宋塵悅 陳建杰,2△ 凌琪華 商斌儀,2

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海, 201203) 2.陳建杰全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室

慢性乙型肝炎(CHB)是一種世界性感染疾病,全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒(HBV),其中發(fā)展為CHB的約有2.57億人[1],而CHB可導(dǎo)致肝硬化、肝癌的發(fā)生[2]。目前治療CHB仍存在一些難點：長期使用抗病毒藥物,可能出現(xiàn)耐藥性[3];HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相對較低[4];長期釆用抗病毒藥物,仍有一定概率的患者會發(fā)生肝硬化、肝癌。本研究在已有的前期臨床研究基礎(chǔ)上[5,6],觀察和分析茵陳蒿湯加味聯(lián)合恩替卡韋治療CHB患者達(dá)7年(84個月)的臨床療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2008至2022年在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院就診,治療時間不少于7年的患者的臨床資料(每2～4周復(fù)診1次,1年中就診時間不少于10個月),且診斷為HBeAg陽性CHB肝膽濕熱證,共篩選出68例。根據(jù)不同治療方式分為兩組,治療組34例,男25例,女9例;年齡21～62歲,平均(40.24±11.49)歲;治療組患者釆用茵陳蒿湯聯(lián)合恩替卡韋治療。對照組34例,男27例,女7例;年齡20～54歲,平均(35.74±8.82)歲;單用恩替卡韋治療。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會共同修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年)》中的標(biāo)準(zhǔn)[7]。②中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科肝膽病學(xué)分會、中國民族醫(yī)藥專業(yè)委員會制定的《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(2018年)》中的肝膽濕熱證標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～70歲;③在本院治療時間不少于7年(84個月);④每年服中藥時間不少于10個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嗜肝病毒感染或其他原因?qū)е碌母窝谆颊?②慢性重型肝炎、肝硬化和肝癌患者;③伴有心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道嚴(yán)重原發(fā)病者;④精神病患者;⑤孕婦或哺乳期婦女。

1.4 研究方法 收集68例患者的臨床資料,按不同治療方法分為兩組,比較兩組患者治療各時段時HBsAg、HBeAg、HBV DNA變化情況,分析中西藥聯(lián)用的治療效果。附上兩組患者治療用藥：對照組患者口服恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字：H20080798)0.5 mg/次,1次/d,療程為84個月;治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用茵陳蒿湯加味方,藥物組成：六月雪30 g,茵陳20 g,炒白術(shù)、茯苓、蒼術(shù)、白花蛇舌草、半枝蓮各15 g,炒山梔9 g,制大黃3 g。1劑/d,水煎取汁,分2次溫服,療程為84個月?？筛鶕?jù)患者病情臨癥加減：若夜寐欠酣、難以入睡,可加用珍珠母、靈磁石、五味子、百合;若胃脘不適、胃納欠馨,可加用炙雞金、炒萊菔子;若胃泛酸,可加用煅瓦楞子、白螺螄殼;若脅肋不適,可加用柴胡、八月札、制香附;若月經(jīng)不調(diào),可加用當(dāng)歸、旱蓮草、益母草;若下焦?jié)駸?可加用敗醬草、橘核、紅藤;若腰酸膝軟,或伴耳鳴、頭暈不適,可加狗脊、杜仲、炙鱉甲;若高脂血癥或肥胖者,可加用菊花、荷葉、決明子;若需加強(qiáng)清熱解毒功效,可加用馬鞭草。

1.5 觀察指標(biāo) ①主要指標(biāo)：HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率;②次要指標(biāo)：HBsAg滴度變化、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率;肝功能指標(biāo)：總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(A)、球蛋白(G);肝硬化人數(shù)百分比。

