楊 雯 王 敏 唐金模△

1.福建中醫(yī)藥大學(xué) (福建 福州, 350100) 2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門中醫(yī)院

膽汁淤積性肝病(CSLD)是各種原因引起膽汁合成、分泌、排泄障礙,膽汁無法進(jìn)入十二指腸而進(jìn)入血液所引起的肝膽疾病,膽汁淤積本身也會進(jìn)一步加重肝臟損傷,患者早期可能無癥狀,臨床表現(xiàn)有黃疸、皮膚瘙癢、乏力、脂溶性維生素缺乏等,病情進(jìn)展可能發(fā)展至肝纖維化、肝硬化,嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡[1,2]。Bortolini等[3]研究發(fā)現(xiàn)初次診斷慢性肝病患者中有35%出現(xiàn)膽汁淤積;曹旬旬等[4]統(tǒng)計(jì)中國上海4 660例慢性肝病住院患者膽汁淤積的總發(fā)生率為10.26%,且膽汁淤積發(fā)生與病情嚴(yán)重程度密切關(guān)聯(lián);Xie等[5]以出院前ALP、GGT高于正常上限的慢性病毒性肝炎患者為觀察對象,研究發(fā)現(xiàn)其肝纖維化進(jìn)展和晚期肝硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。由此可見,各類肝病發(fā)生膽汁淤積十分常見,若未控制會促進(jìn)疾病進(jìn)展及預(yù)后不良,熊去氧膽酸為治療該病的首選藥物[6],但患者間療效反應(yīng)有差異,且停藥指征不明確導(dǎo)致病情發(fā)展和預(yù)后難以把控,最終仍可能發(fā)生肝硬化和肝衰竭[7,8],因此CSLD患者的治療方式需要更加深入、完善。近年來,中醫(yī)藥治療CSLD具有多成分、多靶點(diǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢,臨床療效顯著,拓寬該病的診治方式,值得臨床推廣運(yùn)用,基于此,現(xiàn)將中醫(yī)藥診治本病的概況綜述如下。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

CSLD為西醫(yī)病名,中醫(yī)并無對應(yīng)的病名記載,根據(jù)臨床癥狀結(jié)合諸家研究可將其歸為中醫(yī)學(xué)“黃疸”范疇,中醫(yī)普遍認(rèn)為黃疸多肝膽濕熱淤阻脈道,膽汁疏泄障礙,循行不暢,或因濕熱毒浸淫,耗傷營血,熏灼肝膽,膽液外滲而發(fā)[9]。醫(yī)家探討黃疸由來已久,《素問·平人氣象論》首次較詳細(xì)討論黃疸：“溺黃赤,安臥者,黃疸……目黃者曰黃疸”[10];明代張介賓《景岳全書·黃疸》云：“黃疸一證,……大要有四,曰陽黃,曰陰黃,曰表邪發(fā)黃,曰膽黃也?！憘麆t膽氣敗而膽液泄,故為此證”,首提“膽黃”病名,與現(xiàn)代描述膽汁淤積相類似[11]。《金匱要略·黃疸病脈證并治》描述黃疸病機(jī)：“脾色必黃,瘀熱以行”[12];《諸病源候論》指出：“血瘀在內(nèi),則時(shí)時(shí)體熱而發(fā)黃”[13];《醫(yī)學(xué)心悟·傷寒兼證》云：“瘀血發(fā)黃,亦濕熱所致。瘀血與積熱熏蒸,故見黃色也”[14],以上中醫(yī)典籍對黃疸的描述與CSLD密切相關(guān),由此周仲瑛[15]、汪承柏[16]從瘀熱角度論述黃疸,提出該病主要以外感濕熱疫毒、飲食厚味辛辣、酒漿過度、七情失節(jié)、素體脾胃虛弱為病因,導(dǎo)致濕熱內(nèi)蘊(yùn)肝膽脾胃,日久濕熱膠結(jié),血脈滯而塑瘀,熱毒灼血亦可為瘀,瘀熱相搏,阻滯肝膽,肝膽疏泄失司,膽汁外溢,則形成黃疸。清代葉天士《臨證指南醫(yī)案》曰： “初病濕熱在經(jīng),久則瘀熱入絡(luò)”[17],“絡(luò)病學(xué)說”提出“久病入絡(luò)”“久瘀入絡(luò)”,絡(luò)病治法用藥不斷發(fā)展,有醫(yī)家圍繞“絡(luò)脈”分析CSLD病因病機(jī),如白長川[18]提出CSLD病位在膽絡(luò),圍繞“絡(luò)瘀”分期探討病機(jī),早期濕熱入血、膽絡(luò)瘀阻,中期濕濁蘊(yùn)結(jié)、膽絡(luò)不通,后期膽絡(luò)損傷、絡(luò)虛不榮;舒靜等[19]研究嬰幼兒CSLD,認(rèn)為該病基本病機(jī)為氣滯血瘀、肝絡(luò)瘀阻,本虛以脾腎不足為主,標(biāo)實(shí)因肝膽濕瘀,病位在肝、膽、脾、腎。在不同病因的慢性肝病中,膽汁淤積發(fā)生率較高的是原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)[20],金實(shí)等[21]認(rèn)為PBC圍繞飲食不節(jié)、勞累、外感濕熱等因素發(fā)生,以濕熱瘀滯、膽絡(luò)失和為主要病機(jī);王靈臺等[22]認(rèn)為PBC屬虛實(shí)夾雜,以肝、脾、腎虧虛為本,濕熱瘀血為標(biāo),病理演變以“由虛致濕、由郁致瘀、由毒致?lián)p”呈現(xiàn)。

