徐菀佚,韓強,潘晨,見海超,郭明星,崔向麗

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科,北京 100050;2.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院檢驗科,北京 100050;3.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥劑科,北京 100020)

近年來隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用,細菌的耐藥性不斷增強,出現(xiàn)了多重耐藥菌(multidrug-resistant,MDR)、泛耐藥菌。腹部實體器官移植(solid organ transplantation,SOT)由于手術(shù)部位存在大量定植菌且手術(shù)時間長、術(shù)前及術(shù)后暴露于抗菌藥物中,移植后免疫抑制狀態(tài)等,增加了MDR感染的風險,感染后常導(dǎo)致死亡或移植物切除[1-3]。因此,需要更加關(guān)注腹部SOT患者的MDR感染。

文獻計量分析是定量分析全球、國家、組織和個人層面學術(shù)研究的有效工具,可用于調(diào)查熱點和研究趨勢[4-5],Web of science數(shù)據(jù)庫能夠為文獻計量提供全面的數(shù)據(jù)。大量文獻對腹部SOT術(shù)后耐藥菌感染情況、危險因素及抗菌藥物治療等方面進行研究,但筆者尚未見針對該領(lǐng)域熱點的相關(guān)分析。因此,本文對腹部SOT術(shù)后耐藥菌感染進行了文獻計量學分析,以評估該領(lǐng)域?qū)W者間合作關(guān)系和研究方向,并描繪該領(lǐng)域當前研究熱點,為未來研究提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索《Web of science》核心合集數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2022年6月19日,檢索主題詞:“multidrug resistan* or MDR”“extensivedrug resistan*or XDR”“polydrug resistan* or PDR”“carbapenem-resistant enterobacteriaceae or CRE”“carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae”“carbapenemase producing enterobacteriaceae” and “carbapenemase producing klebsiella pneumoniae or CRKP”“methicillinresistant staphylococcus aureus or MRSA” or “resistant enterococcus or VRE ” and“solid organ transplant*”“l(fā)iver transplant*”“hepatic transplant*”“l(fā)iver grafting”“kidney transplant*”“renal transplant*”“kidney grafting”“intestinal transplant*”“small bowel transplant*”“colon transplantat*”“pancreas transplant*”“pancreas grafting”等。 文獻納入類型:論著、綜述、病例報告。 排除類型:與本研究無關(guān)的文獻、媒體報道、信件類文章及會議論文等。

1.2統(tǒng)計項目 統(tǒng)計每年發(fā)文總量以及國家、作者、機構(gòu)的發(fā)文量、被引頻次和平均被引頻次;使用Bibliometric.com在線軟件作國家合作關(guān)系圖,可視化分析國家之間的合作關(guān)系。

1.3引文突現(xiàn)檢測 將文獻導(dǎo)入CiteSpace軟件(5.8.R3版本),設(shè)置節(jié)點類型為“Cited reference”,時間切片“Time Slice”=1年,設(shè)置為時間1990—2022年,共檢測到突現(xiàn)引文10篇。

1.4關(guān)鍵詞聚類分析 將文獻導(dǎo)入VOS viewer軟件(1.6.16版本),共檢測出關(guān)鍵詞1 000個,將關(guān)鍵詞出現(xiàn)的閾值設(shè)置為6次,共選出關(guān)鍵詞51個并進行關(guān)鍵詞聚類分析。用圓圈節(jié)點的大小代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)的數(shù)量,圓圈節(jié)點的顏色代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時間,相同顏色的節(jié)點表示出現(xiàn)時間相近,節(jié)點之間的連線粗度表示關(guān)鍵詞之間的強度。出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞為該研究中的主要關(guān)注點,可視化呈現(xiàn)不同時間段腹部SOT感染的研究熱點。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選結(jié)果 共納入研究710篇,其中論著631篇、綜述79篇。

2.2文獻趨勢分析 1993西班牙發(fā)表了第一篇腹部SOT耐藥菌感染的文獻。2012年后全球發(fā)文量明顯增加,隨著國內(nèi)對該領(lǐng)域的研究深入,中國的發(fā)文量逐漸增加,到2020年中國的發(fā)文量為14(篇/年)超過美國11(篇/年),成為發(fā)文量最多的國家(見圖1)。被引用頻次最高的是美國學者CETINKAYA Y在2000年發(fā)表《Vancomycin-resistant enterococci》[6],被引729次。

