王婷，蘇怡，何錦怡，李竹

上海市疾病預(yù)防控制中心（上海 200336）

保健食品在我國(guó)法規(guī)層面隸屬于食品范疇，是具有調(diào)節(jié)機(jī)體功能、預(yù)防慢性病、促進(jìn)健康作用的一種特殊食品[1]?？紤]到保健食品原料質(zhì)量良莠不齊、基源繁多且品種雜亂[2]、食用人群個(gè)體差異較大等因素，當(dāng)保健食品食用量、食用方法不當(dāng)，人群適用限制或保健食品本身存在安全風(fēng)險(xiǎn)影響均有可能導(dǎo)致人群食用后產(chǎn)生不良反應(yīng)。我國(guó)保健食品上市后，行業(yè)主管部門(mén)、企業(yè)均未有序開(kāi)展跟蹤評(píng)價(jià)，食用保健食品后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)及不良反應(yīng)的發(fā)生現(xiàn)狀仍處于未知狀態(tài)。知網(wǎng)、PubMed公開(kāi)發(fā)表的我國(guó)保健食品不良反應(yīng)文獻(xiàn)研究極少，其中1項(xiàng)對(duì)武漢市1 530名保健食品消費(fèi)者的調(diào)查研究顯示[3]，有10.29%的服用對(duì)象出現(xiàn)過(guò)至少1種以上的不良反應(yīng)，主要是惡心、煩躁和失眠等癥狀。然而，來(lái)源單一、范圍局限的不良反應(yīng)結(jié)果數(shù)據(jù)無(wú)法全面正確地判定保健食品的真實(shí)安全性。

在新冠感染肆虐之際，保健食品銷(xiāo)量激增，消費(fèi)人群范圍擴(kuò)大且需求更加多樣化[4]，食用保健食品后是否發(fā)生不良反應(yīng)成為關(guān)注重點(diǎn)。不良反應(yīng)的報(bào)告和分析是發(fā)現(xiàn)保健食品相關(guān)問(wèn)題、提高食用安全性的重要方法，國(guó)外多個(gè)國(guó)家對(duì)保健食品類(lèi)似產(chǎn)品的不良反應(yīng)報(bào)告和分析具有長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)。因此，主要對(duì)國(guó)外保健食品類(lèi)似產(chǎn)品的不良反應(yīng)管理現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)和分析，以了解我國(guó)保健食品在不良反應(yīng)管理方面的不足以及與國(guó)外的差距，旨在為完善我國(guó)保健食品管理體系提供參考。

1 美國(guó)膳食補(bǔ)充劑的不良反應(yīng)管理

美國(guó)與我國(guó)保健食品類(lèi)似的產(chǎn)品主要是膳食補(bǔ)充劑，屬于食品的管理范疇，主管機(jī)構(gòu)為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）。FDA下屬的食品安全與應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)中心（Center for Food Safety and Applied Nutrition，CFSAN）負(fù)責(zé)食品監(jiān)管工作，膳食補(bǔ)充劑安全相關(guān)的法規(guī)及政策則由該中心負(fù)責(zé)。

在美國(guó)，F(xiàn)DA無(wú)權(quán)批準(zhǔn)膳食補(bǔ)充劑在上市前的安全性和有效性，在大多數(shù)情況下，膳食補(bǔ)充劑公司可以在不通知FDA的情況下合法地將膳食補(bǔ)充劑引入市場(chǎng)，因此膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品在上市前無(wú)需獲得FDA許可，而是由生廠商對(duì)產(chǎn)品安全性負(fù)責(zé)，只在產(chǎn)品使用新的膳食成分時(shí)才需提供安全性資料以備案。美國(guó)較為寬松的上市條件使得上市后的監(jiān)管成為重點(diǎn)[5]，因此FDA積極收集產(chǎn)品上市后的安全性信息，這些信息有助于FDA評(píng)估已上市產(chǎn)品的安全性，識(shí)別潛在危險(xiǎn)產(chǎn)品，以便對(duì)具有安全性問(wèn)題的產(chǎn)品采取相應(yīng)措施，其中獲取信息的重要來(lái)源之一則是不良事件報(bào)告。

1.1 膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告術(shù)語(yǔ)[6]

1.1.1 不良事件

任何與食用膳食補(bǔ)充劑相關(guān)的不利于健康的事件。

1.1.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)事件

導(dǎo)致出現(xiàn)以下結(jié)果的事件：①出現(xiàn)死亡、致命性經(jīng)歷、住院治療、永久性或嚴(yán)重殘疾或喪失勞動(dòng)能力、先天性畸形或出生缺陷；②經(jīng)醫(yī)學(xué)判斷需要進(jìn)行臨床或外科干預(yù)來(lái)避免上述結(jié)果出現(xiàn)的情況。