近代以來,CSLD的中醫(yī)病因病機(jī)以各家經(jīng)驗(yàn)論述為主,未成規(guī)范,可基本概括為素虛、勞倦、病后、飲食不節(jié),或感受疫毒、濕、熱;病機(jī)隨著病情發(fā)展呈現(xiàn)變化特征,“濕熱、瘀滯、虛損”是病機(jī)關(guān)鍵,病位考慮在肝膽、脾胃、肝絡(luò)、膽絡(luò),久病及腎,病屬實(shí)證或虛實(shí)夾雜證。

2 中醫(yī)臨床研究

中醫(yī)治療講究“謹(jǐn)守病機(jī),各司其屬”,四診合參收集臨床資料,辨病辨證結(jié)合,三因制宜,多項(xiàng)研究表明中西醫(yī)聯(lián)合治療CSLD療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療,可緩解黃疸、皮膚瘙癢等臨床癥狀,改善生化指標(biāo),實(shí)現(xiàn)保肝利膽,不良反應(yīng)少,具有臨床推廣價(jià)值[23]。然中醫(yī)對CSLD的各類治療手段未形成標(biāo)準(zhǔn),還需要更多臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的累積[6]。

2.1 中藥組方 CSLD作“黃疸”論治,多因濕熱內(nèi)蘊(yùn),久則入血,肝藏血又主疏泄,受邪日久致血分瘀熱,導(dǎo)致身、目、小便發(fā)黃,基于“濕、熱、瘀、虛”干預(yù)CSLD具有特色和優(yōu)勢,臨床以清熱解毒、利濕退黃、涼血散瘀、健脾疏肝治法為主。清熱利濕化瘀法以《傷寒論》中治療谷疸的茵陳蒿湯為代表方,鄭國軍等[24]針對CSLD熱重于濕陽黃患者,采用茵陳蒿湯聯(lián)合犀角地黃湯治療該病,對身目黃染、腹脹噯氣、口干口苦等臨床癥狀發(fā)揮積極作用, 且無毒副作用。結(jié)合嶺南地區(qū)的濕熱氣候特征,魏東等[25]針對肝膽濕熱夾瘀證的CSLD患者采用“大茵黃湯”治療,其降低生化指標(biāo)水平及改善臨床癥狀作用皆優(yōu)于單用保肝藥,說明清熱利濕、健脾退黃的作用顯著。支煜珺等[26]將“涼血退黃散”用于治療肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸患者,可降低膽酶、膽紅素水平,減輕黃疸。薛敬東等[27]認(rèn)為CSLD以“濕—瘀—虛”為病情演變,濕邪、瘀血貫穿始終,同時(shí)牢記“見肝之病,知肝傳脾”,治療過程中注意顧護(hù)脾胃,研究使用“金虎退黃湯”治療濕瘀互結(jié)型的CSLD患者,能使黃疸、皮膚瘙癢及肝臟生化指標(biāo)得到改善,不良反應(yīng)未出現(xiàn)說明安全性好。