姜 昊 熊振芳

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院 (湖北 武漢, 430071) 2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和代謝障礙相關(guān)的病理性綜合征,主要包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及非酒精性脂肪性肝硬化[1]。NAFLD已超過乙型肝炎成為最常見的慢性肝病,影響著全球26%的人口,是糖尿病、心血管疾病和癌癥的危險(xiǎn)因素,可能將在未來幾十年成為終末期肝病的首要病因[2-4]。最新數(shù)據(jù)顯示,正常人群脂肪肝的患病率為20.6%,而肥胖人群NAFLD患病率高達(dá)59.5%[5]。其中,肥胖是一種慢性、復(fù)發(fā)性的代謝性疾病,是導(dǎo)致NAFLD疾病進(jìn)展為NASH的重要因素,它與更嚴(yán)重的NAFLD形式更差的患者預(yù)后有關(guān)[6],故早期識(shí)別NAFLD及肥胖并對(duì)其進(jìn)行治療對(duì)防止疾病進(jìn)展具有重要意義。

NAFLD的治療目前國際暫無公認(rèn)特效藥物,國內(nèi)外診療指南均指出,體重減輕為治療NAFLD的基石及首選干預(yù)措施[1,7]。已有循證學(xué)證據(jù)表明,減重可以改善NAFLD患者的肝臟組織學(xué)活動(dòng)性評(píng)分、肝臟炎癥以及肝脂肪變性,在一定程度上逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展,減少患者不良結(jié)局的出現(xiàn)[6,8]。因此,對(duì)NAFLD患者進(jìn)行減重管理對(duì)NAFLD的臨床治療及改善患者預(yù)后具有重要意義。目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究對(duì)NAFLD患者減重管理中有效的干預(yù)措施進(jìn)行了探索,但尚未有研究將其系統(tǒng)地進(jìn)行歸納。本文現(xiàn)將其進(jìn)行綜述,以期為NAFLD患者臨床減重常見問題提供解決方案,為醫(yī)護(hù)人員臨床治療提供參考。

1 國外非酒精性脂肪性肝病患者的減重管理研究現(xiàn)狀

減重管理作為治療NAFLD患者的基石,受到國外學(xué)者的廣泛關(guān)注。國外對(duì)于NAFLD患者的減重管理主要通過生活方式干預(yù)為主,輔以西藥及外科手術(shù)。

1.1 生活方式干預(yù) 2021年美國胃腸病協(xié)會(huì)(AGA)對(duì)在NAFLD的治療中以改變生活方式的減重循證干預(yù)措施進(jìn)行更新,提出最佳實(shí)踐建議,目前NAFLD的一線治療干預(yù)措施仍然是通過生活方式干預(yù)以實(shí)現(xiàn)減重,主要包括飲食干預(yù)和運(yùn)動(dòng)鍛煉干預(yù)[7]。基于改變生活方式可以實(shí)現(xiàn)減重并逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪的產(chǎn)生,改善血糖并降低胰島素敏感性,降低糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),并降低進(jìn)展性肝病的風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。且這種益處對(duì)于肥胖型及非肥胖型NAFLD患者均是顯著的。Katsagoni等[11]研究表明,減重可以顯著影響NAFLD患者組織學(xué)的各個(gè)方面,包括肝纖維化,但是對(duì)于肥胖型NAFLD患者,應(yīng)將體重減少10%才會(huì)具有影響。