1.1.3 嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)告

當(dāng)膳食補(bǔ)充劑的制造商、包裝商或分銷(xiāo)商收到與美國(guó)膳食補(bǔ)充劑的使用有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)告時(shí)，必須向FDA提交報(bào)告。

1.2 膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告

膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告分為強(qiáng)制性報(bào)告和自愿報(bào)告2類(lèi)（表1）。

表1 美國(guó)膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告

1.2.1 強(qiáng)制性報(bào)告

強(qiáng)制性報(bào)告由膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽上的制造商、包裝商和分銷(xiāo)商向FDA上報(bào)。不良事件的強(qiáng)制性上報(bào)要求始于2007年12月《膳食補(bǔ)充劑與非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法案》的生效，該法案強(qiáng)制性要求膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽上的制造商、包裝商和分銷(xiāo)商向FDA上報(bào)與膳食補(bǔ)充劑有關(guān)的“嚴(yán)重不良事件”信息。此后，CFSAN依據(jù)上述法案發(fā)布《行業(yè)指南：關(guān)于膳食補(bǔ)充劑和非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法案要求的膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告和記錄保存的問(wèn)答》[7]，用以指導(dǎo)膳食補(bǔ)充劑企業(yè)符合法案的規(guī)定要求。

1.2.2 自愿報(bào)告

其他任何人如衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員、消費(fèi)者和患者等均可自愿向FDA或保健食品制造商上報(bào)與膳食補(bǔ)充劑有關(guān)的不良事件信息。MedWatch是FDA針對(duì)衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員、患者和消費(fèi)者的醫(yī)療產(chǎn)品安全報(bào)告計(jì)劃，用于接收來(lái)自公眾的報(bào)告，并在適當(dāng)時(shí)發(fā)布FDA監(jiān)管產(chǎn)品包括膳食補(bǔ)充劑、處方藥和非處方藥等的安全警報(bào)[8]。此外，MedWatch也為不同的報(bào)告者提供相應(yīng)的報(bào)告表格用以報(bào)告膳食補(bǔ)充劑不良事件。

1.3 FDA對(duì)不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)

根據(jù)具體情況，F(xiàn)DA采取不同的應(yīng)對(duì)措施，具體見(jiàn)表2。

表2 FDA對(duì)不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施[9]

2 加拿大天然健康產(chǎn)品的不良反應(yīng)管理

加拿大將與我國(guó)保健食品定義類(lèi)似的產(chǎn)品稱(chēng)為天然健康產(chǎn)品，由加拿大衛(wèi)生部的下屬機(jī)構(gòu)天然和非處方健康產(chǎn)品局（Natural and Non-prescription Health Products Directorate，NNHPD）負(fù)責(zé)管理。

天然健康產(chǎn)品在上市前需獲得上市許可，由天然健康產(chǎn)品管理司（Natural Health Products Directorate，NHPD）對(duì)申請(qǐng)人提交的產(chǎn)品詳細(xì)信息如藥用成分、來(lái)源、劑量、效價(jià)、非藥用成分及推薦使用等情況進(jìn)行審核和評(píng)估，產(chǎn)品符合既定的安全性、功效性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求將頒發(fā)許可證。產(chǎn)品上市后，加拿大衛(wèi)生部將持續(xù)開(kāi)展上市后監(jiān)督、廣告監(jiān)控、新興安全信息文獻(xiàn)和新研究數(shù)據(jù)審查、不良反應(yīng)審查、與利益相關(guān)者交流產(chǎn)品新信息等上市后的監(jiān)督管理活動(dòng)，以確保產(chǎn)品安全、有效和高質(zhì)量。

天然健康產(chǎn)品上市后的安全信息主要通過(guò)監(jiān)測(cè)和審查不良反應(yīng)報(bào)告，以證實(shí)某些罕見(jiàn)或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，便于加拿大衛(wèi)生部及時(shí)更改該類(lèi)產(chǎn)品的安全信息，發(fā)出公眾警告信息以及撤回市場(chǎng)上的不安全產(chǎn)品。

