孫興紅,安永康,吳毅娟,張相安

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046;2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

肛瘺指肛管或直腸因病理原因形成的與肛門周圍皮膚相通的一種異常管道,是常見、多發(fā)的肛門直腸疾病之一。肛瘺好發(fā)于20～40歲的青壯年,且男性發(fā)病率高于女性,男女比例約為1.8∶1.3［1-2］。根據(jù)近年來的報道,該病在我國發(fā)病率呈上升趨勢［3］,嚴重影響患者的生活質(zhì)量。肛瘺一旦形成,很難自行愈合,選擇藥物保守治療只能緩解疼痛、流膿等臨床癥狀。若不盡快找到肛瘺內(nèi)口,完整切除管壁組織,其臨床癥狀很容易復(fù)發(fā),纏綿難愈,甚至繼發(fā)癌變。肛瘺手術(shù)后,由于排便、滲液等反復(fù)刺激,創(chuàng)面愈合環(huán)境相對復(fù)雜,創(chuàng)面愈合時間較長［4］。創(chuàng)面愈合緩慢不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降,而且加大患者的治療成本。因此,如何加快肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合是目前肛腸界研究的重點和難點。中醫(yī)藥在促進肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合方面歷史悠久、經(jīng)驗豐富,且臨床療效顯著。肛瘺術(shù)后局部外用中藥治療,具有直達病所、吸收迅速等優(yōu)勢［5］。速愈丹是國家級名老中醫(yī)張東岳教授在“去腐生新”理論的指導(dǎo)下,根據(jù)多年臨床實踐經(jīng)驗研制而成,具有去腐生新、消腫止痛、收斂生肌之效。本研究通過與常規(guī)術(shù)后換藥應(yīng)用滅菌凡士林紗條相比較,一方面從創(chuàng)面愈合時間、術(shù)后創(chuàng)面疼痛程度等方面觀察速愈丹對低位肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的治療作用,另一方面從組織病理學(xué)角度探討速愈丹對創(chuàng)面組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)的作用,探討其作用機制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫(yī)診斷標準 符合2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)肛腸科常見病診療指南》［6］中低位單純性肛瘺診斷標準:內(nèi)口在肛隱窩,僅有1個瘺管通過外括約肌皮下部或淺部與皮膚相通。

1.1.2中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標準》(ZY/T001.7-94)［7］中肛漏的診斷依據(jù)、證候分類,中醫(yī)證型為濕毒蘊結(jié)型。表現(xiàn)為肛周流膿水,膿質(zhì)稠厚,肛門脹痛,局部紅腫灼熱,肛周有潰口,渴不欲飲,形體困重,大便不爽,小便短赤,舌紅,苔黃膩,脈弦數(shù)。

1.2納入標準 ①符合上述中西醫(yī)診斷標準的患者;②年齡在18～65歲,性別不限;③同意行低位肛瘺切除術(shù)且術(shù)前常規(guī)檢查無明顯異常;④既往無肛門手術(shù)史,且肛門形態(tài)及功能無異常;⑤同意參加本研究,并簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①孕期及哺乳期女性;②合并嚴重心、腦、腎等系統(tǒng)疾病,精神病患者;③合并潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸結(jié)核、腸道腫瘤等腸道疾病者;④合并痔瘡、肛裂、肛乳頭瘤等肛門疾病患者;⑤伴結(jié)核、肝炎、梅毒、艾滋病等傳染病者;⑥既往有肛門部手術(shù)史、肛門畸形及功能異常者;⑦過敏體質(zhì)及對觀察藥過敏者;⑧正在參加其他臨床實驗者。

1.4一般資料 選取2021年1—12月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸病診療中心住院的低位單純性肛瘺患者60例,依據(jù)隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組,每組30例。試驗組男24例,女6例;年齡19～58(36.7±10.5)歲。對照組男23例,女7例;年齡25～63(40.9±9.1)歲。2組患者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過(2021HL-248-01)。

