徐雅楠,趙志剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100070)

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成為主要病理變化,以紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)減少、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡為主要生化改變,以震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀和睡眠障礙、嗅覺(jué)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。PD患者確診時(shí)約有高達(dá)60%的多巴胺能神經(jīng)元已發(fā)生退變[1],但具體發(fā)病機(jī)制仍不明確,線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、基因突變、腸道菌群均發(fā)現(xiàn)與PD關(guān)系密切[2]。作為一種發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論的疾病,當(dāng)前只能使用藥物對(duì)癥治療,無(wú)法阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展,這是當(dāng)前PD治療藥物研究面臨的最大問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

1 PD治療藥物評(píng)價(jià)

多巴胺能系統(tǒng)是治療PD的藥物主要作用靶點(diǎn),通過(guò)補(bǔ)充中樞多巴胺遞質(zhì)、興奮中樞多巴胺受體、抑制中樞多巴胺的分解等方式,緩解因多巴胺能神經(jīng)元退行性改變?cè)斐傻牟涣加绊?。治療藥物可以分為多巴胺前體、多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine receptor agonists,DAs)、選擇性單胺氧化酶B抑制劑(monoamine oxidase B inhibitor,MAO-BI)、外周兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase,COMTI)等。其他靶點(diǎn)作用藥物還有抗膽堿能藥和金剛烷胺[3-6]。目前我國(guó)上市的可用于治療PD的藥物見(jiàn)表1。根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新循證及臨床研究,現(xiàn)從藥物的作用特點(diǎn)、有效性及安全性角度,對(duì)我國(guó)使用的PD治療藥物做一簡(jiǎn)要評(píng)價(jià)。

表1 中國(guó)大陸已上市的PD治療藥物

1.1左旋多巴 左旋多巴是多巴胺的前體物質(zhì),本身并無(wú)藥理活性,但它可通過(guò)血腦屏障,在中樞系統(tǒng)經(jīng)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺,補(bǔ)充相對(duì)減少的多巴胺,改善PD癥狀,是治療PD的基礎(chǔ)藥物。但是隨著疾病進(jìn)展和藥物的長(zhǎng)期使用,患者易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,包括左旋多巴引起的異動(dòng)癥(levodopa-induced dyskinesia,LID)和癥狀波動(dòng)。深入研究發(fā)現(xiàn),左旋多巴本身不會(huì)引起異動(dòng)癥,是藥物對(duì)多巴胺受體的脈沖式刺激、5-羥色胺能神經(jīng)元中的非生理性左旋多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化、皮質(zhì)-紋狀體谷氨酸能傳遞的過(guò)度活躍以及多巴胺釋放軸突上煙堿乙酰膽堿受體的過(guò)度刺激共同作用導(dǎo)致異動(dòng)癥的發(fā)生[7]。

ZHOU等[8]對(duì)左旋多巴與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示左旋多巴的初始劑量、每千克體質(zhì)量使用的左旋多巴劑量、左旋多巴累積劑量及左旋多巴累積等效劑量是誘發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而左旋多巴的初始治療時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥無(wú)關(guān)。因此我國(guó)指南建議左旋多巴應(yīng)在滿足癥狀控制的前提下,盡可能選擇最低的有效劑量,或在使用小劑量左旋多巴基礎(chǔ)上加用DAs、MAO-BI或COMTI,或直接選擇其他藥物。

1.2外周多巴脫羧酶抑制劑 外周多巴脫羧酶抑制劑單用不具有治療效果,必須與左旋多巴一起使用。我國(guó)上市的兩種含外周多巴脫羧酶抑制劑的藥物是多巴絲肼(左旋多巴+芐絲肼)和卡左雙多巴(左旋多巴+卡比多巴)。前體藥物左旋多巴通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞,經(jīng)多巴脫羧酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴胺。為防止左旋多巴在外周提前脫羧生成多巴胺產(chǎn)生不良反應(yīng),因此將左旋多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑聯(lián)用。外周多巴脫羧酶抑制劑不能透過(guò)血腦屏障,僅在外周產(chǎn)生抑制作用,可使循環(huán)中左旋多巴增加,從而使中樞左旋多巴增加,同時(shí)減少左旋多巴的給藥劑量。