加拿大警戒計(jì)劃[10]是加拿大衛(wèi)生部針對(duì)天然健康產(chǎn)品、處方藥和非處方藥、生物制品等多種健康產(chǎn)品的上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃，旨在收集和評(píng)估產(chǎn)品的可疑不良反應(yīng)報(bào)告，用以監(jiān)測(cè)產(chǎn)品上市后的安全狀況，確保產(chǎn)品帶來(lái)的益處高于健康風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部自1965年收集疑似不良反應(yīng)報(bào)告，每天都會(huì)收到不良反應(yīng)報(bào)告，包括新的報(bào)告和對(duì)已提交報(bào)告的補(bǔ)充信息。從不同來(lái)源獲取的不良反應(yīng)信息都將被記錄在加拿大警戒數(shù)據(jù)庫(kù)中，信息包括：患者特點(diǎn)、不良反應(yīng)的性質(zhì)、可疑的健康產(chǎn)品、同時(shí)服用的其他健康產(chǎn)品、病史和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)的處理、患者結(jié)果、報(bào)告者信息[11]。加拿大天然健康產(chǎn)品的市場(chǎng)許可持有人、衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員、消費(fèi)者均可向衛(wèi)生部上報(bào)不良反應(yīng)信息。

2.1 天然健康產(chǎn)品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)[12]

不良反應(yīng)：指為了診斷、治療、預(yù)防疾病或改變器官功能而使用任何劑量的天然健康產(chǎn)品所產(chǎn)生的有害和非預(yù)期反應(yīng)。

嚴(yán)重不良反應(yīng)：指使用任何劑量的天然健康產(chǎn)品所產(chǎn)生的如下有害和非預(yù)期反應(yīng)，如需要住院治療或延長(zhǎng)現(xiàn)有住院時(shí)間，導(dǎo)致先天性畸形、持續(xù)或嚴(yán)重殘疾或喪失能力，危及生命或?qū)е滤劳觥?/p>

嚴(yán)重非預(yù)期不良反應(yīng)：指天然健康產(chǎn)品標(biāo)簽上所列的風(fēng)險(xiǎn)信息在性質(zhì)、嚴(yán)重程度或發(fā)生頻率上未被識(shí)別的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

病例報(bào)告：指與受試者使用天然健康產(chǎn)品有關(guān)的所有相關(guān)數(shù)據(jù)的詳細(xì)記錄。

2.2 天然健康產(chǎn)品不良反應(yīng)報(bào)告

2.2.1 市場(chǎng)許可持有人

2003年天然和非處方健康產(chǎn)品管理局（NNHPD）發(fā)布的《天然健康產(chǎn)品條例》（SOR/2003-196）[12]是加拿大天然健康產(chǎn)品的核心管理法規(guī)，其對(duì)市場(chǎng)許可持有人（Market Authorization Holders，MAH）上報(bào)不良反應(yīng)報(bào)告提出3條要求。（1）MAH應(yīng)向衛(wèi)生部提供：加拿大境內(nèi)發(fā)生的與天然健康產(chǎn)品有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報(bào)告；加拿大境內(nèi)或境外發(fā)生的與天然健康產(chǎn)品有關(guān)的嚴(yán)重非預(yù)期不良反應(yīng)病例報(bào)告。（2）MAH應(yīng)每年準(zhǔn)備和保存1份總結(jié)報(bào)告，內(nèi)容涵蓋：在加拿大境內(nèi)發(fā)生的所有不良反應(yīng)；根據(jù)第（1）條要求提供的病例報(bào)告所涉及的所有不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)是在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)發(fā)生，并且使用的劑量是為了診斷、治療或預(yù)防某種疾病，或?yàn)榱烁淖內(nèi)梭w器官功能。（3）當(dāng)衛(wèi)生部審查第（1）條所提供的不良反應(yīng)病例報(bào)告或其他與天然健康產(chǎn)品有關(guān)的任何安全數(shù)據(jù)后，有合理理由認(rèn)為在推薦的使用條件下該天然健康產(chǎn)品不再安全時(shí)，則要求MAH在收到請(qǐng)求之日起30 d內(nèi)提供：根據(jù)第（2）條要求準(zhǔn)備的年度總結(jié)報(bào)告副本；1份對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)明扼要和批判性分析的臨時(shí)總結(jié)報(bào)告，不良反應(yīng)涵蓋范圍與第（2）條的總結(jié)報(bào)告相同，不同點(diǎn)是納入病例報(bào)告涉及的不良反應(yīng)是從最近的年度總結(jié)報(bào)告日期之后發(fā)生。

