張海云 楊旻星 徐文東 葉赟 韓文娟 徐英蕾

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見的睡眠障礙性疾病，也是糖尿病常見的合并癥之一[1]。近年來，有研究已證實(shí)OSAHS 和糖尿病均可引起認(rèn)知功能障礙[2-3]，兩者并存可進(jìn)一步增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。既往OSAHS 或2 型糖尿病認(rèn)知障礙的研究人群大多為老年人，中青年人群未引起足夠關(guān)注[6-9]。目前針對2 型糖尿病合并OSAHS 患者認(rèn)知障礙的研究大多圍繞糖脂代謝指標(biāo)進(jìn)行分析[10-11]，而針對不同呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）對認(rèn)知障礙影響的研究較少。本研究旨在探討中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者不同睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象

選取2020 年1 月1 日—2021 年12 月30 日蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的住院中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者364 例為調(diào)查對象，其中男279 例，女85 例。平均年齡44.90±10.42 歲。AHI 用于對患者睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的評(píng)估, 將調(diào)查對象根據(jù)AHI 的不同[12]分為3 組：輕度AHI組205 例（5 次/h ≤AHI ＜15 次/h）、中度AHI組103 例（15 次/h ≤AHI ＜30 次/h）；重度AHI組56 例（AHI ≥30 次/h）。納入條件：①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 版）》中關(guān)于2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；②符合美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)及中國睡眠研究會(huì)OSAHS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI ≥5 次/h）；③年齡18～60 歲；④文化程度：小學(xué)及以上。排除條件：①有精神病史、精神發(fā)育遲緩、先天性智能障礙或服用抗精神病藥物、激素、安眠鎮(zhèn)靜類藥物史；②有明確的可引起認(rèn)知功能改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及病史，如顱腦外傷、顱腦腫瘤、顱內(nèi)感染、帕金森病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病等；③合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾病、甲亢、甲減等；④存在交流障礙而影響認(rèn)知功能測試，如言語表達(dá)、視聽及肢體活動(dòng)障者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審批號(hào)：（2019）科第003 號(hào)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 調(diào)查工具與內(nèi)容

（1）一般資料：對住院中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者通過問卷調(diào)查收集患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、受教育水平等人口社會(huì)學(xué)資料及病程、血壓、血糖、膽固醇、甘油三酯等糖代謝指標(biāo)。

（2）多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography,PSG）：受試者均采用飛利浦Alice Night One 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀行夜間至少7 h 的睡眠呼吸監(jiān)測，監(jiān)測當(dāng)日禁服安眠藥，禁止飲酒，喝咖啡、可樂、茶等興奮性飲料。主要監(jiān)測指標(biāo)包括AHI、阻塞型睡眠呼吸暫停指數(shù)（OAI）、夜間最低氧飽和度（SaO2）、氧減指數(shù)等。

（3）認(rèn)知水平評(píng)估：采用中文版Addenbrooke認(rèn)知評(píng)估量表Ⅲ（ACE-Ⅲ）評(píng)估患者認(rèn)知功能，ACE-Ⅲ量表是Addenbrooke 改良認(rèn)知評(píng)估量表（ACE-R）[14]的后續(xù)版本，有研究顯示該表用于T2DM 患者的認(rèn)知功能診斷有較高的靈敏度和特異度[15]。該量表從注意力或定向力（18分）、記憶力（26分）、語言流利性（14 分）、語言（26 分）及視空間（16 分）5 個(gè)方面22 個(gè)單項(xiàng)全面評(píng)估患者的認(rèn)知功能，總分100 分，本研究將ACE-Ⅲ≥88 分為判斷為認(rèn)知功能正常，＜88 分為認(rèn)知功能障礙；分值越高，認(rèn)知功能越好。

（4）睡眠狀況評(píng)估：采用Epworth 嗜睡量表（ESS）[16]評(píng)估患者的嗜睡程度，4 級(jí)評(píng)分，分別為0 分從不；1 分很少；2 分有時(shí)；3 分經(jīng)常?？偡譃?～24 分，分?jǐn)?shù)越高代表嗜睡情況越嚴(yán)重。

（5）睡眠質(zhì)量評(píng)估：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[17]評(píng)定患者的睡眠質(zhì)量，總分為21 分，分?jǐn)?shù)越高代表睡眠質(zhì)量越差。

1.3 調(diào)查方法

所有患者PSG 檢查的數(shù)據(jù)讀取及分析均由專業(yè)人員進(jìn)行。本研究共發(fā)放問卷調(diào)查370 份，其中6份因?yàn)椴糠謹(jǐn)?shù)據(jù)的缺失而剔除，最終回收有效問卷共364 份，有效率為98.38%。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

