劉 俊 龔 濤 牟治青 喻劍華

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 (浙江 杭州, 310000) 2.杭州市西溪醫(yī)院

隨著抗病毒治療(ART)的逐步推廣,艾滋病(AIDS)已經(jīng)從致死性疾病成為可防可治可控的傳染性疾病,患者的長(zhǎng)期慢性合并癥成為影響臨床結(jié)局的重要原因[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是AIDS患者最常見(jiàn)的合并癥之一,與一般人群比較,人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人群更易出現(xiàn)肝纖維化和肝硬化[2]。目前NAFLD尚無(wú)明確的治療方法,對(duì)AIDS合并NAFLD的診治研究也非常有限。

喻劍華教授,主任中醫(yī)師,醫(yī)學(xué)博士,杭州市名中醫(yī),第四批全國(guó)中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才,是國(guó)家衛(wèi)生健康委艾滋病臨床專家組專家,從事傳染病防治工作20余年,尤其近10余年來(lái)致力于艾滋病的臨床診治,在艾滋病各種機(jī)會(huì)性感染、腫瘤以及長(zhǎng)期合并癥方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。在診治艾滋病合并非酒精性脂肪肝時(shí),衷中參西,審機(jī)辨治,取得了較好的臨床療效。筆者不揣淺陋,總結(jié)老師經(jīng)驗(yàn),以饗臨證參考。

1 艾滋病合并NAFLD病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

喻劍華教授多年致力感染性疾病診治,臨床強(qiáng)調(diào),在系統(tǒng)深入學(xué)習(xí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展基礎(chǔ)上,必須堅(jiān)持運(yùn)用中醫(yī)理論和中醫(yī)思維辨治疾病,衷中參西,互補(bǔ)短長(zhǎng),走中西協(xié)同治療之路。因此,喻教授提出需從中西醫(yī)兩個(gè)理論角度認(rèn)識(shí)AIDS合并NAFLD。

1.1 現(xiàn)代研究認(rèn)識(shí)

1.1.1 異常免疫激活和慢性炎癥是艾滋病長(zhǎng)期合并癥的病理基礎(chǔ) HIV病毒侵犯進(jìn)入人體后,引起機(jī)體多種免疫細(xì)胞如CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等處于高度激活狀態(tài),出現(xiàn)免疫代謝紊亂、免疫功能逐漸衰竭、多種促炎細(xì)胞因子明顯增高[3]。研究揭示,除HIV病毒潛伏、合并其他感染外,腸道粘膜屏障損害、腸道菌群失調(diào)及移位是異常激活和慢性炎癥的重要原因。持續(xù)的異常免疫激活和慢性炎癥,導(dǎo)致患者容易合并出現(xiàn)慢性肝病、心血管疾病、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、各種腫瘤等非艾滋病相關(guān)性疾病[4,5]。

1.1.2 HIV感染者具有更多的NAFLD驅(qū)動(dòng)因素 不同研究證實(shí),40%～50%的HIV感染者合并NAFLD,比一般人群明顯增高。NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但與線粒體功能障礙、胰島素抵抗、血脂異常等因素密切相關(guān)[6]。HIV感染者在上述因素的基礎(chǔ)上,HIV病毒潛伏感染、持續(xù)異常免疫激活、抗HIV病毒藥物均可能促進(jìn)NAFLD發(fā)展。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī)

1.2.1 “脾虛生濕”是艾滋病合并NAFLD的基本病機(jī) HIV病毒侵入人體,早期表現(xiàn)以外感濕熱疫毒或“艾毒”之邪為主,出現(xiàn)外感發(fā)熱、皮疹等癥狀;中后期隨著疫毒潛入人體腸胃、肝脾、肺腎等臟腑,浸淫日久不愈,導(dǎo)致氣血失調(diào),正氣逐漸損耗,脾胃虛弱,衛(wèi)氣不足,最終脾腎虛損,正氣大虧,出現(xiàn)多種機(jī)會(huì)性感染、腫瘤和各種慢性合并癥。在艾滋病病程中,早期疫毒侵犯肺脾,中期有脾胃逐步虛弱,后期則見(jiàn)脾腎耗竭,脾虛貫穿于該病的始終[7,8]。