多巴絲肼和卡左雙多巴具有和左旋多巴相同的問(wèn)題,藥物對(duì)多巴胺能間斷的脈沖式刺激容易導(dǎo)致LID[7],為解決這一問(wèn)題,國(guó)外研制了一種新制劑——左旋多巴-卡比多巴腸凝膠(levodopa-carbidopa intestinal gel,LCIG),該藥主要用于進(jìn)展性晚期PD,通過(guò)經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造口術(shù)十二指腸置管利用CADD Duodopa泵將LCIG持續(xù)定向泵入小腸上段或上段空腸,保持血藥濃度穩(wěn)定,減輕藥物對(duì)多巴胺能系統(tǒng)的階段性刺激。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,LCIG可顯著減少無(wú)LID患者的“關(guān)”期時(shí)間,增加“開(kāi)”期時(shí)間。但是,在已經(jīng)出現(xiàn)LID的患者中,LCIG對(duì)增加“開(kāi)”期時(shí)間、改善統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)得分、改善帕金森Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)估和PD患者生活質(zhì)量問(wèn)卷得分上的療效有限[9]。LCIG持續(xù)給藥對(duì)無(wú)LID的患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)可以考慮的治療策略,不過(guò)還需擴(kuò)大人群、增加樣本量來(lái)證實(shí)其療效和安全性。LCIG目前在中國(guó)、美國(guó)等地暫未批準(zhǔn)上市。

1.3DAs DAs分為麥角類和非麥角類激動(dòng)劑,能興奮多巴胺受體,減輕PD患者癥狀。DAs可單獨(dú)使用,也可作為左旋多巴治療方案的添加藥物,改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。我國(guó)上市的麥角類激動(dòng)劑是溴隱亭,非麥角類藥物有普拉克索、羅匹尼羅、羅替高汀、吡貝地爾和阿撲嗎啡等。

麥角類藥物問(wèn)世時(shí)間最早,但由于可能引起瓣膜病變等嚴(yán)重不良反應(yīng),臨床已不主張使用,多選擇非麥角類DAs。不過(guò)由于溴隱亭的價(jià)格較低,有時(shí)考慮到經(jīng)濟(jì)因素,患者會(huì)自愿選擇溴隱亭治療PD。

非麥角類DAs與左旋多巴治療的受試者相比,接受DAs單獨(dú)治療的受試者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥可能性更小。但是非運(yùn)動(dòng)相關(guān)的副作用,如水腫、嗜睡、便秘、頭暈、幻覺(jué)、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率增加[10]。若DAs與左旋多巴聯(lián)用,與安慰藥組相比,可顯著減少左旋多巴引起的“關(guān)”期發(fā)作時(shí)間[-1.05 h·d-1,95%CI=(-1.19,-0.90);P<0.000 01]和所需左旋多巴劑量[-55.65 mg·d-1,95%CI=(-62.67,-48.62);P<0.000 01],并顯著改善患者UPDRS Ⅱ、Ⅲ部分得分與總分,但非運(yùn)動(dòng)癥狀的不良反應(yīng)發(fā)生率增加[11]。最新研究還發(fā)現(xiàn)[12],除了抗PD作用,普拉克索還具有多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用,可避免因缺血或甲基苯異丙胺神經(jīng)毒性帶來(lái)的神經(jīng)元退化,但該作用需要在人體中進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.4單胺氧化酶B抑制劑 MAO-BI包括第1代的司來(lái)吉蘭和第2代的雷沙吉蘭,其可通過(guò)抑制多巴胺的降解彌補(bǔ)中樞多巴胺的不足。司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭單藥治療PD時(shí),患者的Hoehn-Yahr評(píng)分和UPDRSⅢ評(píng)分沒(méi)有顯著差異,二者在控制運(yùn)動(dòng)癥狀方面具有相同的療效,而當(dāng)MAO-BI和左旋多巴聯(lián)合使用時(shí),與安慰藥相比,司來(lái)吉蘭更加有效[13]。有臨床研究顯示這兩種藥具有疾病修飾作用[14],但是尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