采用SSPS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布且方差齊時(shí)，進(jìn)行方差分析，非正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間中位數(shù)比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率，組間率的比較采用R×C 卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料使用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)； 相關(guān)分析采用Pearson 簡單相關(guān)分析和Spearman 相關(guān)分析；ACE-Ⅲ評(píng)分預(yù)測因素分析采用多元逐步線性回歸分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 3 組患者一般資料、糖脂代謝指標(biāo)、ESS 評(píng)分和PSG 參數(shù)比較

3 組患者的BMI、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、ESS 評(píng)分、每小時(shí)發(fā)生阻塞性呼吸睡眠暫停次數(shù)（OAI 指數(shù)）、夜間最低SaO2和氧減指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3 組一般資料及各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.2 3 組患者認(rèn)知障礙發(fā)生率、ACE-Ⅲ總分及認(rèn)知各維度相關(guān)性分析

364 例患者中有187 例發(fā)生認(rèn)知功能障礙，其發(fā)生率為51.37%，其中輕度AHI 組認(rèn)知障礙發(fā)生率最低（36.10%），中度AHI 組認(rèn)知障礙發(fā)生率其次（68.93%），重度AHI 組認(rèn)知障礙發(fā)生率最高（75.00%），3 組患者認(rèn)知障礙發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且中度AHI 組及重度AHI 組發(fā)生率均高于輕度AHI 組（P＜0.05），中度與重度之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 組患者ACE-Ⅲ總分、記憶力、語言差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），重度、中度AHI 組ACE-Ⅲ總分低于輕度組（P＜0.05）；進(jìn)一步分析認(rèn)知的各維度，重度AHI 組、中度AHI組記憶力和語言評(píng)分低于輕度AHI 組（P＜0.05），重度、中度AHI 組之間ACE-Ⅲ總分、記憶力和語言評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 3 組患者ACE-Ⅲ總分及認(rèn)知各維度比較

2.3 ACE-Ⅲ總分的相關(guān)性分析結(jié)果

Pearson 相關(guān)分析顯示，患者ACE- Ⅲ總分與BMI、TC、TG、OAI、氧減指數(shù)、AHI、高血壓呈負(fù)相關(guān)，與最低血氧呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3?；颊邔W(xué)歷為等級(jí)資料，Spearman 相關(guān)分析顯示患者ACE-Ⅲ總分與文化程度呈正相關(guān)（r=0.182,P=0.000）。

表3 ACE-Ⅲ總分與各因素間的相關(guān)分析

2.4 認(rèn)知功能障礙的多元逐步線性回歸分析

將反映患者認(rèn)知功能的ACE-Ⅲ總分為因變量，將相關(guān)性分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的BMI、TC、TG、OAI、最低血氧、氧減指數(shù)、AHI、高血壓、學(xué)歷作為自變量，進(jìn)行多元逐步線性回歸分析，結(jié)果顯示，ACE-Ⅲ總分的獨(dú)立影響因素有AHI、BMI、學(xué)歷、氧減指數(shù)（P=0.000、0.000、0.000、0.011），其中學(xué)歷為保護(hù)因素。變量賦值情況見表4；多元逐步線性回歸分析果結(jié)見表5。

表4 變量賦值表

表5 中青年糖尿病合并OSAHS 患者認(rèn)知評(píng)分的多元逐步線性回歸分析

3 討論

3.1 中青年2 型糖尿病合并OSAHS 的患者認(rèn)知障礙發(fā)生率較高

2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率逐年增加[18]，糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率是非糖尿病患者的2.6 倍[19]。有研究顯示糖尿病患者認(rèn)知能力的下降可能在中青年時(shí)就已開始[20]。中青年是社會(huì)和家庭的主力, 若出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，將會(huì)給社會(huì)及家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)和影響，因此，本研究的調(diào)查對象是18～60 歲的中青年2 型糖尿病患者，雖然調(diào)查對象年齡跨度比較大，但不同AHI 分組間年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)Pearson 相關(guān)分析顯示，年齡在本研究人群中與認(rèn)知功能無明顯相關(guān)性。既往研究顯示，中青年2 型糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為37.9%[21]，而中年OSAHS 患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為39.66%[22]。本研究顯示中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認(rèn)知障礙發(fā)生率為51.37%，高于既往研究，分析可能的原因與本研究對象為糖尿病合并OSAHS 有關(guān)，兩者并存增加了認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究采用的認(rèn)知功能測評(píng)的工具是中文版Addenbrooke 認(rèn)知評(píng)估量表Ⅲ（ACE-Ⅲ），該量表彌補(bǔ)了蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和簡易精神狀態(tài)評(píng)定量表（MMSE）受文化程度影響大的缺陷。ACE-Ⅲ作為ACE-R的后續(xù)版本，對2 型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙損害早期識(shí)別有較高的靈敏度，有助于早期發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。