1.5治療方案 患者完善相關(guān)檢查后,告知病情并簽署手術(shù)知情同意書,手術(shù)前一晚12點后禁食水,術(shù)日晨起予以一次性溫皂水灌腸,以清潔腸道。手術(shù)方式為低位肛瘺切除術(shù),術(shù)后監(jiān)測生命體征,密切觀察患者術(shù)后傷口有無滲血及滲液等情況,術(shù)后選擇適當、足量抗生素靜滴2～3 d預(yù)防感染?；颊呔谛g(shù)后第2天開始常規(guī)換藥,每日1次。對照組換藥時先用碘伏在創(chuàng)面?zhèn)诔Ｒ?guī)消毒后,再用干棉球擦拭創(chuàng)面,然后將滅菌凡士林紗布放置在創(chuàng)面切口,使其達到引流通暢的目的,最后用無菌紗布覆蓋完整創(chuàng)面,膠布固定。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予速愈丹(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸病診療中心統(tǒng)一制備,方藥組成:醋乳香20 g、醋沒藥20 g、海螵蛸15 g、珍珠粉10 g、天龍6 g、麝香0.3 g、象皮粉10 g)均勻撒于創(chuàng)面。2組患者均持續(xù)換藥至創(chuàng)面完全愈合。

1.6觀察指標 ①創(chuàng)面愈合時間:從術(shù)后第2天換藥時起,統(tǒng)計創(chuàng)面完全愈合所需要的時間。愈合標準:創(chuàng)面上皮全部覆蓋,無肉芽顯露,無出血,瘢痕堅實無不適。②創(chuàng)面愈合面積:將術(shù)后第15天創(chuàng)面面積與原始面積(術(shù)后第1天創(chuàng)面面積)進行對比。創(chuàng)面面積計算方法:創(chuàng)面面積=創(chuàng)面橫徑×創(chuàng)面縱徑。③創(chuàng)面分泌物積分:按自擬的積分標準,分別記錄術(shù)后第5天、第10天、第15天的創(chuàng)面分泌物積分。積分為創(chuàng)面分泌物性狀積分和量的積分之和。創(chuàng)面分泌物性狀積分評定標準:創(chuàng)面分泌物黃白而稠記4分,黃濁而稠記3分,黃白質(zhì)稀記2分,色灰而質(zhì)稀記1分。創(chuàng)面分泌物量的積分評定標準:根據(jù)換藥前分泌物浸透紗布塊的層數(shù)計分。創(chuàng)面分泌物浸透紗布<2層記0分;2層≤創(chuàng)面分泌物浸透紗布<4層記1分;4層≤創(chuàng)面分泌物浸透紗布<6層記2分;創(chuàng)面分泌物浸透紗布≥6層記3分。④創(chuàng)面疼痛評分:分別于術(shù)后第5天、第10天、第15天采用視覺模擬評分法(VAS)進行創(chuàng)面疼痛評分,術(shù)后患者無疼痛感覺記0分;輕度疼痛,不需口服止痛藥物記1分;中度疼痛,需口服或納肛一般止痛藥記2分;重度疼痛,需使用嗎啡類鎮(zhèn)痛藥記3分。⑤創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2表達量:于術(shù)后第5天、10天分別取患者創(chuàng)面中央?yún)^(qū)域肉芽組織約0.2 cm×0.2 cm,制作病理石蠟切片,利用免疫組織化學(xué)法測定。⑥臨床療效:根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》［8］相關(guān)療效評定標準,于用藥28 d后進行療效評價。痊愈:創(chuàng)面完全愈合,無任何不適;顯效:創(chuàng)面縮小75%～100%,創(chuàng)面無水腫、無膿性分泌物;有效:創(chuàng)面縮小25%～75%,創(chuàng)面輕度水腫,少量膿性分泌物;無效:創(chuàng)面縮小不足25%,創(chuàng)面大范圍水腫,大量膿性分泌物。⑦安全性:治療過程中觀察2組患者的一般生命體征,包括體溫、脈搏、心率、血壓、呼吸等情況,觀察有無變態(tài)反應(yīng)或其他藥物不良反應(yīng)。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料采用2檢驗,等級資料使用Mann-WhitneyU檢驗。計量資料如數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布用表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;如不符合正態(tài)分布、方差不齊的采用M(Q1,Q3)描述,用非參數(shù)秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組創(chuàng)面愈合時間比較 試驗組創(chuàng)面愈合時間為(25.0±1.4)d,對照組創(chuàng)面愈合時間為(29.2±1.8)d,試驗組創(chuàng)面愈合時間明顯短于對照組(t=9.976,P<0.05)。