美國(guó)食品藥品管理局(FDA)在2017年批準(zhǔn)了沙芬酰胺用于治療PD開(kāi)關(guān)現(xiàn)象中“關(guān)”期的發(fā)作。沙芬酰胺的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,與安慰藥組相比,接受沙芬酰胺治療的PD患者“關(guān)”期時(shí)間縮短[MD=-0.72 h,95%CI=(-0.89,-0.56)],非異動(dòng)癥發(fā)作的“開(kāi)”期時(shí)間[MD=0.71 h,95%CI=(0.52,0.90)]增加,UPDRS Ⅲ 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分降低[平均差-1.83,95%CI=(-2.43,-1.23)],但該藥物引起的不良反應(yīng)多于對(duì)照組[15]。當(dāng)前缺少不同劑量沙芬酰胺的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其療效和安全性有待更多試驗(yàn)來(lái)證明。

還有一種新藥唑尼沙胺,當(dāng)前作為抗癲癇藥使用。在偶然情況下,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在患有PD的癲癇患者中,唑尼沙胺對(duì)PD也有治療效果,隨后展開(kāi)了針對(duì)PD的臨床試驗(yàn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示[16],唑尼沙胺是治療PD的一種安全有效的附加療法。最有說(shuō)服力的證據(jù)是使用唑尼沙胺25～50 mg可顯著降低UPDRS III評(píng)分和每日“關(guān)”期時(shí)間[16]。此外,唑尼沙胺可能在改善PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀方面發(fā)揮有益作用,包括沖動(dòng)性強(qiáng)迫癥、快速眼動(dòng)睡眠障礙和癡呆癥等[16]。FDA和我國(guó)雖然尚未批準(zhǔn)該藥用于治療PD,但隨著證據(jù)的完善,未來(lái)唑尼沙胺有望在PD治療中發(fā)揮重要作用。

1.5COMTI COMTI通常聯(lián)合左旋多巴一起使用,我國(guó)上市的藥物有恩他卡朋和托卡朋。SONG等[17]對(duì)COMTI在PD患者中的療效與安全性進(jìn)行了網(wǎng)狀Meta分析,結(jié)果顯示使用托卡朋的PD患者 “開(kāi)”期時(shí)間[MD=3.2 h,95%CI=(2.1,4.2)]比恩他卡朋[MD=0.64 h,95%CI=(0.29,1.0)]久,但患者對(duì)恩他卡朋的耐受性更好。托卡朋對(duì)肝臟的不良影響較重,包括可能引起急性暴發(fā)性肝功能衰竭、肝細(xì)胞損傷等,使用時(shí)應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。而恩他卡朋未發(fā)現(xiàn)明顯的肝毒性,安全性更高,臨床使用更多,但肝功能不全患者仍需禁用。

作為添加治療藥物,COMTI和DAs、MAO-BI相比,有優(yōu)勢(shì)也有不足。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示[11],在減少“關(guān)”期時(shí)間上,DAs為1.54 h·d-1;MAO-BI為0.93 h·d-1;COMTI為0.83 h·d-1。在減少左旋多巴劑量方面,DAs為-116 mg·d-1;COMTI為-52 mg·d-1;MAO-BI為-29 mg·d-1。在給藥一段時(shí)間后UPDRS得分變化方面,DAs 10.01分;MAO-BI 2.20分;COMTI 1.46分。但是和單用左旋多巴制劑相比,添加使用這三類藥物時(shí),LID和其他不良反應(yīng)的發(fā)生均顯著增加,三類藥物間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整體看,DAs治療可能比COMTI和MAO-BI更有效,后兩者的療效似乎相近,但缺少直接的頭對(duì)頭隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這三類藥物對(duì)患者總體生活質(zhì)量的影響。

歐盟在2016年批準(zhǔn)了最新的奧匹卡朋作為添加藥物用于治療PD,我國(guó)還未上市。與恩他卡朋相比,其對(duì)左旋多巴的生物利用度更好,藥效持續(xù)時(shí)間更持久,抑制COMT的時(shí)間更長(zhǎng)[18]。值得注意的是,臨床試驗(yàn)顯示服用奧匹卡朋的患者約18%患有異動(dòng)癥[19],該藥物與異動(dòng)癥之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。尚未發(fā)現(xiàn)奧匹卡朋相關(guān)的肝毒性。奧匹卡朋其他常見(jiàn)的副作用包括頭暈、異夢(mèng)、幻覺(jué)、便秘、口干、直立性低血壓和肌肉痙攣等[17]。除痙攣外其他不良反應(yīng)均與恩他卡朋相同。目前尚缺乏對(duì)奧匹卡朋的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)。

