王志勇，戚俊凱，羅順利

周口市眼科醫(yī)院，河南 周口 466000

糖尿病視網(wǎng)膜病變是臨床上常見的糖尿病并發(fā)癥，是由糖尿病引起的視網(wǎng)膜微血管損害的典型眼底病變[1]。按照病情發(fā)展可分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，而黃斑水腫是糖尿病視網(wǎng)膜病變的常見并發(fā)癥，可發(fā)生于任何階段的糖尿病視網(wǎng)膜病變中，是糖尿病患者視力下降、致盲的常見原因[2]。玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物已成為伴有黃斑水腫的糖尿病視網(wǎng)膜病變的一線治療方案[3]，其有效性已得到證實[4]。雷珠單抗是常用的抗VEGF 藥物，藥理作用主要為抑制VEGF-A 受體，抑制新生血管組織的形成，從而延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進展，改善患者視力，減輕黃斑水腫[5]。但抗VEGF 藥物目前存在一定的局限性，如藥量難以維持長效、部分患者反應不敏感、反復眼內注射對視網(wǎng)膜的損傷仍有待觀察等，且頻繁注射也會導致藥物進入血液循環(huán)，增加心腦血管等多系統(tǒng)不良反應發(fā)生的風險[6-7]。因此，臨床上為減少注射次數(shù)、提高短期和長期療效，需聯(lián)合其他治療方案。中醫(yī)藥療法可通過多途徑、多層面、多靶點發(fā)揮作用[8]。糖尿病視網(wǎng)膜病變的病機特點為陰虛為本、燥熱為標，肝腎陰虛證為臨床常見證型。明目地黃丸具有滋腎、養(yǎng)肝、明目的功效，是眼科常用中成藥，適用于肝腎陰虛證糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，臨床報道表明，明目地黃丸治療糖尿病視網(wǎng)膜病變具有良好療效[9-10]。本研究在玻璃體腔內注射雷珠單抗的基礎上加用明目地黃丸治療肝腎陰虛型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫患者，取得了良好療效，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準采用《我國糖尿病性視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014 年）》[11]制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷標準、非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標準及黃斑水腫診斷標準。

1.2 辨證標準參照《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)診療標準》[12]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[13]擬定肝腎陰虛證辨證標準。主癥：視物模糊，目睛干澀。次癥：頭暈耳鳴，五心煩熱，大便干結，腰膝酸軟。舌脈：舌暗紅、少苔，脈細澀。

1.3 納入標準年齡18～70 歲，性別不限；符合上述診斷標準，為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅱ～Ⅲ期，單眼病變，伴有黃斑水腫，黃斑中心凹周圍范圍內視網(wǎng)膜平均厚度≥250 μm，自覺視力下降；符合肝腎陰虛證辨證標準；屈光間質基本清晰，不影響眼底檢查；入組前未接受過玻璃體腔注藥手術或玻璃體手術治療；入組前3 個月血糖指標控制穩(wěn)定；簽署知情同意書。

1.4 排除標準由視網(wǎng)膜靜脈阻塞等原因導致的黃斑水腫；接受本次治療前3 個月內接受過激光光凝手術等手術治療者；合并青光眼、角膜炎、葡萄膜炎等其他眼科疾病；合并其他系統(tǒng)嚴重原發(fā)疾??；過敏體質或對本試驗用藥的已知成分過敏。

1.5 剔除標準治療期間出現(xiàn)嚴重不良反應或其他嚴重并發(fā)癥；需行激光光凝手術或其他手術治療；自行退出試驗。

1.6 一般資料納入2020 年1 月—2021 年12 月在周口市眼科醫(yī)院診療的90 例肝腎陰虛型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫患者作為研究對象行前瞻性研究。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組各45 例。對照組及觀察組各脫落3 例，最終2 組分別完成42 例。對照組男25 例，女17 例；平均年齡（51.12±5.54）歲；糖尿病病程4～14 年，平均（8.28±3.05）年；糖化血紅蛋白平均（6.61±1.25）%；患眼：左眼27 例，右眼15 例；非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變分期：Ⅱ期5 例，Ⅲ期37 例。觀察組男26 例，女16 例；平均（51.49±5.86）歲；糖尿病病程5～15 年，平均（8.17±3.09）年；糖化血紅蛋白平均（6.62±1.28）%；患眼：左眼26 例，右眼16 例；非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期38 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)周口市眼科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（周醫(yī)審20190426）。