1.1.1 合理飲食 目前臨床推薦減重飲食為低熱量飲食以及地中海飲食[7]。低熱量飲食以限制攝入熱量為主,女性攝入熱量應(yīng)控制到1 200 kcal/d,男性攝入熱量應(yīng)控制在1 300～1 500 kcal/d(千卡水平通常根據(jù)個(gè)人的體重和體力活動(dòng)水平進(jìn)行調(diào)整),或在日常攝入熱量的基礎(chǔ)上減少500～1 000 kcal/d[7]。盡量減少飽和脂肪酸,尤其是紅肉或合成肉類的攝入,同時(shí)限制軟飲料的攝入(例如酒精、加工果汁、氣泡水、碳酸飲料等)。還包括有特定形式的低熱量飲食,例如低碳水/高蛋白飲食、代餐飲食、間歇性禁食、生酮飲食等。Mardinoglu等[12]的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),7天低碳水化合物高蛋白飲食能夠減少肝臟脂肪酸的合成,同時(shí)增加單碳代謝和脂肪酸氧化途徑。Holmer等[13]對(duì)NAFLD患者分別實(shí)施了5∶2間歇性禁食、低碳水高脂肪飲食以及肝病?？漆t(yī)師建議飲食,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與肝病?？漆t(yī)師飲食組相比對(duì)患者實(shí)施5∶2間歇性禁食以及低碳水高脂肪飲食在改善患者脂肪變性及體重方面效果更顯著,但5∶2間歇性禁食組與低碳水高脂肪飲食組之間沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生酮飲食是一種極低熱量的飲食,Cunha等[14]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)NAFLD患者實(shí)驗(yàn)組實(shí)施極低熱量的生酮飲食與對(duì)照組低熱量飲食相比,生酮飲食減重效果更為顯著,內(nèi)臟脂肪及肝臟脂肪沉積顯著減少。雖然這些特定的低熱量飲食可以改善NAFLD患者的預(yù)后,但目前尚未有充足研究證實(shí)能夠?qū)AFLD患者的組織學(xué)產(chǎn)生影響。地中海飲食主要以新鮮蔬菜、水果、豆類、魚類以及橄欖油為主,同時(shí)少量輔以紅肉及合成肉類。地中海飲食對(duì)預(yù)防各類代謝性疾病以及心血管疾病效果顯著。Ryan等[15]發(fā)現(xiàn),與低脂飲食相比,對(duì)NAFLD患者僅實(shí)施地中海飲食而無其他減重措施的情況下,仍能減少患者肝脂肪變性并增加胰島素的敏感性。

1.1.2 規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉 通過運(yùn)動(dòng)以實(shí)現(xiàn)減重在一定程度上可以改善NAFLD患者的胰島素抵抗以及肝臟脂肪沉積。運(yùn)動(dòng)鍛煉應(yīng)以中高等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)為主,NAFLD患者每周應(yīng)保持150 min～300 min中等強(qiáng)度或75 min～100 min高等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉[7],同時(shí)每日運(yùn)動(dòng)步數(shù)應(yīng)達(dá)到10 000步及以上。Keating等[16]的一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析表示,在沒有飲食干預(yù)的情況下,與對(duì)照組相比,單獨(dú)有氧運(yùn)動(dòng)可以降低NAFLD患者的肝臟脂肪情況。Hashida等[17]的研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于無法堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)的患者,可以輔以抗阻運(yùn)動(dòng),抗阻運(yùn)動(dòng)可作為有氧運(yùn)動(dòng)的補(bǔ)充,可輔助降低肝脂肪變性?？傮w來說,運(yùn)動(dòng)鍛煉可以增強(qiáng)飲食減重的效果,在堅(jiān)持低熱量飲食的同時(shí)輔以適度的運(yùn)動(dòng)鍛煉可以達(dá)到最大程度的減重以及減少肝內(nèi)脂肪沉積。

1.2 藥物干預(yù)及手術(shù)干預(yù)