1.6抗膽堿能藥 抗膽堿能藥專門用于治療PD患者的錐體外系反應(yīng),尤其是震顫顯著的患者,但對(duì)認(rèn)知有較嚴(yán)重的不良影響。PIEPER等[6]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了抗膽堿能藥物與認(rèn)知功能的相關(guān)性,結(jié)果顯示,無(wú)論短期還是長(zhǎng)期使用,抗膽堿能藥物都與偶發(fā)性癡呆有關(guān)[短期OR=1.23,95%CI=(1.17,1.29),I2=2%;長(zhǎng)期OR=1.50,95%CI=(1.22,1.85),I2=90%],任何抗膽堿能藥物的使用都與認(rèn)知能力下降有關(guān)[SMD=0.15;95%CI=(0.09,0.21),I2=3%]。不過(guò)抗膽堿能藥物與認(rèn)知相關(guān)的研究主要是觀察性試驗(yàn),因此尚不能確定抗膽堿能藥物和認(rèn)知間的因果關(guān)系。未來(lái)需要更高質(zhì)量的研究證據(jù)來(lái)指導(dǎo)抗膽堿能藥物的使用。

1.7金剛烷胺 金剛烷胺也是在偶然情況下被發(fā)現(xiàn)可以治療PD,其具體的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)尚未完全闡明,可能是通過(guò)促進(jìn)紋狀體內(nèi)多巴胺的合成及釋放、減少神經(jīng)細(xì)胞對(duì)多巴胺的再攝取發(fā)揮治療作用,改善PD患者的癥狀。

金剛烷胺治療PD患者LID的療效已經(jīng)獲得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)[20],在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,金剛烷胺最常見(jiàn)的副作用是網(wǎng)狀青斑、口干和視力模糊,沒(méi)有嚴(yán)重的副作用發(fā)生。但金剛烷胺的其他用途,如治療藥物誘發(fā)的PD、非典型PD或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等,仍然缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)基礎(chǔ)。未來(lái)的研究需要解決它在早期PD和其他運(yùn)動(dòng)障礙患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀管理中的作用。

2 PD新藥研究

PD現(xiàn)階段的治療藥物不能延緩或阻止疾病的發(fā)展,長(zhǎng)期使用,藥物療效還會(huì)減弱,并增加運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。除了作用于多巴胺能神經(jīng)元的藥物外,研究人員正在積極尋找和開(kāi)發(fā)其他作用靶點(diǎn)的藥物,以求在PD的治療上有新的突破。

在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(ClinicalTrials.gov)注冊(cè)的PD新藥臨床試驗(yàn)有以下幾類,見(jiàn)表2。

表2 臨床試驗(yàn)中的PD治療藥物

2.1多巴胺受體激動(dòng)劑 可以查到臨床試驗(yàn)結(jié)果的藥物有PF-06649751和P2B001。PF-06649751是多巴胺D1/D5受體部分激動(dòng)劑,臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,與安慰藥組相比,服用PF-06649751可以顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀,患者耐受性良好,不良反應(yīng)發(fā)生率低,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)與已上市的藥物相似,為惡心、頭痛、口干、嗜睡和震顫[21]。P2B001是普拉克索(0.3 mg或0.6 mg)和雷沙吉蘭(0.75 mg)的復(fù)合制劑,臨床研究表明與安慰藥組相比,P2B001組患者的UPDRS各部分評(píng)分都有顯著降低,惡心和嗜睡的不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰藥組更高[22]。

2.2腺苷A2A受體拮抗劑 腺苷是一種重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。在大腦中,腺苷A2A受體主要存在于基底神經(jīng)節(jié)中,基底神經(jīng)節(jié)在運(yùn)動(dòng)控制中起著重要作用,而在PD患者和長(zhǎng)期服用DAs的患者中,基底神經(jīng)節(jié)被發(fā)現(xiàn)存在退化或異常,腺苷A2A受體上調(diào)[23],若阻斷A2A受體,可能降低長(zhǎng)期多巴胺能藥物治療引起的PD發(fā)作和隨后運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)[24]。PAGNUSSAT等[25]還發(fā)現(xiàn)A2A受體還可調(diào)節(jié)突觸可塑性,認(rèn)為A2A受體激活是觸發(fā)記憶損傷的充分必要條件。