2 治療方法

2 組均給予糖尿病的規(guī)范化治療，包括控制血糖、飲食干預、合理鍛煉等。

2.1 對照組給予雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Stein AG，注冊證號S20170003，規(guī)格：10 mg/mL），緩慢玻璃體腔內注射，每次0.05 mL（含雷珠單抗0.5 mg），每月1 次，給藥方法均嚴格按照說明書操作，所有操作由同一名醫(yī)生完成。

2.2 觀察組在對照組基礎上給予明目地黃丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準字Z11021247）口服，每次6 g，每天2 次。

2 組均連續(xù)治療3 個月。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候積分。主癥（視物模糊、目睛干澀）按照病情輕重分別計為0 分、2 分、4 分、6 分，次癥（頭暈耳鳴、五心煩熱、大便干結、腰膝酸軟）按照病情輕重分別計為0 分、1 分、2 分、3 分，總分0～24 分，積分越高代表病情越重。于治療前、治療3 個月后評定。②視功能。應用國際標準視力檢查表評估患者的最佳矯正視力（轉化為LogMAR 進行統(tǒng)計）。于治療前、治療3 個月后評估。③黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、黃斑視網(wǎng)膜體積。使用三維光學相干斷層掃描儀檢測患者的黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、黃斑視網(wǎng)膜體積。于治療前、治療3 個月后檢測。④眼底檢查相關指標。使用眼底熒光血管造影儀檢查患者的眼底狀況，記錄血管滲漏面積、微血管瘤數(shù)、毛細血管無灌注區(qū)面積、視網(wǎng)膜循環(huán)時間。于治療前、治療3 個月后檢查。⑤實驗室檢查指標。由周口市眼科醫(yī)院檢驗科使用血細胞分析儀檢測患者的血常規(guī)，并計算中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、VEGF、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）水平，試劑盒采購自北京愛迪博生物科技有限公司，嚴格按照說明書操作。于治療前、治療3 個月后檢測。⑥不良反應。觀察并記錄2 組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

3.2 統(tǒng)計學方法使用SPSS20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[13]中的標準擬定。顯效：視力較治療前進步≥4 行；眼底檢查示視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)減少或消失，眼底出血量減少或消失，滲出量減少或消失；眼底熒光血管造影示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間明顯縮短，黃斑水腫程度明顯減輕，視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。有效：視力較治療前進步≥2 行；眼底檢查示視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)減少或消失，眼底出血量減少或消失，滲出量減少或消失，上述有1 項指標達到要求；眼底熒光血管造影示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間縮短，黃斑水腫程度減輕，視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。無效：未達到上述指標要求。惡化：視力較治療前退步≥2 行；出現(xiàn)增殖性改變；視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)擴大，黃斑水腫加重。治療3 個月后評定療效。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療3 個月后，對照組總有效率80.95%，觀察組總有效率95.24%，2 組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.086，P=0.043）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較見表3。治療前，2 組最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組最佳矯正視力均較治療前改善，黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度值均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度值均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較（±s）

表3 2 組治療前后最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后眼底檢查相關指標比較見表4。治療前，2 組血管滲漏面積、微血管瘤數(shù)、毛細血管無灌注區(qū)面積、視網(wǎng)膜循環(huán)時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組微血管瘤數(shù)均較治療前減少，血管滲漏面積、毛細血管無灌注區(qū)面積均較治療前縮小，視網(wǎng)膜循環(huán)時間均較治療前縮短，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組微血管瘤數(shù)少于對照組，血管滲漏面積、毛細血管無灌注區(qū)面積均小于對照組，視網(wǎng)膜循環(huán)時間較對照組縮短，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后眼底檢查相關指標比較（±s）