1.2.1 減重藥物 除通過生活方式以實(shí)現(xiàn)減重外,NAFLD患者的減重治療還包括藥物及手術(shù)干預(yù)。減重藥物應(yīng)在患者BMI≥27并合并有其他肥胖相關(guān)疾病時(shí)與生活方式干預(yù)相結(jié)合使用[18]。目前臨床上常用的減重藥物有利拉魯肽、奧利司他、二甲雙胍、苯特明、安非他酮等[3]。其中部分為降糖藥物,也有減重、減輕肝臟炎癥和纖維化的效果。Mesquita等[19]研究首先對(duì)原發(fā)性肝癌大鼠進(jìn)行利拉魯肽治療,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以改善大鼠的肝星狀細(xì)胞表型并顯著降低大鼠肝臟促炎癥及促纖維化標(biāo)記物,后又利用利拉魯肽對(duì)原發(fā)性肝硬化患者肝臟切片進(jìn)行體外治療,首次發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以改善肝硬化患者肝竇環(huán)境,對(duì)肝硬化患者有一定的抗纖維化作用。Zakaria等[20]的研究發(fā)現(xiàn),奧利司他可以降低肥胖型NAFLD大鼠肥胖指數(shù)和體重,同時(shí)還可降低大鼠的肝臟重量、肝脂肪含量、血脂以及胰島素抵抗。上述減重藥物主要通過減少食欲、增加飽腹感、阻斷脂質(zhì)吸收以及增加靜息狀態(tài)能量消耗等機(jī)制達(dá)到輔助減重的目的[21-23]?？偟膩碚f,上述減重藥物僅能作為患者減重的輔助手段,而不能僅通過依賴藥物而達(dá)到實(shí)現(xiàn)減重,最主要的方式仍為一系列的生活方式干預(yù)及患者自身健康行為的改變。且減重藥物會(huì)造成一定的肝損傷,NAFLD患者不能自主隨意使用減重藥物,臨床用于肝病患者的減重藥物主要為利拉魯肽和奧利司他。

1.2.2 減重手術(shù) 對(duì)于無法通過生活方式以及藥物實(shí)現(xiàn)減重的患者,可以選擇外科手術(shù)的方式,如內(nèi)窺鏡手術(shù)或減重手術(shù)。相比于減重手術(shù),無法通過生活方式或藥物干預(yù)實(shí)現(xiàn)減重的輕度或重度肥胖患者可選擇胃內(nèi)窺鏡減重療法[24],這種減重療法與減重手術(shù)相比,創(chuàng)傷性更小、更安全、效率更高,主要包括有胃內(nèi)球囊手術(shù)和內(nèi)鏡套筒胃成形術(shù)。主要通過減少胃內(nèi)容積、增加飽腹感以及延遲胃排空來促進(jìn)減重。進(jìn)行上述減重治療仍失敗的患者,可選擇外科手術(shù)治療,外科手術(shù)治療適用于BMI≥35且至少合并1種肥胖相關(guān)疾病的患者,主要包括有袖狀胃切除手術(shù)、可調(diào)節(jié)胃束帶以及胃分流術(shù)。減重手術(shù)除可改善NAFLD外,還可在一定程度逆轉(zhuǎn)2型糖尿病、高血壓、高血脂等疾病[25]。

2 國內(nèi)非酒精性脂肪性肝病患者的減重管理研究現(xiàn)狀

我國指南指出NAFLD的主要治療方法為生活方式干預(yù)、藥物干預(yù)及手術(shù)干預(yù),且均以改變生活方式以實(shí)現(xiàn)減重為治療NAFLD的首要措施[1],同國外一致。而與此同時(shí),我國NAFLD的臨床治療會(huì)在此基礎(chǔ)上輔以中醫(yī)藥治療。中醫(yī)藥治療可通過減輕患者體重以改善患者預(yù)后,在國內(nèi)外治療NAFLD中均顯示出良好療效[26,27]。

2.1 生活方式干預(yù)

2.1.1 限制熱量飲食 由于國內(nèi)外飲食差異,我國對(duì)NAFLD患者減重所采用的飲食主要為低熱量飲食,其次為低碳水化合物飲食或間歇性禁食,這類型飲食同樣適用于我國NAFLD患者的減重治療。任國亮等[28]參考國外熱量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NAFLD患者實(shí)施低熱量飲食,將實(shí)驗(yàn)組患者每日熱量攝入限制為1 200 kcal～1 500 kcal,研究發(fā)現(xiàn)低熱量飲食通過減輕體重改善了患者胰島素抵抗和脂代謝指標(biāo)。由此可見,將每日總熱量限制在1 200 kcal～1 500 kcal時(shí),通過低熱量飲食減輕體重對(duì)我國NAFLD患者在改善血脂及氧化應(yīng)激方面一樣有益。馬立翠[29]對(duì)NAFLD實(shí)驗(yàn)組患者實(shí)施低碳水化合物飲食,對(duì)照組患者實(shí)施常規(guī)飲食,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比實(shí)驗(yàn)組患者肝臟炎癥、肝脂肪樣變改善更為顯著,患者體重、BMI、腰臀比等相關(guān)心血管疾病因素得到顯著改善。雖然上述研究所采取的飲食類型不盡相同,但不同類型飲食的核心還是以限制患者攝入食物的熱量為主,由此可見,對(duì)于NAFLD患者而言應(yīng)限制其每日攝入食物的總熱量,以減輕患者體重,改善患者相關(guān)代謝指標(biāo)。