脾臟在人體有重要的作用。脾為后天之本,氣血生化之源,《內(nèi)經(jīng)》云：“脾胃者,倉(cāng)廩之官,五味出焉”。沈金鰲《雜病源流犀燭·脾病源流》：“脾胃氣充,四臟皆賴煦育;脾氣絕,四臟不能自生,凡治四臟者,安可不養(yǎng)脾哉”,即脾胃氣血充足,四臟方有所依,脾胃功能失常,他臟必將不安,故言“脾統(tǒng)四臟”。脾主運(yùn)化,發(fā)揮運(yùn)化水谷精微和水液的功能;脾有“喜燥惡濕”的生理特性,與脾主運(yùn)化生理機(jī)能密切聯(lián)系。脾氣健運(yùn),運(yùn)化機(jī)能正常,則水精四布,氣血和暢,自然無(wú)痰飲水濕停聚之患。若脾氣虛衰,脾失健運(yùn),則痰飲水濕內(nèi)生,留滯臟腑經(jīng)絡(luò),變生百病,如消化系統(tǒng)癥狀腹脹、腹瀉;焦慮、抑郁、睡眠噩夢(mèng)等情志異常以及神經(jīng)認(rèn)知功能障礙而氣郁生濕,痰濕凝滯,化為脂質(zhì)沉積于肝,則形成肝臟的脂肪性變、炎癥壞死、纖維化、硬化的病理演變。故脾虛貫穿于艾滋病全過(guò)程,而脾虛生濕是合并NAFLD的重要機(jī)制[9]。喻教授依據(jù)“脾統(tǒng)四臟”理論,一直提倡從脾論治艾滋病合并癥[7],也有其他專家有相似觀點(diǎn)[10]。而從脾虛生濕認(rèn)識(shí)艾滋病合并NAFLD,是其學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的延續(xù)。

1.2.2 藥毒、情志不暢、飲食不節(jié)等是促進(jìn)病情發(fā)展的兼雜因素 喻教授在臨床實(shí)踐中,認(rèn)識(shí)到抗HIV藥物導(dǎo)致的NAFLD需要高度重視[11],包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑等均不同程度引起高脂血癥、脂肪異常分布、肝臟脂肪變性等不良反應(yīng)。情志因素可以促進(jìn)NAFLD形成,HIV感染患者一旦確診后,常常出現(xiàn)悲觀、痛苦、絕望等極端情緒變化,即使在使用了抗病毒藥物后,也長(zhǎng)期受到焦慮、抑郁、羞恥感等心理困擾,肝氣郁滯,氣機(jī)不暢,阻濕化痰,痰瘀互結(jié),凝滯于肝,形成或加重肝臟脂肪變性[12]。HIV感染者多為青壯年,部分患者思想解放,追求個(gè)性自由,因此生活約束和飲食管理常有不及,飲食不節(jié)甚至酗酒、吸食新型毒品等亦有發(fā)生,這些行為成為加重肝臟損傷的重要因素。與一般人群形成NAFLD的因素明顯不同,需要詳加詢問(wèn),細(xì)致辨識(shí),審因辨機(jī)。

1.3 艾滋病合并NAFLD治則治法 基于認(rèn)識(shí)到艾滋病合并NAFLD的病因病機(jī)與一般人群的明顯不同,喻教授提出,不能囿于NAFLD辨治常規(guī)常法,而應(yīng)在深入理解“脾虛生濕”的總病因病機(jī)基礎(chǔ)上,確定扶正祛邪的基本治則,治法上再結(jié)合患者個(gè)體情況,審證求因,辨因施治。

1.3.1 減除藥毒是前提 如前所述,多種抗HIV藥物可能導(dǎo)致NAFLD,如核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定有引起脂肪轉(zhuǎn)移、腹型肥胖、肝脂肪變的不良反應(yīng);新型的藥物丙酚替諾福韋有出現(xiàn)體重增加、血脂升高風(fēng)險(xiǎn)的研究報(bào)告;非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋倫有肝功能損害、血脂升高、精神抑郁、皮疹等風(fēng)險(xiǎn);蛋白酶抑制劑克力芝有確定的高甘油三酯血癥、腹瀉、肝功能損害等不良反應(yīng),臨證需要及時(shí)發(fā)現(xiàn),經(jīng)評(píng)估后依據(jù)相關(guān)指南,調(diào)換或調(diào)整藥物方案,減除藥毒產(chǎn)生的不良反應(yīng),是下一步治療的前提[13]。