近些年有許多臨床試驗(yàn)對(duì)腺苷A2A受體拮抗劑治療PD的有效性、安全性展開(kāi)評(píng)估。其中一款新藥Istradefylline(商品名Nourianz)在2019年8月27日被FDA批準(zhǔn)作為添加藥物,用于PD“關(guān)”期的治療,是近二十年來(lái)FDA批準(zhǔn)的第一種用于PD的非多巴胺能藥物。該藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示[26],Istradefylline可顯著縮短“關(guān)”期時(shí)間[20 mg·d-1:SMD=-0.23,95%CI=(-0.40,-0.06),P=0.009,I2=55%;40 mg·d-1:SMD=-0.28,95%CI=(-0.44,-0.12),P=0.000 5,I2=34%],顯著改善UPDRS III 運(yùn)動(dòng)能力得分[20 mg·d-1:SMD=-0.15,95%CI=(-0.27,-0.02),P=0.02;40 mg·d-1:SMD=-0.24,95%CI=(-0.37,-0.11),P=0.000 2]。而另一種新藥Preladenant的臨床試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到預(yù)期,“關(guān)”期時(shí)間沒(méi)有顯著減少[27],療效欠佳。

Istradefylline對(duì)PD患者的顯著療效,證明腺苷受體通路在PD中發(fā)揮作用,有助于對(duì)PD機(jī)制的進(jìn)一步探索,未來(lái)也可能會(huì)發(fā)展出更多藥物。但該類藥物能否在臨床中改善患者突觸可塑性、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng),需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。

2.3谷氨酸受體拮抗劑 LID的發(fā)生與皮質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元的谷氨酸受體(mGluR)過(guò)度表達(dá)以及谷氨酸能信號(hào)的改變密切相關(guān),由此產(chǎn)生皮質(zhì)紋狀體電路的去抑制樣變化,導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)皮層的異?；顒?dòng)[15,28]。針對(duì)谷氨酸能的改變,研究人員開(kāi)展了對(duì)mGluR拮抗劑的研究,擬將其作為輔助藥物來(lái)改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。mGlu5受體拮抗劑治療LID的回顧性Meta分析顯示[29],與對(duì)照組相比,mGlu5受體拮抗劑可改善患者改良的異常不自主運(yùn)動(dòng)量表得分(P=0.010)。然而Lang-Fahn日常生活運(yùn)動(dòng)障礙量表(P=0.42)和UPDRS Ⅳ得分(P=0.20)與安慰藥相比沒(méi)有顯著改善。mGluR5拮抗劑的不良事件發(fā)生率高于安慰藥,特別表現(xiàn)在頭暈(16.3%比4.3%)、幻覺(jué)(10.1%比1.1%)和疲勞(10.1%比4.8%),患者耐受性較差。因此mGluR拮抗劑與臨床應(yīng)用尚有一段距離,需要繼續(xù)改進(jìn)化合物結(jié)構(gòu),用更多的證據(jù)來(lái)證明mGluR類藥物治療PD的效果。

2.4選擇性γ-氨基酸(GABA)受體調(diào)控劑 GABA是大腦中抑制性氨基酸,由于基底節(jié)在自主運(yùn)動(dòng)中起著關(guān)鍵作用,基底節(jié)GABA受體有可能成為治療PD的靶點(diǎn),通過(guò)調(diào)控基底節(jié)GABA受體,或許可以改善PD患者中基底節(jié)功能障礙,從而改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀[30]。目前代號(hào)為SAGE-217的選擇性神經(jīng)活性類固醇GABA受體陽(yáng)性調(diào)控劑正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),將初步評(píng)價(jià)其在PD患者中的治療作用[31],目前沒(méi)有臨床結(jié)果公開(kāi)發(fā)表。