圖1 SOT 文獻年發(fā)文量

2.3文獻的特征分析

2.3.1發(fā)文國家 美國發(fā)文量第一(229篇,32.25%)(見表1)。同時,美國與其他國家的合作最為密切(圖2)。中國發(fā)文量位居第2(84篇,11.83%),主要合作國家是美國,但與其他國家合作相對較少。

圖2 國家間合作關(guān)系

2.3.2作者和機構(gòu) 波蘭學者CHMURA A發(fā)文量第一(11篇),被引頻次最高的是西班牙學者CERVERA C,總被引頻次(442次)和平均被引頻次(63.13次/篇)最高(表2)。

表2 發(fā)文量前10作者

發(fā)文量排名前10的機構(gòu)情況(表3)。發(fā)文量、總被引頻次和平均被引頻次排名第一的是美國匹茲堡大學(University of Pittsburgh),我國上海交通大學和浙江大學排名第四和第八。

表3 發(fā)文量前10機構(gòu)

2.4引文突現(xiàn)檢測 強引文突現(xiàn)(citation burst)指文獻在一段時間內(nèi)被頻繁引用,評價指標包括突現(xiàn)持續(xù)時間和強度,紅色標記表示文獻突現(xiàn)持續(xù)的時間段。排名前十最強突現(xiàn)引文(表4),突現(xiàn)持續(xù)時間在4～5年,為腹部SOT耐藥菌發(fā)展史上重要文獻。意大利學者GIANNELLA M 2015年發(fā)表的《Risk factors for infection with carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae after liver transplantation:the importance of pre-and posttransplant colonization》是強度最高的突現(xiàn)引文[7],我國浙江大學醫(yī)院肝移植中心ZHENG SS教授2009年發(fā)表《Multidrug resistant gram-negative bacilli as predominant bacteremic pathogens in liver transplant recipients》引文突現(xiàn)強度為6.64排名第三,國內(nèi)排名第一。

表4 前十最強突現(xiàn)引文

2.5關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò) 51個出現(xiàn)超過6次的高頻關(guān)鍵詞被納入分析(圖3),圖中圓圈節(jié)點的顏色代表出

現(xiàn)的時間,從2010至今顏色由深藍到淺黃,最近出現(xiàn)的關(guān)鍵詞標記為淺黃色和淺綠色。腹部SOT耐藥菌感染的研究熱點包括:流行病學(epidemiology)、供者來源感染(donor-derived infection,DDI)、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)、泌尿系感染(urinary tract infection)、耐碳青霉烯腸桿菌(CRE)、危險因素(risk factors)、磷霉素(fosfomycin)、多粘菌素(polymyxin)等。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜形成5個聚類(圖3),代表著SOT耐藥菌感染的5個主要研究方向,聚類Ⅰ:MDR感染分子流行病學;聚類Ⅱ:SOT術(shù)后CRE、CRKP感染;聚類Ⅲ:感染的危險因素及感染部位藥物治療;聚類Ⅳ:免疫抑制劑遺傳藥理學;聚類Ⅴ:肝移植耐萬古霉素腸球菌治療。

3 討論

3.1SOT術(shù)后耐藥菌感染文獻基本特征 腹部SOT術(shù)后耐藥菌感染史上的第一篇文章是關(guān)于萬古霉素預(yù)防對肝移植(liver transplantation,LT)術(shù)后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)感染的研究[8],該研究首次提出了抗生素預(yù)防增加耐藥菌感染的風險。隨后發(fā)文量逐漸增加,提示臨床對腹腔SOT術(shù)后MDR感染關(guān)注度的增加。國家合作方面,我國發(fā)文量第二但是國際間合作較少,未來需加強關(guān)于術(shù)后抗生素應(yīng)用和管理及耐藥菌流行病學等方面的國際間交流合作,從而減少抗生素濫用降低耐藥菌感染的風險。作者方面,中南大學湘雅三院移植中心WAN Q Q發(fā)文量排名第六,但平均被引次數(shù)偏低,主要原因可能是文章大部分是單中心研究樣本量較小,以后應(yīng)加強國際間合作開展多中心大樣本研究。機構(gòu)方面,發(fā)文量前十的機構(gòu)里美國有5個、中國有2個,說明美國和中國在SOT耐藥菌感染研究中占有一定的影響力。引文突現(xiàn)方面,影響力較大的是LT前瞻性隊列研究,該研究發(fā)現(xiàn)定植是LT術(shù)后CRKP感染最重要的危險因素[7]。