1.3.2 健脾化濕是貫穿始終的基本治法 脾虛貫穿于艾滋病病程的始終,健脾則可以補(bǔ)益后天之本,提振正氣,提高機(jī)體免疫力,促進(jìn)免疫重建,這是艾滋病的基本治療方法;同時(shí)在健脾基礎(chǔ)上,化濕是消除繼發(fā)病理因素如痰濁、痰瘀、水飲的重要手段,也是減輕肝臟脂肪變性的策略。現(xiàn)代研究也證實(shí),健脾化濕可恢復(fù)腸道黏膜屏障,恢復(fù)腸道菌群,減輕內(nèi)毒素血癥,降低艾滋病的異常免疫激活和慢性炎癥,從根本上治療艾滋病合并NAFLD[14,15]?？梢愿鶕?jù)患者情況選用六君子湯、參苓白術(shù)散、資生丸、平胃散、理中丸等加減,具體藥物上,借鑒上海國(guó)醫(yī)大師顏德馨教授的經(jīng)驗(yàn),多用蒼術(shù)、白術(shù)、茯苓。

1.3.3 調(diào)暢氣機(jī)、疏肝導(dǎo)滯是治療要點(diǎn) 艾滋病患者常因多種原因?qū)е赂螝庥魷?氣機(jī)不暢,易于阻濕化痰,痰瘀互結(jié)于肝。肝郁克制脾土,加重脾虛,脾虛正氣不足,又累及其他臟腑,故需要調(diào)暢氣機(jī),疏肝導(dǎo)滯。具體方藥選擇上,根據(jù)病情不同,可以使用柴胡疏肝散、小柴胡湯、越鞠丸、枳實(shí)導(dǎo)滯丸等。

1.3.4 適當(dāng)兼顧解毒、活血 HIV病毒潛伏入人體,會(huì)侵襲全身五臟、六腑、經(jīng)絡(luò)、膜原等處,即使使用ART藥物,血液可以達(dá)到檢測(cè)不到病毒水平,但仍可形成儲(chǔ)存庫(kù),一旦耐藥或停藥,病毒又可復(fù)制活躍,感染免疫細(xì)胞,損傷正氣。由于患者腸道菌群紊亂,內(nèi)毒素血癥形成,導(dǎo)致多種“內(nèi)毒”,促進(jìn)或加重NAFLD[16]。故治療中須始終兼顧解毒,藥物選用少量黃連、黃芩、黃柏等燥濕解毒。另外,患者氣機(jī)不暢,痰濕阻滯,氣血不和,血行不暢,瘀血內(nèi)生,形成痰瘀互結(jié),在肝臟表現(xiàn)肝纖維化或肝硬化[17,18]。因此,病程日久或出現(xiàn)早期肝硬化,需加用活血化瘀之方,如當(dāng)歸芍藥散、下瘀血湯等,藥物多用當(dāng)歸、川芎、郁金、姜黃、牛膝、赤芍、炮甲等。

1.3.5 重視體育鍛煉,加強(qiáng)生活調(diào)攝 合并NAFLD的HIV患者,多形體偏胖,疏于運(yùn)動(dòng),氣機(jī)不暢,痰濕郁滯,故喻教授強(qiáng)調(diào)在藥物治療基礎(chǔ)上,需鼓勵(lì)患者增加運(yùn)動(dòng),健身減肥,促進(jìn)氣血和暢。告知患者,艾滋病合并NAFLD完全可防可治,注意歡暢精神,調(diào)節(jié)心理,樂(lè)觀積極生活,減少煙酒,遠(yuǎn)離毒品,生活規(guī)律,飲食節(jié)制。這些雖為小節(jié),然關(guān)系患者恢復(fù),喻教授常常反復(fù)告誡。