根據(jù)條例要求，MAH應(yīng)提交不良反應(yīng)的病例報(bào)告以及準(zhǔn)備和保存總結(jié)報(bào)告，病例報(bào)告收集健康天然產(chǎn)品的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)信息，總結(jié)報(bào)告則是對(duì)所有已知安全信息的綜合評(píng)估，用以在天然健康產(chǎn)品授權(quán)后的規(guī)定時(shí)間間隔內(nèi)定期更新其在全球范圍的安全概況。為幫助MAH開(kāi)展相關(guān)工作，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布相應(yīng)的指導(dǎo)文件對(duì)MAH提供詳細(xì)指導(dǎo)。加拿大天然健康產(chǎn)品的不良反應(yīng)上報(bào)要求具體見(jiàn)表3。

表3 加拿大天然健康產(chǎn)品不良反應(yīng)報(bào)告

2.2.2 消費(fèi)者、患者和衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員

消費(fèi)者、患者和衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員均可自愿上報(bào)與天然健康產(chǎn)品有關(guān)的任何不良反應(yīng)信息，具體見(jiàn)表3。加拿大衛(wèi)生部的上市健康產(chǎn)品局（Marketed Health Products Directorate，MHPD）開(kāi)發(fā)的MedEffect計(jì)劃為消費(fèi)者、患者和衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員提供報(bào)告不良反應(yīng)、獲取天然健康產(chǎn)品新的安全信息以及學(xué)習(xí)和理解報(bào)告不良反應(yīng)重要性的途徑[13]。鼓勵(lì)消費(fèi)者、患者與其醫(yī)療保健提供者（醫(yī)生、護(hù)士、藥劑師）合作提交不良反應(yīng)報(bào)告，當(dāng)雙方對(duì)不良反應(yīng)的意見(jiàn)不同時(shí)，雙方意見(jiàn)均應(yīng)在不良反應(yīng)報(bào)告中體現(xiàn)。

2.3 加拿大衛(wèi)生部對(duì)不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)

監(jiān)測(cè)天然健康產(chǎn)品的不良反應(yīng)是識(shí)別曾經(jīng)未被發(fā)現(xiàn)、罕見(jiàn)或嚴(yán)重不良反應(yīng)的可行方法，其成功取決于所提交信息的質(zhì)量、完整性、準(zhǔn)確性和及時(shí)性。加拿大衛(wèi)生部通過(guò)定期分析加拿大警戒數(shù)據(jù)庫(kù)中的不良反應(yīng)信息，獲得天然健康產(chǎn)品的潛在安全信號(hào)，值得注意的是，所發(fā)現(xiàn)的安全信號(hào)并不能證明不良反應(yīng)是使用某種天然健康產(chǎn)品的直接結(jié)果，而是引發(fā)進(jìn)一步調(diào)查的需要，以確認(rèn)或證明產(chǎn)品和不良反應(yīng)之間的聯(lián)系[11]。

如果發(fā)現(xiàn)任何新的安全問(wèn)題，加拿大衛(wèi)生部會(huì)立即采取行動(dòng)，采用最適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，如：與公司合作更新產(chǎn)品標(biāo)簽；向加拿大的公眾和衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員傳達(dá)新的健康風(fēng)險(xiǎn)；在進(jìn)一步審查之前，對(duì)該產(chǎn)品下達(dá)“停止銷(xiāo)售”的命令；與加拿大邊境服務(wù)局合作，防止不符合規(guī)定的產(chǎn)品進(jìn)口；召回產(chǎn)品；沒(méi)收產(chǎn)品；暫?；蛉∠跈?quán)或/執(zhí)照；要求公司建立或修改其風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃[17]。

3 日本保健功能食品的不良反應(yīng)管理

日本所有帶功能聲稱(chēng)的食品均納入“保健功能食品制度”管理，與我國(guó)保健食品的范疇類(lèi)似。保健功能食品包括特定保健用食品、功能標(biāo)示食品和營(yíng)養(yǎng)功能食品3個(gè)類(lèi)別，隸屬于大的食品框架下，主管部門(mén)是日本消費(fèi)者廳。保健功能食品的上市采用分類(lèi)管理方式，即特定保健用食品采用注冊(cè)審批方式，主管部門(mén)需進(jìn)行安全性、功效性和法規(guī)相符性審查，通過(guò)許可后可標(biāo)示相應(yīng)功能及特定標(biāo)志；功能標(biāo)示食品實(shí)行備案管理，要求在上市銷(xiāo)售前60 d向消費(fèi)者廳提出備案申請(qǐng)；而營(yíng)養(yǎng)功能食品采用自我認(rèn)證制度，企業(yè)不需要進(jìn)行單個(gè)產(chǎn)品的許可和申報(bào)，但需保證符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求且產(chǎn)品標(biāo)簽不帶有特定的標(biāo)志。