郭海軍等[28]使用茵澤溫肝方聯(lián)合苦黃注射液對寒濕困脾證的CSLD患者進(jìn)行治療,研究結(jié)果表明改善肝纖維化,減輕膽酶水平和炎癥反應(yīng),既往文獻(xiàn)中醫(yī)藥治療CSLD多從濕熱、血瘀角度,該研究從寒濕的病因病機(jī)入手,不同于清熱利濕化瘀的治則。

2.2 中成藥 中成藥治療CSLD以“辨證施治、對癥用藥”為原則,圍繞濕熱、瘀毒開展治療,與上述中藥湯劑一樣收效良好,不同優(yōu)點(diǎn)在于使用方便、價(jià)格實(shí)惠、便于攜帶。目前“八寶丹膠囊”用于治療淤膽型肝炎的濕熱瘀滯證患者,清熱解毒,涼血化瘀,濕去黃退,以此來實(shí)現(xiàn)身目俱黃、皮膚瘙癢、脅肋脹痛及口干口苦等癥狀的改善[29],肝功能恢復(fù)正常,說明該藥對于CSLD干預(yù)效果佳。荀蕾等[30]創(chuàng)制“疸清顆?！?該藥由茵陳五苓散加減而成,緊扣“黃家所得,從濕得之”,發(fā)揮清熱活血、泄?jié)窕?、化瘀通便之?研究以急性肝內(nèi)膽汁淤積癥肝膽濕熱型患者為觀察對象,表明該藥通過緩解炎癥損傷和氧化應(yīng)激,從而改善肝臟受損、膽汁分泌排泄的水平。徐璐鋒等[31]將《金匱要略》大柴胡湯化裁所制的“膽通顆粒”,用于治療膽汁淤積患者,不僅能促進(jìn)膽汁排泄、調(diào)節(jié)膽汁成分、疏通膽汁通路,還能降低患者的肝臟生化指標(biāo)水平,具有疏肝利膽排石、清熱祛濕退黃的功效。

2.3 中醫(yī)外治 中醫(yī)外治手段是中醫(yī)治療的重要組成部分,尤其針對CSLD患者的皮膚瘙癢癥狀,直達(dá)病所,簡便且易奏效,主以清肝膽熱、化泄?jié)穸?、調(diào)養(yǎng)血脈為治療思路。舒發(fā)明等[32]以壯醫(yī)“毒虛理論”為指導(dǎo),提出膽汁淤積性瘙癢是由于素體氣血虛弱,加之濕熱、毒、瘀內(nèi)生,臟腑氣血紊亂所致,在“調(diào)氣、解毒、補(bǔ)虛”的原則下開展針灸、罐法、藥物熏洗等中醫(yī)外治。覃麗萍[33]采用壯醫(yī)藥線點(diǎn)灸聯(lián)合蓮花針拔罐逐瘀治療膽汁淤積性肝病瘙癢,主要治則為解毒祛瘀、調(diào)氣補(bǔ)虛、通調(diào)氣血,研究表明其在改善瘙癢療效上優(yōu)于爐甘石組,并能提高患者生活質(zhì)量,且均無不良反應(yīng)和事件發(fā)生。還有學(xué)者研究得出結(jié)論清膽止癢方針刺可以改善膽汁淤積性瘙癢的程度,表明清膽止癢方針刺有疏通膽府氣機(jī)、清利濕熱瘀毒之效,可改善氣血流通,病邪自除[34]。

