN 中，SUV 與ALFF 和ReHo 有顯著相關(guān)性，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分能很好地說(shuō)明AD 患者的認(rèn)知域損害，雙側(cè)顳葉的代謝水平降低與簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分的一致性較高[30]。陳超等[31]發(fā)現(xiàn)，在輕度AD 中，后扣帶回及雙側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)代謝水平降低且不對(duì)稱(chēng)，而在中度AD 中，雙側(cè)海馬和額葉皮質(zhì)代謝水平對(duì)稱(chēng)性降低，重度AD 患者的全腦皮質(zhì)代謝水平降低。隨著病情越來(lái)越嚴(yán)重，代謝異常的腦區(qū)也在逐漸擴(kuò)大，早期患者先出現(xiàn)頂葉上部代謝水平降低，然后向前、向后擴(kuò)展，最終影響全腦皮質(zhì)，出現(xiàn)廣泛性代謝水平降低。18F-FDG 顯像可利用這些特異性改變?cè)\斷早期AD。不同于Aβ 在AD 早期沉積就已達(dá)到飽和狀態(tài)，葡萄糖代謝水平不僅可以反映早期AD，還可以監(jiān)測(cè)AD 的進(jìn)展。

根據(jù)不同類(lèi)型癡呆癥的大腦代謝特征，可以更好地識(shí)別一些常見(jiàn)的癡呆癥類(lèi)型。如AD 通常表現(xiàn)為雙側(cè)顳頂葉和額葉的葡萄糖代謝水平降低，而額顳葉癡呆癥則表現(xiàn)為額葉、顳前葉和前扣帶回的代謝水平降低，通常是雙側(cè)不對(duì)稱(chēng)的。后扣帶回和楔前葉的代謝水平降低可以鑒別AD與額顳葉癡呆癥。在路易體癡呆癥中，代謝水平降低主要發(fā)生在枕葉，有時(shí)也可以發(fā)生在顳頂皮質(zhì)。在血管性癡呆癥中，18F-FDG 攝取減少的部位通常分散且不均勻地分布在整個(gè)大腦中，與血管受累的部位相關(guān)。

4 小結(jié)與展望

結(jié)構(gòu)性MRI 顯像顯示的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，尤其是海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)的萎縮已經(jīng)成為AD 的診斷標(biāo)志，fMRI 對(duì)探索AD 腦功能改變和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有重要的價(jià)值，PET 顯像是檢測(cè)AD 病理性蛋白及腦代謝的靈敏方法。

當(dāng)臨床確診AD 時(shí)，說(shuō)明已經(jīng)到了不可逆轉(zhuǎn)的地步，故早診斷、早干預(yù)極其重要。將MRI 和PET 顯像數(shù)據(jù)結(jié)合可以顯著提高對(duì)AD 的早期診斷效率。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于一體化PET/MRI 的腦功能和代謝研究較少，但其能夠在同一生理狀態(tài)下獲得腦葡萄糖代謝和功能信息，這為探討代謝和神經(jīng)活動(dòng)的關(guān)系提供了可能。AD 研究的重點(diǎn)和挑戰(zhàn)是在臨床癥狀出現(xiàn)之前做出正確的診斷，以提高我國(guó)AD 的診療水平，減少家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明暴麗潔負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索與分析、綜述的撰寫(xiě)；趙子龍負(fù)責(zé)綜述的審閱；蘇寧負(fù)責(zé)研究命題的提出；周茂榮負(fù)責(zé)綜述最終版本的修訂