2.1.2 符合我國的運(yùn)動(dòng)鍛煉形式 運(yùn)動(dòng)主要以有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)為主,我國學(xué)者在此基礎(chǔ)上根據(jù)我國國情及患者的生活習(xí)慣進(jìn)行了優(yōu)化及改進(jìn),創(chuàng)建符合“健康中國2030規(guī)劃綱要”中體醫(yī)融合模式下的減重管理計(jì)劃,并將對(duì)NAFLD患者的減重治療由醫(yī)院向社區(qū)及家庭進(jìn)行延伸。王國珍等[30]的研究表明,對(duì)2型糖尿病合并NAFLD患者實(shí)施基于醫(yī)院-家庭-社區(qū)模式的有氧間歇運(yùn)動(dòng),該模式的有氧運(yùn)動(dòng)將會(huì)結(jié)合家庭成員以及社區(qū)護(hù)士的運(yùn)動(dòng)反饋情況,對(duì)患者的健康素養(yǎng)進(jìn)行分析,針對(duì)患者情況采取個(gè)性化方案,來提高患者的健康行為;研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組患者普通的有氧運(yùn)動(dòng)相比,實(shí)驗(yàn)組患者體重減輕、肝功能及胰島素抵抗改善明顯,同時(shí)還大大提高了患者的健康行為,形成良好生活方式。羅超等[31]在體醫(yī)融合模式下對(duì)NAFLD患者實(shí)施高強(qiáng)度間歇有氧運(yùn)動(dòng)(HIIT),該運(yùn)動(dòng)方式在傳統(tǒng)有氧間歇運(yùn)動(dòng)鍛煉的基礎(chǔ)上,融合了對(duì)患者的醫(yī)學(xué)體檢與體質(zhì)評(píng)估,根據(jù)NAFLD疾病特征及患者體質(zhì)類型為患者制定運(yùn)動(dòng)處方,同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)健康教育,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,體醫(yī)融合模式下的HIIT可改善NAFLD患者的體重、腰圍及肝功能,提高患者身體素質(zhì)水平和自身健康管理水平。

2.2 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療的基本原則講究整體觀念和辨證論治,認(rèn)為人是一個(gè)有機(jī)整體,通常將患者與所處環(huán)境結(jié)合視為整體而進(jìn)行綜合診治,而診治的過程中包括辨病和辨證,采取病證結(jié)合從而為患者制定適合個(gè)體的個(gè)性化治則,這種基于個(gè)體體質(zhì)差異的診治原則正是中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)所在。近年來,中醫(yī)藥在治療NAFLD以及肥胖癥以實(shí)現(xiàn)減重方面取得了良好療效,相比于西醫(yī)治療,中醫(yī)藥減重治療具有效果顯著、創(chuàng)傷性小、安全性高、不易反彈等優(yōu)勢(shì),目前已廣泛應(yīng)用于我國肥胖癥及肥胖型NAFLD患者的治療。

