周健楠,閻亞利,張開絢,武輝燕,關(guān)穎卓 ,雷京紅,吳甫民,陳罡

(1.北京航天總醫(yī)院腎內(nèi)科,北京 100076;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科,北京 100730)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)血液透析患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥[1],超過(guò)70%的終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)患者被診斷為SHPT[2]。臨床上常常出現(xiàn)高甲狀旁腺激素水平、高鈣或低鈣血癥、持續(xù)性高磷血癥,并可導(dǎo)致骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及心腦血管系統(tǒng)疾病。

我國(guó)透析患者群體逐年擴(kuò)大,并發(fā)癥逐步增多,醫(yī)保支出逐年增加。2016年18 083例透析患者醫(yī)療支出近9.11億元,其中75.6%患者參加了城鎮(zhèn)基本醫(yī)療保險(xiǎn)。年齡≥45歲患者醫(yī)療費(fèi)用占總醫(yī)療費(fèi)用的80%以上[3],CKD和ESRD的治療是患者、家庭和醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)的沉重負(fù)擔(dān)。同時(shí),SHPT、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)等并發(fā)癥也會(huì)加重透析患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-6]。

維生素D受體激動(dòng)劑(vitamin D receptor activators,VDRAs)和擬鈣劑是SHPT治療的最佳策略[7-8]。帕立骨化醇和骨化三醇是常用的VDRA,帕立骨化醇與骨化三醇相比更能有效降低甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)[7-9],從長(zhǎng)期療效來(lái)看,帕立骨化醇具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)并減少每年住院次數(shù)和縮短每次住院天數(shù)[10-11]。西那卡塞是常見的擬鈣劑,在降低PTH同時(shí)可縮小甲狀旁腺體積[12],因其有低鈣血癥的副作用臨床治療中常和VDRA聯(lián)用。

SHPT不同治療方案的成本效果分析在多個(gè)國(guó)家都已有相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。2014年一項(xiàng)針對(duì)參加IMPACT SHPT研究美國(guó)患者數(shù)據(jù)的事后成本效益分析結(jié)果顯示,在血液透析的 SHPT 患者的管理中,靜脈注射帕立骨化醇方案比西那卡塞加低劑量維生素D更具成本效益,帕立骨化醇組的總藥物成本比西那卡塞組少5814美元/年(P=0.0053)[13]。一項(xiàng)英國(guó)研究通過(guò)建立馬爾科夫模型分析帕立骨化醇和阿爾法骨化醇對(duì)于CKD3-4期患者的成本效益,表明從英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)局的角度來(lái)看,與非選擇性VDR激活劑藥物相比,在早期 CKD 患者中使用帕立骨化醇可能具有成本效益[14]。

我國(guó)的醫(yī)保政策、藥品定價(jià)等與西方國(guó)家的不同,故根據(jù)北京市的藥品價(jià)格和醫(yī)保政策,從支付者角度對(duì)帕立骨化醇治療SHPT進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),探索帕立骨化醇和骨化三醇治療血液透析患者SHPT對(duì)于北京患者的成本效益。本研究已通過(guò)北京航天總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1 資料與方法

1.1資料及納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 共納入北京航天總醫(yī)院維持性血液透析患者95例。納入標(biāo)準(zhǔn):①2018年1月—2021年1月北京航天總醫(yī)院血液透析中心規(guī)律血液透析(透析齡>3個(gè)月,透析頻率為3次/周)患者;②年齡>18 歲;③甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)>300 pg·mL-1;④Kt/V>1.2。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或行甲狀旁腺超聲診斷有腺瘤的患者;②對(duì)治療藥物過(guò)敏;③妊娠或哺乳期的婦女;④嚴(yán)重心、肝功能不全。

1.2方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者做回顧性病例對(duì)照研究,根據(jù)患者既往用藥情況分為骨化三醇組和帕立骨化醇組。骨化三醇組應(yīng)用骨化三醇膠丸(批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20150011,規(guī)格:0.25 μg,羅氏制藥)或注射液[批準(zhǔn)文號(hào):H20160340,規(guī)格:1 μg,艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易(上海)有限公司];帕立骨化醇組應(yīng)用帕立骨化醇注射液[批準(zhǔn)文號(hào):H20130942,規(guī)格:5 μg,艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易(上海)有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):H20183043,規(guī)格:5 μg,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司],兩組患者均可聯(lián)合西那卡塞(規(guī)格:25 mg,協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社),其中骨化三醇組聯(lián)合西那卡塞11例,帕立骨化醇組聯(lián)合西那卡塞10例。每組均可根據(jù)患者血磷水平和個(gè)人意愿選擇口服降磷藥種類。兩組均按治療前全段iPTH水平?jīng)Q定初始治療劑量,治療過(guò)程中依據(jù)藥品說(shuō)明書,根據(jù)iPTH和血磷變化調(diào)整藥物劑量。治療時(shí)間為24周。

1.3臨床觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 患者每個(gè)月檢測(cè)血鈣、血磷、iPTH水平1次。治療期間根據(jù)每例患者血鈣、血磷和iPTH情況酌情增加復(fù)查次數(shù)。所有檢測(cè)項(xiàng)目均為空腹抽血。