2.5基因靶點(diǎn)藥物 編碼富亮氨酸重復(fù)激酶2(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)的PARK8基因與PD發(fā)病關(guān)系緊密。在PD發(fā)病機(jī)制中,LRRK2通過(guò)調(diào)節(jié)大腦免疫細(xì)胞的反應(yīng),激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的通路[32]。除此之外,LRRK2對(duì)多巴胺受體具有調(diào)節(jié)功能,過(guò)表達(dá)的LRRK2延緩細(xì)胞膜D1受體的內(nèi)化,使D1受體在胞膜內(nèi)積累;同時(shí)LRRK2過(guò)表達(dá)導(dǎo)致D2受體在高爾基體大量積聚,D2受體含量增加。LRRK2還參與調(diào)節(jié)囊泡運(yùn)輸,包括囊泡分泌、囊泡胞吞和胞吐、內(nèi)體-溶酶體功能以及逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體功能,但當(dāng)前研究有限,具體參與分子和完整通路并不清楚[33-34]。PARK8基因突變通常使LRRK2含量和活性增加,通過(guò)調(diào)節(jié)上述多種途徑,增加突變個(gè)體PD的發(fā)病概率,因此抑制激酶的活性有可能成為治療PD的新途徑[35]。通過(guò)反義寡核苷酸靶向結(jié)合LRRK2蛋白上游mRNA的治療方法目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)[36]。而LRRK2激酶抑制劑目前還處于臨床前研究階段。

編碼葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase,GBA)的基因突變是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[2]。研究發(fā)現(xiàn),GBA的缺乏會(huì)降低自噬通量,這種缺陷導(dǎo)致線粒體自噬減少,使功能障礙的線粒體在細(xì)胞內(nèi)積累。同時(shí),GBA功能受損使α-突觸核蛋白降解失衡,溶酶體過(guò)載,導(dǎo)致α-突觸核蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累。另一方面,因突變而錯(cuò)誤折疊的GBA在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)累積可引起未折疊蛋白反應(yīng)功能障礙,擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的鈣離子穩(wěn)態(tài)[34]。這些過(guò)程均對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷,影響細(xì)胞正常功能狀態(tài),促使PD的發(fā)生。在這條通路里,葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶(glucosylceramide synthase,GCS)是合成葡糖腦苷脂的關(guān)鍵酶,葡糖腦苷脂在GBA的催化下又轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟呛蜕窠?jīng)酰胺。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[37],用GCS抑制劑治療α-突觸核蛋白模型小鼠,可減緩小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau聚合體的積累,改善相關(guān)記憶缺陷。這樣的發(fā)現(xiàn)使GCS抑制劑有望成為治療PD的新策略,相關(guān)Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展,但有關(guān)結(jié)果尚未公布。

2.6胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑 在過(guò)去十年,人們?cè)絹?lái)越關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)退行性變和異常胰島素信號(hào)之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)胰島素可能在神經(jīng)元代謝、修復(fù)和突觸效能中起著關(guān)鍵作用。糖尿病和胰島素抵抗不僅增加PD發(fā)病的可能,而且還可以決定PD的預(yù)后和進(jìn)展[38]。PD患者大腦中的胰島素信號(hào)是脫敏的,這樣的改變有可能是PD的一種潛在發(fā)病機(jī)制[38]。

降糖藥GLP-1受體激動(dòng)劑在阿爾茨海默病動(dòng)物模型和PD動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用,并且在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中使大腦內(nèi)胰島素信號(hào)恢復(fù)敏感[39]。另外有研究證實(shí),GLP-1對(duì)PD具有疾病修飾作用[40]。評(píng)估GLP-1抑制劑治療PD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[41],經(jīng)過(guò)48周的給藥和12周的停藥后,與安慰藥組相比,艾塞那肽組患者在第48周和第60周時(shí),運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)修訂版UPDRS Ⅲ得分得到改善,但兩組在其他6種量表或問(wèn)卷的得分上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究說(shuō)明艾塞那肽對(duì)PD患者修訂版UPDRS運(yùn)動(dòng)部分評(píng)分有積極影響,并且有益影響可持續(xù)至停藥后。但是無(wú)法確定艾塞那肽在人體中對(duì)疾病潛在病理生理學(xué)的影響,需要更多臨床試驗(yàn)共同驗(yàn)證。