2.4 中藥提取物制劑治療 目前該類中醫(yī)治療手段對膽汁淤積的研究逐漸增多,用藥簡便,但需嚴(yán)格控制安全性。濕熱、瘀血既是致病因素,又是病理產(chǎn)物,治療圍繞清熱解毒、利濕退黃,常用有苦黃注射液、復(fù)方苦參針等[35]?？帱S注射液是根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論,利用現(xiàn)代技術(shù)提取中藥有效成分的制劑,具有疏肝利膽、清利濕熱功效,多用于黃疸型病毒性肝炎、淤膽型肝炎等病,陸芳等[36]采用苦黃注射液治療淤膽型肝炎,通過對肝星狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和肝纖維化細(xì)胞外基質(zhì)合成產(chǎn)生抑制,從而改善肝纖維化。復(fù)方苦參針是從苦參、白土苓提取的純中藥制劑,可以清熱涼血解毒、健脾利濕退黃,何義華[37]對CSLD患者使用復(fù)方苦參針聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療比單純西醫(yī)治療效果更佳,緩解氧化應(yīng)激、炎癥損傷和肝纖維化。

3 實(shí)驗(yàn)研究

中醫(yī)藥治療膽汁淤積通過多成分、多靶點(diǎn)的作用,兼顧主要發(fā)病機(jī)制和次要發(fā)病機(jī)制,效果顯著?？偨Y(jié)國內(nèi)外中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積機(jī)制研究的文獻(xiàn),有清熱利濕、涼血解毒、溫陽健脾、疏肝理氣等治法。

α-萘基異硫氰酸酯(ANIT)是一種眾所周知的肝毒物,通過損傷膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞導(dǎo)致膽汁淤積,普遍采用嚙齒動物以模擬人類肝內(nèi)膽汁淤積[38],用于中醫(yī)藥治療膽汁淤積的實(shí)驗(yàn)研究。汪承柏[39]擅用赤芍治療血熱血瘀型膽汁淤積性肝炎,在此基礎(chǔ)上研制“赤丹退黃顆?！?實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該中成藥通過降低血栓素、加強(qiáng)膽酸代謝從而退黃;有研究證實(shí)赤芍含重要成分芍藥苷,其通過提高谷胱甘肽水平以抗氧化,進(jìn)而減輕肝細(xì)胞損傷,膽汁淤積得以改善[40]。隋京利等[41]研究茵陳蒿湯對ANIT誘導(dǎo)的急性膽內(nèi)膽汁淤積(IC)大鼠的治療效果,結(jié)果證實(shí)IC大鼠的血清生化學(xué)指標(biāo)及組織病理學(xué)被明顯改善;另有研究證實(shí)方中的茵陳、大黃和梔子具有抑制肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激、凋亡,加速膽汁排泄,緩解肝臟炎癥,抑制肝纖維化,改善肝組織病理等功效[42-44]。在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下,通過較為科學(xué)化的驗(yàn)證方式探討膽汁淤積的中醫(yī)證候,連雅君等[45]利用清開靈注射液對膽汁淤積性肝炎大鼠模型進(jìn)行中醫(yī)證候研究,以方測證表明該模型較接近熱毒熾盛證、熱入營血證。天灸療法是一種冷灸,通過將具有熱性的草藥貼片固定于特定穴位,對皮膚提供持續(xù)刺激直至出現(xiàn)充血和起泡從而發(fā)揮療效[46],Zhang等[47]對ANIT誘導(dǎo)的IC小鼠模型施以天灸療法(穴選肝俞、大椎、脊中),結(jié)果表明天灸療法使用新鮮的清香草(Ranunculus sceleratus L),可能通過恢復(fù)肝組織的氧化損傷從而改善膽汁淤積,說明該法對治療膽汁淤積性黃疸具有很大的潛力,特別是對于不能口服給藥的患者。