3.1 保健功能食品的健康受害事例報(bào)告

日本對(duì)食用保健功能食品后出現(xiàn)不良反應(yīng)通過(guò)健康受害事例信息的收集與報(bào)告知曉，《食品衛(wèi)生法》第8條對(duì)健康受害事例的報(bào)告流程進(jìn)行具體介紹[18]。保健功能食品的生產(chǎn)者、銷(xiāo)售者（醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有信息提供義務(wù)）從消費(fèi)者獲得的健康受害信息報(bào)告給各都道府縣，再由各都道府縣上報(bào)給厚生勞動(dòng)省進(jìn)行收集匯總。每一例健康受害事例需包括信息：報(bào)告地區(qū)，產(chǎn)品名稱(chēng)，指定成分的含量，健康受害者信息（年齡、性別等），診斷信息，診斷結(jié)果，服用藥，其他信息。

3.2 保健功能食品健康受害事例的應(yīng)對(duì)

日本厚生勞動(dòng)省針對(duì)收到的保健功能食品健康受害事例信息召集藥品食品衛(wèi)生審議會(huì)的專(zhuān)業(yè)工作小組開(kāi)展會(huì)議，工作小組將基于所獲得的信息和現(xiàn)有的知識(shí)提出意見(jiàn)，進(jìn)而采取健康提醒、改善指導(dǎo)、禁止銷(xiāo)售等處理措施。為減少健康受害事例的發(fā)生及危害發(fā)生時(shí)防止危害擴(kuò)大，2002年厚生勞動(dòng)省醫(yī)藥局制定發(fā)布《健康食品和無(wú)許可醫(yī)藥品健康損害防止應(yīng)對(duì)要領(lǐng)》[19]對(duì)各都道府縣、厚生勞動(dòng)省在平時(shí)（危害未發(fā)生時(shí)）和危害發(fā)生時(shí)分別提出相應(yīng)應(yīng)對(duì)建議，并提供《關(guān)于健康食品等的健康損害受理處理票》模板用以信息收集和記錄。

4 我國(guó)保健食品不良反應(yīng)監(jiān)管建議

隨著科學(xué)的發(fā)展，行業(yè)主管部門(mén)、專(zhuān)家學(xué)者等越來(lái)越認(rèn)識(shí)到在保健食品注冊(cè)許可時(shí)對(duì)產(chǎn)品本身的安全性評(píng)價(jià)存在局限性，無(wú)法代表在更廣泛人群中使用的安全性[20]，表明收集保健食品上市后的安全性證據(jù)極有必要。國(guó)際經(jīng)驗(yàn)表明，對(duì)保健食品類(lèi)似產(chǎn)品上市后的不良反應(yīng)信息收集與報(bào)告能發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品潛在安全信號(hào)，更大限度掌握產(chǎn)品安全性情況，保障消費(fèi)者健康。我國(guó)在保健食品領(lǐng)域缺乏安全追溯系統(tǒng)的信息約束[21]、對(duì)保健食品不良反應(yīng)的管理也并不完善，存在相關(guān)方利益差別、信息不對(duì)稱(chēng)等問(wèn)題[22]，未形成系統(tǒng)的不良反應(yīng)信息上報(bào)、收集和處理模式。因此，我國(guó)需加強(qiáng)保健食品不良反應(yīng)的監(jiān)管，亟須考慮開(kāi)展保健食品上市后不良反應(yīng)系統(tǒng)性、規(guī)范性監(jiān)管的必要性。對(duì)此，提出以下建議：（1）明確保健食品不良反應(yīng)、不良反應(yīng)事件界定范圍，便于信息識(shí)別與判定；（2）借鑒國(guó)外有益實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，建立符合我國(guó)特點(diǎn)的保健食品不良反應(yīng)報(bào)告與學(xué)習(xí)系統(tǒng)，形成保健食品不良反應(yīng)事件的上報(bào)、分析、反饋的一站式服務(wù)平臺(tái)；（3）采用保健食品相關(guān)方主動(dòng)上報(bào)結(jié)合被動(dòng)收集的方法，以獲取保健食品更加全面真實(shí)的安全信息；（4）實(shí)現(xiàn)信息共享，提供信息公開(kāi)及查詢網(wǎng)絡(luò)站點(diǎn)，便于保健食品相關(guān)方及時(shí)獲取信息。