1.4成本和成本療效分析

1.4.1療效評(píng)估 治療起點(diǎn):iPTH>300 pg·mL-1開始治療。達(dá)標(biāo)終點(diǎn):第16～24周患者測(cè)量iPTH3次,均值≤300 pg·mL-1視為達(dá)標(biāo)。療效為兩組達(dá)標(biāo)率。

1.4.2成本的計(jì)算 根據(jù)患者24周內(nèi)使用的SHPT 藥物(骨化三醇、帕立骨化醇、西那卡塞和降磷藥)和化驗(yàn)費(fèi)總和來(lái)計(jì)算總成本[人民幣(元)]。治療期間患者未出現(xiàn)因不良反應(yīng)導(dǎo)致成本額外增加。藥物成本=藥品價(jià)格×用藥量。藥品價(jià)格來(lái)源于2018年1月至2021年1月北京市陽(yáng)光采購(gòu)平臺(tái),并根據(jù)患者使用率和藥物調(diào)價(jià)時(shí)間來(lái)計(jì)算加權(quán)價(jià)格。

從原始數(shù)據(jù)集中進(jìn)行重復(fù)抽樣,模擬1000次非參數(shù)bootstrap重抽樣。對(duì)于每重抽樣,計(jì)算ICER,95%置信區(qū)間由所有重復(fù)抽樣的2.5%和97.5%百分位數(shù)確定。繪制標(biāo)準(zhǔn)成本-效果平面散點(diǎn)圖,描述每個(gè)象限bootstrap重復(fù)抽樣所占的比例。并用單因素敏感性分析評(píng)估ICER的影響因素。采用Monte Carlo模擬對(duì)增量成本和增量有效率進(jìn)行1000次模擬,繪制成本-效果可接受曲線(cost-effectiveness acceptability,CEAC)確定兩組藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)劣的概率。

2 結(jié)果

2.1基礎(chǔ)情況 骨化三醇組有42例患者,帕立骨化醇組有53例患者參與并完成研究。兩組基礎(chǔ)情況見表1。

表1 骨化三醇組和帕立骨化醇組基礎(chǔ)情況

2.2兩組鈣、磷、iPTH結(jié)果 見表2。 各組用藥前鈣、磷水平無(wú)差異。達(dá)標(biāo)后各組血鈣較用藥前均升高(P<0.05),各組達(dá)標(biāo)后血磷較用藥前無(wú)差異。達(dá)標(biāo)時(shí)帕立骨化醇組iPTH低于骨化三醇組(P<0.05),帕立骨化醇降低iPTH效果好于骨化三醇。

表2 兩組鈣磷、甲狀旁腺素測(cè)定結(jié)果

2.3成本療效分析 與骨化三醇相比,帕立骨化醇治療SHPT的ICER值為41 554.70元,小于1倍中國(guó)人均GDP*(80 976元)。即使用帕立骨化醇治療時(shí),每增加一單位有效率需額外支出41 554.70元。Bootstrap重抽樣計(jì)算ICER,95%CI(33 871.61～48 688.30),由于成本-效果分析缺乏閾值,因此若支付意愿>41 554.70元時(shí),帕立骨化醇更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。見表3。

表3 兩組成本效果比較

2.4單因素敏感性分析 主要參數(shù)為兩種藥品價(jià)格和效果,同時(shí),考慮貼現(xiàn)對(duì)結(jié)果的影響,選取1年貼現(xiàn)率為5%。結(jié)果以颶風(fēng)圖形式表示。健康效用有效率和藥品價(jià)格以基礎(chǔ)值±10%作為敏感性分析取值的上下限。各參數(shù)設(shè)置如表4。單因素敏感性分析見圖1。通過(guò)颶風(fēng)圖可知,帕立骨化醇有效率對(duì)結(jié)果的影響最大,帕立骨化醇的價(jià)格和骨化三醇的有效率對(duì)結(jié)果也存在較大影響。

圖1 單因素敏感性分析颶風(fēng)圖

表4 單因素敏感性分析參數(shù)范圍

2.5用非參數(shù)Bootstrap重復(fù)抽樣1 000次,繪制增量成本-效果的散點(diǎn)圖 見圖2。橫軸為增量效果,縱軸為增量成本,結(jié)果顯示94.5%的重復(fù)抽樣值位于第二象限,即帕立骨化醇的成本高于骨化三醇,對(duì)應(yīng)有效率也高于骨化三醇。5.5%的重復(fù)抽樣值位于第四象限,即和骨化三醇相比,帕立骨化醇成本低,效果好。

圖2 增量成本增量效果散點(diǎn)圖

表5 成本、效果參數(shù)分布

2.6概率敏感性分析 對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn),數(shù)據(jù)服從三角分布,各個(gè)分布的關(guān)鍵參數(shù)見表6.采用Monte Carlo模擬對(duì)增量成本和增量有效率進(jìn)行1000次模擬,繪制得到成本效果可接受曲線,橫軸代表支付意愿,縱軸代表成本效果概率,結(jié)果見圖3。由圖3可見,當(dāng)每增加一單位有效率的支付意愿高于325 00元時(shí),帕立骨化醇更具成本-效果優(yōu)勢(shì)的概率不斷增大。當(dāng)支付意愿為41 000元時(shí),帕立骨化醇具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的概率為98.8%。