2.22組創(chuàng)面愈合面積比較 2組原始創(chuàng)面面積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第15天,2組的創(chuàng)面面積與原始創(chuàng)面面積比較明顯縮小(P均<0.05),且試驗組創(chuàng)面面積明顯小于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組單純性肛瘺患者創(chuàng)面面積比較［M(Q1,Q3),cm2］

2.32組創(chuàng)面分泌物積分比較 2組術(shù)后第5天創(chuàng)面分泌物評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第10天、術(shù)后第15天,試驗組創(chuàng)面分泌物積分明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組單純性肛瘺患者創(chuàng)面分泌物積分比較［M(Q1,Q3),分］

2.42組創(chuàng)面疼痛評分比較 試驗組患者術(shù)后第5天、第10天、第15天創(chuàng)面疼痛VAS評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組單純性肛瘺患者創(chuàng)面疼痛評分比較分)

2.52組創(chuàng)面組織VEGF、VEGFR-2表達量比較試驗組患者術(shù)后第5天、第10天創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2表達量均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組單純性肛瘺患者創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2表達量比較

2.62組臨床療效比較 試驗組痊愈30例,臨床有效率為100%;對照組痊愈11例,顯效19例,臨床有效率為100%。經(jīng)等級非參數(shù)秩和檢驗分析,試驗組臨床療效明顯優(yōu)于對照組(Z=5.229,P<0.05)。

2.72組安全性比較 2組患者治療期間及治療后復(fù)查生命體征平穩(wěn),均未發(fā)生不良事件。

3 討 論

肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合延遲或愈合不佳,不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降、治療成本增加,而且由于肛門解剖位置的特殊性,容易繼發(fā)感染,導(dǎo)致創(chuàng)面更加難以愈合?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為影響肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的因素有瘺管清除不完全、創(chuàng)面引流不暢、繼發(fā)感染及合并特殊疾病等［9］。創(chuàng)面愈合的過程主要包括炎癥反應(yīng)期、肉芽組織增生期、瘢痕形成期三個階段,許多細胞因子參與了這一修復(fù)過程,其中VEGF是目前促血管生成活性最強的因子［10］。VEGF 作為創(chuàng)面血管生成的中間調(diào)控因子,與血管內(nèi)皮細胞上的特異性受體VEGFR-2結(jié)合,激活VEGF/VEGFR-2信號通路及下游的促血管形成機制,介導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移,促進新生血管形成,從而促進創(chuàng)面愈合［11］。

肛瘺術(shù)后的創(chuàng)面歸屬中醫(yī)外科“瘡瘍”范疇。肛瘺手術(shù)雖可切除病灶,但金刃傷及周圍組織,損及血脈,排便時創(chuàng)口污染,再加上濕熱余毒未盡,蘊結(jié)于內(nèi),經(jīng)絡(luò)阻滯、腐肉未凈、血脈不暢,導(dǎo)致術(shù)后創(chuàng)面愈合緩慢。中醫(yī)藥在促進瘡瘍愈合方面經(jīng)驗豐富,主要原則是根據(jù)不同階段分別采取“消、托、補”大法,而肛瘺術(shù)后濕熱余毒未盡,又因手術(shù)耗傷氣血,故病機以濕熱瘀毒為標、氣血虧損為本,治療以去腐生新、益氣養(yǎng)血、活血化瘀為基本原則?！叭ジ隆崩碚搶τ诼噪y愈性創(chuàng)面的治療具有重要意義。唐代孫思邈在《備急千金要方·卷第二十二·疔腫癰疽》中云:“夫癰壞后有惡肉者,宜豬蹄湯洗去穢,次縛蝕肉膏散,惡肉去后,敷生肌散,及摩四邊令好肉速生?！泵鞔_提出了先“去腐”再“生新”的治療理論?！夺t(yī)宗金鑒》曰:“腐者,壞肉也。諸書云:腐不去則新肉不生。蓋以腐能浸淫好肉也,當速去之?！备バ律莿?chuàng)面向愈的規(guī)律,“去腐生新”理論是在遵循傷口愈合規(guī)律的基礎(chǔ)上而得出的寶貴經(jīng)驗［12-13］。