3.2研究熱點和趨勢 通過關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜及聚類分析研究熱點如下。

(1)聚類Ⅰ和Ⅱ:MDR分子流行病學,CRE、CRKP感染。流行病學一直是SOT研究重點,其中CRE、CRKP是近期研究熱點[9-10]。有報道腹部SOT患者中CRE感染的死亡率高達71%[11],其中CRKP檢出率居第一位。近年來研究熱點是耐藥菌的分子流行病學,其中肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶(klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC)是最常見的碳青霉烯酶之一,我國最常見的KPC攜帶KPC-2或NDM-1基因[12-13],而國外大多以KPC-2和KPC-3主,NGUYEN 等[14]的研究發(fā)現(xiàn)在肝移植、肺移植、小腸移植患者中72%的CRE攜帶KPC基因,其中主要是KPC-3?？紤]到耐藥基因的多態(tài)性以及不同國家耐藥基因不同的特點,對腹部SOT術(shù)后耐藥菌感染的防控與監(jiān)測仍是未來的研究熱點。

(2)聚類Ⅲ:感染的危險因素及感染部位藥物治療。目前供體器官的主要來源為公民逝世后的捐獻,DDI成為移植前感染的主要危險因素[1]。一項關(guān)于活體與已故供體腎移植(kidney transplant,KT)術(shù)后感染率的Meta分析表明,接受已故供體患者感染比活體供體感染高2.65倍[15]。因此,臨床需對供者血液、尿液及灌洗液培養(yǎng),供體中心和受體中心及時溝通,呼吁更多國家建立警戒和監(jiān)控系統(tǒng),以進一步確定DDI的流行病學,為移植團隊進行術(shù)后預(yù)防做準備。另外,大量免疫抑制劑的應(yīng)用、機械通氣、ICU 停留時間、細菌定植等[16-17]也是感染的危險因素。KT術(shù)后CRE引起的泌尿系感染臨床的治療主要是磷霉素聯(lián)合多粘菌素或碳青霉烯延長輸注。頭孢噻嗪-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦(ceftazidime-avibactam,CZA)和美羅培南-瓦博巴坦等新的抗感染藥物也已研發(fā)出來。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),LT患者中,用單藥CZA治療由CRKP引起的嚴重感染有效[18]。在KT患者中開展的研究也得到類似結(jié)果[19]。

(3)聚類Ⅳ:免疫抑制劑遺傳藥理學。免疫抑制劑由于治療窗窄,個體差異大,調(diào)整適宜的給藥劑量對于減少感染或移植物排斥尤為重要。然而,免疫抑制劑的劑量受P-糖蛋白、氧化酶細胞色素P4503A4(CYP3A4)和CYP3A5等影響。因此,確定P-糖蛋白或CYPs編碼基因的多態(tài)性有助于預(yù)測器官移植后所需的免疫抑制劑劑量,從而實現(xiàn)個體化藥物治療[20-22]。

(4)聚類Ⅴ:手術(shù)部位感染及肝移植VRE的治療。 手術(shù)部位感染(surgical site infections,SSIs)增加SOT術(shù)后死亡風險[23]。SSI發(fā)生率3%～53%,其中,小腸/多臟器、肝臟和胰腺移植受者的發(fā)生率最高[24-25]。VIEHMAN 等[26]回顧了331例LT患者SSIs多耐藥菌感染,發(fā)現(xiàn)53%的細菌耐多藥,其中屎腸球菌占95%,腸桿菌科占55%。524例LT的回顧性研究發(fā)現(xiàn)VRE是術(shù)后常見病原菌之一,替考拉寧耐藥率為38.10%,對利奈唑胺耐藥率為9.52%,替加環(huán)素最為敏感,因此推薦替加環(huán)素和利奈唑胺作為治療的首選。近年來達托霉素治療VRE的研究也逐漸增加,達托霉素與利奈唑胺治療VRE菌血癥的Meta分析結(jié)果表明[27],與利奈唑胺相比,達托霉素治療的臨床和微生物結(jié)局相似,但血小板減少發(fā)生率更低。綜上,對于VRE治療可以考慮利奈唑胺、替加環(huán)素、達托霉素進行治療。

本研究通過文獻計量學方法,可視化展示了WOS數(shù)據(jù)庫中腹部SOT耐藥菌感染領(lǐng)域的現(xiàn)狀,并發(fā)現(xiàn)多耐藥腸桿菌分子流行病學和捐贈者來源感染可能是未來研究的熱點和趨勢,這將有助于臨床更好地了解腹部SOT術(shù)后常見耐藥基因型并實施有效的抗生素治療和管理。