3.2 中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認(rèn)知功能障礙與AHI 的關(guān)系

AHI 是指睡眠中平均每小時(shí)呼吸暫停和低通氣次數(shù)，是多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測的一項(xiàng)重要指標(biāo)，可反映OSAHS 的嚴(yán)重程度、患者睡眠時(shí)的缺氧情況及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等。2 型糖尿病和OSAHS 之間會(huì)相互影響,糖尿病患者若血糖控制不佳，長期處于高糖狀態(tài)，會(huì)造成高糖毒性和腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)，從而加重OSAHS；同時(shí)OSAHS 也會(huì)加重胰島素抵抗,促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。因此，2 型糖尿病合并OSAHS 患者的AHI 更值得關(guān)注。本研究一般資料顯示不同AHI 分組間的ESS 評(píng)分、OAI 指數(shù)、夜間最低SaO2和氧減指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AHI 與ACE-III 總分呈負(fù)相關(guān)，AHI 越高，患者的認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率越高，可能由于AHI 增加代表睡眠中呼吸暫停和低通氣次數(shù)增加,睡眠中反復(fù)出現(xiàn)間斷性缺氧,從而導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，造成腦代謝發(fā)生紊亂[23]。同時(shí),本研究加入了Epworth 嗜睡量表，進(jìn)一步分析重度AHI 組及中度AHI 組的嗜睡情況均較輕度AHI 組嚴(yán)重。以往研究[24]證實(shí)OSAHS 引起的認(rèn)知功能障礙主要體現(xiàn)在記憶力、注意力等方面受損，而本研究發(fā)現(xiàn)隨著AHI 的增加，中青年糖尿病合并OSAHS 患者除了記憶力受損外，語言能力也受損明顯，分析原因可能為本研究選擇的人群為2 型糖尿病合并OSAHS 患者，這類人群由于血糖控制不佳，長期處于高糖狀態(tài)，造成了高血糖毒性和腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)，進(jìn)一步加重了睡眠結(jié)構(gòu)紊亂；糖尿病會(huì)導(dǎo)致患者前額葉萎縮[25]，而語言控制中樞位于大腦左半球的前額皮質(zhì)層。因此本研究提示中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者隨著AHI 的增加，認(rèn)知功能受損越明顯，其中記憶力、語言兩方面受損會(huì)更突出。3.3 AHI 是中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

本研究采用多元逐步線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)AHI、BMI、學(xué)歷、氧減指數(shù)均是中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素。其中BMI 值較高認(rèn)知功能障礙的可能性較高，學(xué)歷較高其認(rèn)知障礙可能性較低，與既往研究一致[26-27]；氧減指數(shù)雖為PSG 的指標(biāo)之一，但目前評(píng)估睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度仍然以AHI 為主流標(biāo)準(zhǔn)。AHI 作為ACE-III 總分的影響因素，對中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認(rèn)知功能障礙的影響不會(huì)隨其他因素的變化而變化，無論患者處于何種BMI 水平、文化程度，AHI 的增加均會(huì)影響患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且AHI 越高患者的認(rèn)知障礙程度越明顯。提示在中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者綜合治療中，除糾正夜間睡眠紊亂外，改善AHI 非常重要，改善患者睡眠的通氣狀況可減少患者認(rèn)知障礙的發(fā)生。

綜上所述，AHI 是中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認(rèn)知功能障礙的影響因素，且AHI 越高患者認(rèn)知水平越低，主要體現(xiàn)在記憶力、語言能力等方面受損。有研究顯示[28-29]部分患者的認(rèn)知障礙可以通過長期持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）的治療得到改善，這提示認(rèn)知能力的下降可能是一個(gè)可逆現(xiàn)象，通過各種方法改善睡眠通氣可減少中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認(rèn)知障礙的發(fā)生。本研究缺少CPAP 干預(yù)后復(fù)查的結(jié)果，同時(shí)樣本量少，不一定能代表疾病人群的整體狀況，今后可以在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步行CPAP 干預(yù)后的研究。