本研究在“去腐生新”理論的指導(dǎo)下,將張東岳教授經(jīng)驗方速愈丹用于肛瘺術(shù)后創(chuàng)面,用時以干粉撒于創(chuàng)面,以去腐生新、消腫止痛、收斂生肌。方中乳香、沒藥調(diào)氣活血,通氣化滯,消腫止痛,去腐生新。海螵蛸除濕制酸,止血斂瘡;珍珠粉甘、咸、寒,鎮(zhèn)心安神,養(yǎng)陰息風,清熱去痰,解毒生肌,解結(jié)毒,化惡瘡,斂潰瘍。天龍(亦名壁虎、守宮)乃飛檐走壁之獸,有解毒祛瘀、消腫生肌之特效。麝香辛溫,開竅醒腦,散瘀通絡(luò)。象皮粉甘、咸、溫,功能止血斂瘡,去腐生新,生肌長肉?，F(xiàn)代藥理研究表明,乳香化學(xué)成分以萜類、酸類為主,乳香酸類是其特征性的化學(xué)成分,具有抗炎、抗腫瘤、抗哮喘、抗纖維化、抗菌、調(diào)節(jié)糖脂代謝等多種生物活性［14］。沒藥的化學(xué)成分以萜類、木脂素類、黃酮類為主, 揮發(fā)油類是其特征性的化學(xué)成分,具有抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗組胺等多種生物活性［15］。海螵蛸含有多種活性成分,比如碳酸鈣、蛋白多肽、海螵蛸多糖、甲殼素、殼聚糖等,具有止血凝血、抗菌消炎、表皮修復(fù)等多種藥理作用［16］。珍珠粉具有抗疲勞、抗衰老、提高免疫力、抗炎、促進傷口愈合等作用［17］。壁虎具有突出的抗腫瘤活性［18］。麝香的有效成分主要包括甾體類、大環(huán)酮類和多肽蛋白質(zhì)類化合物［19］,麝香酮是天然麝香的主要生理活性物質(zhì),具有改善血腦屏障通透性,抗腦缺血、心肌缺血、腦水腫,鎮(zhèn)靜催眠,抗驚厥、抗炎、抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、抗?jié)兒涂咕茸饔茫?0］。象皮粉可促進表皮細胞增殖分化、傷口毛細血管再生,增加傷口滲液中溶菌酶含量,激活和增強巨噬細胞趨化性、吞噬能力和局部免疫力,改善傷口酸性環(huán)境,加速酸堿變化過程,改善局部組織血供,促進肉芽組織生長［21］。

本研究結(jié)果顯示,試驗組創(chuàng)面愈合時間短于對照組,表明速愈丹可以加快創(chuàng)面愈合,明顯縮短愈合時間。試驗組術(shù)后第15天創(chuàng)面面積明顯小于對照組,說明速愈丹可以有效縮小創(chuàng)面面積,加速創(chuàng)面生長。2組術(shù)后第5天創(chuàng)面分泌物評分差異不明顯,術(shù)后第10天、第15天試驗組創(chuàng)面分泌物評分低于對照組,表明速愈丹能有效清除壞死組織,減少炎性滲出,從而減少創(chuàng)面分泌物,改善創(chuàng)面分泌物性狀。試驗組術(shù)后第5,10,15天的創(chuàng)面疼痛評分均低于對照組,表明速愈丹具有一定的止痛作用,試驗組臨床療效優(yōu)于對照組。試驗組術(shù)后第5天、第10天創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2表達量明顯高于對照組,表明速愈丹能促進創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2的表達,促進毛細血管的生成,從而促進創(chuàng)面愈合。2組患者在治療期間及治療后隨訪均未發(fā)生不良事件,表明速愈丹安全性較好。

綜上,在“去腐生新”理論的指導(dǎo)下,速愈丹用于肛瘺術(shù)后創(chuàng)面可以顯著縮短創(chuàng)面愈合時間,緩解創(chuàng)面疼痛,減少創(chuàng)面滲液;可通過調(diào)節(jié)創(chuàng)面組織VEGF、VEGFR-2的表達來促進創(chuàng)面毛細血管形成,促使肉芽組織生長與表皮修復(fù);且安全性較好,藥物費用低,療效顯著。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。