中藥作用于膽汁淤積模型的分子機(jī)制研究日益增多,如茵陳術(shù)附湯主治寒濕阻滯中焦,膽液被阻,溢于肌膚而致的陰黃病,Wang等[48]將該方作用于ANIT誘導(dǎo)的IC小鼠,表明溫中健脾、利濕退黃方法通過改善膽汁酸穩(wěn)態(tài),抑制NF-κB通路介導(dǎo)的炎癥,保護(hù)膽管免受損傷,達(dá)到緩解肝臟損傷的效果。婁靜等[49]研究柴胡疏肝散通過激活FXR/Nrf2/ARE通路對肝內(nèi)膽汁淤積大鼠的肝損傷發(fā)揮保護(hù)作用,具體表現(xiàn)在肝酶指標(biāo)的改善。中藥黃連與吳茱萸組合常用于肝臟或消化系統(tǒng)疾病,Yu等[50]將由黃連、吳茱萸組成的“茱萸片(Zhuyu pill)”作用于上述動物模型,結(jié)果表明該藥通過調(diào)節(jié)肝臟中miRNA的表達(dá),顯著降低膽汁淤積大鼠肝臟生化指標(biāo),改善肝組織損傷,對膽汁排泄相關(guān)基因產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)作用。

目前中醫(yī)治療膽汁淤積作用機(jī)制尚未明確,相關(guān)中藥研究思路重復(fù)性高,部分集中于中藥湯劑各組成中藥的活性成分的藥效和機(jī)制研究,研究手段及檢驗(yàn)指標(biāo)簡單,缺乏原創(chuàng)性和創(chuàng)新性,需要更多中醫(yī)內(nèi)治及外治法的分子水平的研究,以挖掘作用機(jī)制,從而驗(yàn)證中醫(yī)對CSLD的客觀療效,為中醫(yī)藥治療CSLD提供更有力的科學(xué)依據(jù)。

4 問題與展望

CSLD是目前熱點(diǎn)研究的肝膽疾病,慢性肝病患者中常見,與自身免疫、酒精、病毒、藥物等病因相關(guān),其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確,臨床特征無特異性,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究CSLD仍存在許多挑戰(zhàn),應(yīng)引起足夠重視。中醫(yī)學(xué)理論以整體觀念為指導(dǎo)思想,辨證論治作具體實(shí)施方法,其優(yōu)勢值得肯定,但仍存在諸多問題：①中醫(yī)對該病的病因病機(jī)、辨證分型尚未推出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),辨治多停留在經(jīng)驗(yàn)性探索階段,診療評判存在偏差;②對臨床未出現(xiàn)黃疸癥狀的膽汁淤積性肝病患者,中醫(yī)尚缺乏相關(guān)診斷及治療標(biāo)準(zhǔn);③缺乏多中心、大樣本及高質(zhì)量的臨床研究,中藥療效評判可信度低;④動物造模穩(wěn)定性不明確,各模型缺乏統(tǒng)一且準(zhǔn)確的效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),研究指標(biāo)單一,嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足。未來學(xué)者還需努力的方向：①在制定治療方案時(shí)應(yīng)將病因、證型、診斷與現(xiàn)代研究綜合考慮,不宜僅以單一依據(jù)而治之,規(guī)范該病的中醫(yī)診斷、辨證論治及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尤為迫切;②臨床觀察應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)的診療規(guī)范下進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計(jì)、管理、實(shí)施;③探尋符合CSLD復(fù)雜發(fā)病特點(diǎn)且穩(wěn)定的動物模型,嘗試與中醫(yī)辨證相結(jié)合,通過進(jìn)一步深化實(shí)驗(yàn)研究層次,尤其是相關(guān)中藥的分子機(jī)制、膽汁酸成分及其循環(huán)機(jī)制,以驗(yàn)證CSLD的中醫(yī)診治療效。