2.7腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 研究發(fā)現(xiàn)腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(cerebral dopamine neurotrophic factor,CDNF)在大鼠和小鼠PD模型中能夠保護(hù)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路[42-43],保護(hù)神經(jīng)元免受α-突觸核蛋白的毒性作用[44],并且可以增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞向損傷紋狀體的遷移與增值,改善PD所致的運(yùn)動(dòng)功能障礙[42]。目前CDNF正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。

2.8M1陽(yáng)性異構(gòu)調(diào)節(jié)劑 隨著PD進(jìn)展,前腦基底節(jié)膽堿能丟失會(huì)造成認(rèn)知能力下降和步態(tài)平衡障礙,使患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加,這種風(fēng)險(xiǎn)對(duì)老年人可能是致命的。然而臨床用于調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)元的膽堿酯酶抑制劑長(zhǎng)期使用對(duì)認(rèn)知有嚴(yán)重不良影響。為解決這些問(wèn)題,日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)了一種新化合物TAK-071。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明TAK-071可改善部分膽堿能喪失小鼠的注意力,特別是在目標(biāo)驅(qū)動(dòng)和注意力控制等方面[45]。除此之外,研究人員還發(fā)現(xiàn)TAK-071有助于復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)控制[46]。TAK-071在健康人群中耐受性良好,口服給藥后有良好的透過(guò)血腦屏障的能力[47]。目前該化合物正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)以評(píng)估在PD患者中的療效。

2.9SRC抑制劑 SRC是一組非受體酪氨酸激酶家族,共有11種激酶,包括酪氨酸激酶Fyn?；衔顰ZD0530是一種SRC抑制劑,最初被研發(fā)出來(lái)用于治療癌癥,然而臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想。但其抑制Fyn的作用被發(fā)現(xiàn)可以改善PD[48]。Fyn可以在多巴胺D1受體刺激下,調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體NR2B亞基的磷酸化[48-49],最終使細(xì)胞過(guò)度興奮而造成興奮性毒性,使神經(jīng)細(xì)胞損傷和凋亡。SANZ-BLASCO等[49]使用Fyn基因敲除小鼠和野生型小鼠,用6-羥基多巴胺誘導(dǎo)細(xì)胞損傷,并用左旋多巴長(zhǎng)期治療,構(gòu)建運(yùn)動(dòng)障礙小鼠模型,研究Fyn在LID中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn),與野生型對(duì)照小鼠相比,缺乏Fyn的小鼠表現(xiàn)出LID和NR2B磷酸化減少。預(yù)先給予化合物AZD0530,能顯著降低運(yùn)動(dòng)障礙野生型小鼠的LID。這些結(jié)果證明Fyn在LID發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用,并確定Fyn是治療PD運(yùn)動(dòng)障礙的一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)。實(shí)際臨床效果還需要等待臨床試驗(yàn)的確認(rèn)。

2.10中藥制劑 中藥制劑分子種類豐富,可能有多個(gè)作用靶點(diǎn)和通路,但復(fù)雜的分子組成為藥物作用機(jī)制的研究帶來(lái)困難。在小鼠模型中,我國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)中藥?kù)`芝孢子粉及其提取物對(duì)包括多巴胺能神經(jīng)元在內(nèi)的腦組織細(xì)胞具有保護(hù)作用,這種作用可能與減輕大腦中氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)[50]。但目前缺乏隨機(jī)對(duì)照雙盲的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)中藥制劑的療效和安全性。

3 結(jié)語(yǔ)

已有的PD治療藥物最大的缺點(diǎn)是只能暫時(shí)控制癥狀,而不能阻止病情進(jìn)展。同時(shí)長(zhǎng)期使用藥物后,治療效果會(huì)下降,到了疾病后期基本需要多類藥物聯(lián)合應(yīng)用,這不僅提高患者不良反應(yīng)的發(fā)生率,而且也帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前延緩疾病進(jìn)展并改善患者癥狀的疾病修飾藥物寥寥無(wú)幾。MAO-BI類藥物和羅匹尼羅可能具有疾病修飾作用,但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),需要進(jìn)行更多探索。

研究人員一直在尋找和開(kāi)發(fā)新的藥物治療作用靶點(diǎn)。目前PD治療藥物的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)廣泛且豐富,有望為未來(lái)PD治療帶來(lái)更多曙光。