圖3 成本效果可接受曲線

3 討論

本研究為中國(guó)首個(gè)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)于帕立骨化醇和骨化三醇的藥物成本-效果優(yōu)勢(shì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。從臨床結(jié)果上看,帕立骨化醇治療SHPT的臨床療效優(yōu)勢(shì)明顯,帕立骨化醇組無(wú)論是達(dá)標(biāo)率還是達(dá)標(biāo)后的PTH水平,均優(yōu)于骨化三醇組。兩組治療在鈣磷水平的波動(dòng)程度上無(wú)顯著差異。本研究中骨化三醇和帕立骨化醇對(duì)升高血鈣的作用無(wú)顯著差別,與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[15]。文獻(xiàn)報(bào)道帕立骨化醇對(duì)骨化三醇耐藥的血液透析患者有效[16-17]。故對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō),從療效角度考慮,帕立骨化醇對(duì)于iPTH較高、血磷控制相對(duì)不佳或骨化三醇耐藥的患者來(lái)說(shuō)尤為適宜。

我國(guó)對(duì)于CKD-MBD的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究甚少。2021年發(fā)表的首個(gè)關(guān)于中國(guó)帕立骨化醇的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[18]。文章在藥物用量、腎移植的健康效用得分、不同健康狀態(tài)下的轉(zhuǎn)移概率等方面均采用非中國(guó)人群的數(shù)據(jù),做了一個(gè)遠(yuǎn)離現(xiàn)實(shí)世界的假設(shè),以此建立了馬爾科夫模型來(lái)分析帕立骨化醇和骨化三醇+西那卡塞的成本療效分析。其他國(guó)家如英國(guó)、美國(guó)、巴西等在近20年中通過(guò)建立馬爾科夫模型或應(yīng)用bootstrap分析來(lái)評(píng)價(jià)帕立骨化醇的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng),均得出了帕立骨化醇和骨化三醇或西那卡塞對(duì)比,均具有明顯的經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)。2014年美國(guó)應(yīng)用bootstrap分析評(píng)價(jià)關(guān)于IMPACT研究的98例美國(guó)患者數(shù)據(jù)的事后成本效益,結(jié)果表明以治療21～28周期間平均iPTH在150～300 pg·mL-1之間為終點(diǎn),帕立骨化醇組達(dá)標(biāo)率(56.9%)高于維生素D組(34.0%)。而且帕立骨化醇組降磷藥費(fèi)用更低,帕立骨化醇組的總藥物成本比維生素D組減少5,814美元/年,更具成本效益[13]。2014年美國(guó)帕立骨化醇的價(jià)格是每微克3.03美元[13],而本研究中通過(guò)計(jì)算帕立骨化醇注射液的加權(quán)價(jià)格是每毫克41.469元,我國(guó)的藥品定價(jià)和醫(yī)保政策與國(guó)外不同,故迫切需要我國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。所以我們應(yīng)用北京市真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)對(duì)比帕立骨化醇和骨化三醇的成本療效分析。

由本研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果可知,支付意愿閾值為32 500元,即當(dāng)支付意愿大于32 500元時(shí),帕立骨化醇更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。那么每增加1%的有效率,全療程需要多支出32 500×1%=325元。本研究所有藥物都是基于北京市醫(yī)療費(fèi)用情況的醫(yī)保報(bào)銷前費(fèi)用,且所有藥物均已納入北京市醫(yī)保,故醫(yī)保報(bào)銷后患者的實(shí)際經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會(huì)明顯減輕。值得注意的是,帕立骨化醇在國(guó)內(nèi)的價(jià)格下降了33%～48%,本研究結(jié)果跨越了帕立骨化醇降價(jià)的過(guò)程,因此患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會(huì)進(jìn)一步降低。根據(jù)本研究結(jié)果,我們認(rèn)為應(yīng)根據(jù)iPTH水平和藥物療效,分層次決定治療方案。

但本研究也存在一定的局限性,在成本方面,本研究簡(jiǎn)化了方案成本,未考慮長(zhǎng)期的疾病轉(zhuǎn)歸狀態(tài)。同時(shí)基于帕立骨化醇治療療效顯著優(yōu)于骨化三醇,有待根據(jù)PTH水平分層來(lái)進(jìn)一步分析二者的成本效果優(yōu)勢(shì)。并且臨床實(shí)際治療還需要結(jié)合患者的實(shí)際情況,才能得出最有利的決策方案,從而優(yōu)化資源配置。

本研究結(jié)果表明,帕立骨化醇治療SHPT療效優(yōu)于骨化三醇,尤其適用于治療前血磷水平較高的患者。與骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療方案相比,帕立骨化醇治療SHPT的ICER值為41 554.70元(小于1倍中國(guó)人均GDP),更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。當(dāng)每增加一單位有效率的支付意愿高于32 500元時(shí),帕立骨化醇更具成本-效果優(yōu)勢(shì)的概率不斷增大。