2.2.1 適用于NAFLD患者減重的中醫(yī)藥治療 目前適用于NAFLD患者減重的中醫(yī)藥治療主要包括中藥治療和中醫(yī)適宜技術(shù),除此之外相應(yīng)的中醫(yī)食療、藥膳也對(duì)NAFLD有一定的防治作用。中藥治療通常會(huì)運(yùn)用中醫(yī)的整體觀念對(duì)其進(jìn)行辨證論治,辨證論治是根據(jù)NAFLD患者中醫(yī)體質(zhì)證型而采取不同治則與方劑,對(duì)于同一證型的患者根據(jù)其個(gè)體化差異而對(duì)方劑進(jìn)行加減,以調(diào)理身體陰陽、寒熱、虛實(shí)。中藥治療主要以中藥單體藥及中藥復(fù)方藥治療居多,其中可使患者體重減輕的中藥單體藥有白藜蘆醇[32]、姜黃素[33]、槲皮素[34]等,中藥復(fù)方藥有柴胡疏肝散、茵陳蒿湯等。對(duì)NAFLD患者具有減重效果的中醫(yī)適宜技術(shù)主要包括有針灸療法[35]、穴位埋線療法[36]、耳穴療法、穴位推拿以及穴位敷貼等療法。

2.2.2 中醫(yī)藥聯(lián)合治療 目前我國大量研究證據(jù)表明,中醫(yī)藥聯(lián)合治療在防治肥胖及降低NAFLD患者體重方面顯示出良好療效[35,37]。董燦等[35]對(duì)肥胖型NAFLD患者進(jìn)行一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明,電針聯(lián)合生活方式干預(yù)與單純生活方式干預(yù)均能降低肥胖型NAFLD患者的體重、腰圍、腹圍等人體參數(shù)指標(biāo),改善患者肝功能和脂代謝指標(biāo),但電針聯(lián)合生活方式干預(yù)組患者人體參數(shù)指標(biāo)及肝功能指標(biāo)與對(duì)照組單純生活方式干預(yù)相比效果更顯著。謝維寧等[38]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)干預(yù)組NAFLD患者采用柴胡疏肝散聯(lián)合生活方式干預(yù),對(duì)照組采用安慰劑聯(lián)合生活方式干預(yù),12周后兩組患者的BMI、血脂水平均顯著改善,但在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合柴胡疏肝散治療可以更好的控制患者體重及血脂水平。由此可知,與單純的生活方式干預(yù)相比,中醫(yī)藥聯(lián)合治療NAFLD對(duì)患者體重減輕、肝功能及血脂水平效果更顯著,可增強(qiáng)傳統(tǒng)減重管理療效,但其遠(yuǎn)期療效尚不清楚,今后應(yīng)開展長期、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),以探討中醫(yī)藥聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期療效。

3 小結(jié)

目前國內(nèi)外研究及指南均指出,NAFLD治療的基石仍是以改變生活方式實(shí)現(xiàn)減重[1,7],NAFLD患者在疾病早期通過降低體重可以在一定層度上緩解肝臟炎癥并使纖維化趨于穩(wěn)定或消退[11],因此,患者通過減重最終可以改變其健康結(jié)局。但持續(xù)維持體重減輕是一個(gè)長期的過程,由每年肥胖率及NAFLD患者患病率的逐漸增加以及研究證據(jù)可知,單純通過醫(yī)生建議患者進(jìn)行自我管理以改變生活方式以實(shí)現(xiàn)減重的遠(yuǎn)期療效并不理想[6],而研究證據(jù)表明,對(duì)NAFLD患者進(jìn)行一個(gè)系統(tǒng)化、結(jié)構(gòu)化、能由醫(yī)護(hù)人員定期隨訪并監(jiān)督的減重管理計(jì)劃是目前治療NAFLD較更為有效的方法[35]。因此,本綜述概括總結(jié)了NAFLD目前國內(nèi)外減重管理中的一些循證干預(yù)措施,以期為我國NAFLD患者減重管理計(jì)劃的制定與實(shí)施提供一些思路及參考。基于我國中西醫(yī)結(jié)合治療的特色,我國NAFLD患者的減重管理的研究方向未來更多的可以集中在中醫(yī)藥聯(lián)合治療上,中醫(yī)藥與西藥及減重手術(shù)相比,具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),中醫(yī)藥聯(lián)合治療價(jià)格經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、操作簡單易學(xué),其創(chuàng)傷、副作用小,具有一定市場(chǎng)價(jià)值,值得在臨床進(jìn)行應(yīng)用推廣。