表4 2 組治療前后眼底檢查相關指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后實驗室檢查指標比較見表5。治療前，2 組NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后實驗室檢查指標比較（±s）

表5 2 組治療前后實驗室檢查指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.7 不良反應2 組患者均無明顯不良反應發(fā)生。

5 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變歸屬于中醫(yī)學消渴內障范疇，屬本虛標實之證。肝腎陰虛證患者因消渴日久，遷延不愈，傷陰耗氣，肝腎陰虛，陰不制陽，陰虛內熱，煎灼營陰致津液虧虛，氣血精液不能上輸于目，目失滋養(yǎng)，故視物昏花；血行澀滯，脈道不濡而成瘀，可出現(xiàn)血管瘤、出血、滲出，故視功能異常。治療上當以滋補肝腎、潤燥明目為主。明目地黃丸中的六味地黃丸（熟地黃、酒山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉）滋補肝腎，補益精血。枸杞子補肝明目、菊花平肝明目，二者清補兼施。白芍為酸斂收聚之品，具有養(yǎng)血柔肝功效；當歸養(yǎng)血和血，加強補益精血的作用，合白芍滋養(yǎng)肝血，可使目得血而視。石決明具有平肝潛陽、除熱明目功效；蒺藜具有平肝解郁、活血祛風、明目功效，可疏利厥陰經(jīng)氣，宣啟郁滯之玄府，利于精血升運至目系。有動物實驗結果表明，明目地黃丸對糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜起保護作用[14]。本研究結果顯示，觀察組臨床療效總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分及最佳矯正視力、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、黃斑視網(wǎng)膜體積值均低于對照組，微血管瘤數(shù)少于對照組，血管滲漏面積、毛細血管無灌注區(qū)面積均小于對照組，視網(wǎng)膜循環(huán)時間較對照組縮短，提示明目地黃丸聯(lián)合玻璃體腔內注射雷珠單抗具有良好的臨床療效，能減少黃斑中心視網(wǎng)膜厚度，改善眼底狀況，提高視功能，緩解患者的癥狀和體征。

有研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變屬于炎癥性疾病，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生與病情進展過程受全身慢性炎癥的影響[15]。NLR 是一種新的炎癥標志物，可反映機體的炎癥狀態(tài)。有研究指出，NLR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變存在聯(lián)系，其水平越高，代表糖尿病視網(wǎng)膜病變程度越嚴重[16]。MCP-1 是一種CC 類趨化因子，參與機體炎癥反應。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者房水、玻璃體液、視網(wǎng)膜血管壁及相關細胞中MCP-1 的表達水平均升高[17]。因此MCP-1可作為糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物標志物。另外，由于2 型糖尿病患者存在血糖偏高，糖代謝異常可打破氧化與抗氧化之間的動態(tài)平衡狀態(tài)，導致氧化應激，進而通過多種途經(jīng)導致線粒體功能障礙、炎癥等，使視網(wǎng)膜出現(xiàn)損傷。在高糖環(huán)境下，AGEs 作為氧化應激產(chǎn)物不斷產(chǎn)生，不僅能阻塞視網(wǎng)膜血管，還可介導VEGF 相關通路，導致血管滲漏及黃斑水腫[18]。VEGF 是視網(wǎng)膜新血管生成的誘導劑、血管滲漏的增強劑，其水平異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度有顯著相關性[19]。本研究結果顯示，治療后，觀察組NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均低于對照組，提示明目地黃丸聯(lián)合玻璃體腔內注射雷珠單抗可減輕炎癥反應與氧化應激反應。

綜上所述，明目地黃丸聯(lián)合玻璃體腔內注射雷珠單抗治療肝腎陰虛型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫患者具有良好的臨床療效，能改善眼底狀況，提高視功能，緩解癥狀和體征，減輕炎癥反應和氧化應激反應，安全性高。