2 臨床病例及分析

患者周某某,女,38歲,浙江建德人,因“HIV抗體陽(yáng)性5年,發(fā)現(xiàn)肝功能異常半年”于2021年9月初診?；颊?年前因“帶狀皰疹”住院檢查,發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽(yáng)性,并經(jīng)疾控中心確診,當(dāng)時(shí)完善檢查,CD4+T為151個(gè)/ul,HIV-RNA 1.5×105copies/ml,血常規(guī)、肝腎功能基本正常,肝膽脾B超基本正常,胸片無(wú)異常。予以替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫聯(lián)合抗病毒治療,間斷隨訪,具體情況不清,繼續(xù)原方案治療。半年前隨訪檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常,治療予以調(diào)整最新抗病毒藥物比克恩丙諾片,并予以水飛薊素、熊去氧膽酸膠囊等護(hù)肝治療。肝功能仍時(shí)有反復(fù),遂來(lái)診,當(dāng)時(shí)癥見(jiàn)：時(shí)有乏力,易疲勞,大便溏,每日2～3次,時(shí)感抑郁,脅痛隱隱,無(wú)腹脹腹痛,無(wú)其他不適。舌質(zhì)淡苔白稍膩脈弦緩。完善檢查提示ALT 280 U/L,AST 267 U/L,TBil 34.6 μmol/L,DBil 21.4 μmol/L, γ-GT 188 U/L,ALP 226 U/L;血清總膽固醇7.82 mmol/L,甘油三酯3.17 mmol/L。血CD4+T為330個(gè)/ul,HIV-RNA陰性;BMI 28 kg/m2;乙型肝炎三系全陰性,HCV抗體陰性;B超提示脂肪肝中度。否認(rèn)酗酒及其他藥物治療史。診斷考慮：艾滋病、免疫重建不全、非酒精性脂肪肝?；颊叻磸?fù)肝功能異常半年余,經(jīng)調(diào)整抗病毒方案及護(hù)肝治療乏效,四診合參,中醫(yī)辨證當(dāng)屬脾虛生濕,肝郁脾虛。治療以健脾益氣,化濕解郁。方藥：黨參、白茯苓、山藥、炒薏苡仁各15 g,白扁豆12 g,豆蔻仁、炮姜、炒甘草各6 g,制半夏、蒼術(shù)各9 g,柴胡、黃芩、扯根菜各10 g,香茶菜20 g。14付,每日一付,水煎服。囑注意控制飲食,適當(dāng)鍛煉。二診,患者訴精神好轉(zhuǎn),體力增強(qiáng),大便成形,脅痛減輕,舌質(zhì)淡苔稍白膩脈弦緩。藥已對(duì)癥,繼續(xù)治療半月,復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn)。先后守方治療3月,肝功能基本正常,并欣喜告知,BMI 24 kg/m2,復(fù)查血CD4+T上升為410個(gè)/ul,免疫功能也明顯好轉(zhuǎn)。

分析此例患者,診斷為艾滋病、免疫重建不良、非酒精性脂肪肝,經(jīng)調(diào)整對(duì)肝臟副作用較少的抗HIV新藥,肝功能一直反復(fù)未愈。中醫(yī)辨證后,證屬脾虛生濕,肝郁脾虛。治療予以健脾益氣、化濕解郁,方藥選用參苓白術(shù)散和小柴胡湯加減,同時(shí)加用具有扯根菜、香茶菜兩味具有利濕解毒護(hù)肝功效的中藥,藥后不僅癥狀逐步減輕,肝功能恢復(fù)正常,免疫功能竟也獲得明顯改善。此乃抓住艾滋病合并NAFLD 疾病病機(jī)本質(zhì),平藥緩治,竟收顯效。綜上所述,艾滋病合并NAFLD臨床研究有限,喻劍華教授基于現(xiàn)代研究認(rèn)識(shí),結(jié)合疾病發(fā)展規(guī)律,運(yùn)用中醫(yī)理論及中醫(yī)思維,提出該病的基本病機(jī)是“脾虛生濕”,而藥毒、情志不暢、飲食不節(jié)等是重要的兼雜因素。治療上減除藥毒是前提,健脾化濕貫穿始終,理氣疏肝導(dǎo)滯是要點(diǎn),同時(shí)適當(dāng)予以解毒、活血。平素重視體育鍛煉,加強(qiáng)生活調(diào)攝。運(yùn)用這些經(jīng)驗(yàn),證之臨床,確有實(shí)效,值得借鑒。