1.6 安全性指標(biāo) 在監(jiān)測前期、監(jiān)測后期各行1次血常規(guī)、腎功能檢測。療效觀察指標(biāo)共計10個觀察時間點：治療前、治療3個月、6個月、12個月、24個月、36個月、48個月、60個月、72個月、84個月。所有數(shù)據(jù)均從門診病歷本記錄及檢驗數(shù)據(jù)庫中調(diào)取。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率變化 見表1、表2 。

表1 兩組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較 [n(%)]

表2 兩組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能變化比較

2.3 兩組患者治療前后HBsAg滴度變化 見表4。

表4 兩組患者HBsAg滴度變化比較

因原始資料時間跨度長,部分患者基線時HBsAg滴度為>250,未有精確定量,故兩組統(tǒng)計人數(shù)為有精確定量者

2.4 兩組患者治療前后HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況 見表5。

表5 兩組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 (%)

2.5 兩組患者治療后出現(xiàn)肝硬化情況 治療組患者在治療第12個月、24個月、36個月時各出現(xiàn)1例(2.9%)肝硬化者,從48個月至84個月,未出現(xiàn)肝硬化患者。對照組中則分別為2例(5.9%)、4例(11.76%)、3例(8.8%),而第48個月、60個月、72個月、84個月分別出現(xiàn)2例(5.9%)、2例(5.9%)、2例(5.9%)、4例(11.76%)。

治療組患者出現(xiàn)肝硬化的人數(shù)均少于對照組,在第84個月時,兩組比較,χ2=4.250,P=0.039,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 安全性分析 在整個觀察期間,在治療前、治療時的不同時間段進(jìn)行血常規(guī)、腎功能檢查,均未出現(xiàn)異常表現(xiàn),也沒發(fā)生任何不良反應(yīng)和毒副作用。

3 討論

目前對于CHB的關(guān)鍵性治療仍然是抗病毒,持續(xù)抑制HBV復(fù)制,減輕肝炎程度,延緩肝硬化及肝癌的發(fā)生。恩替卡韋(ETV)是NAs類抗病毒藥,目前為多種指南或共識所推薦的一線用藥。具有高耐藥基因屏障、強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制、改善肝臟炎癥和安全性較好的優(yōu)勢。但仍有不足之處：HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率不理想,長期使用后,患者發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險仍然穩(wěn)定存在。

中醫(yī)認(rèn)為CHB屬于黃疸、脅痛、肝瘟等病范疇。陳建杰教授認(rèn)為 濕邪貫穿于CHB整個病程中[9],濕邪日久化熱,阻滯氣機(jī),熏蒸肝膽從而發(fā)病。肝膽濕熱證也是目前CHB患者的主要證型之一[10]。陳教授提出當(dāng)從濕熱論治CHB[11],應(yīng)疏肝利膽,清化濕熱邪毒。

茵陳蒿湯加味以茵陳蒿湯為底方,加用清熱解毒、健脾和中之藥物共同組成。其中重用君藥茵陳,以苦泄之力,促濕熱排出,為黃疸之要藥。臣藥為炒山梔,可清熱瀉火,以利三焦,并助君藥引濕熱之邪從小便而出。佐藥炒白術(shù)、蒼術(shù),味苦,能燥濕,健脾補(bǔ)氣,更具培土助運(yùn)的功效,二術(shù)聯(lián)合,補(bǔ)運(yùn)兼施,可除有形痰濕邪毒,亦消無形之邪;茯苓甘淡,健脾滲濕?！兜门浔静荨费裕骸败蜍叩冒仔g(shù),逐脾水”茯苓和白術(shù)并用可倍增培土治水之效果[12]?！蹲C治準(zhǔn)繩》記載蒼術(shù)與茯苓等利水滲濕藥合用,可增加利水除濕之功效;半枝蓮、白花蛇舌草、六月雪清熱解毒,三藥并用提高清熱解毒功效,并謹(jǐn)防肝內(nèi)熱毒蘊(yùn)蒸;六月雪、白花蛇舌草均有利尿通淋作用,可加速除去濕熱,引濕熱之邪從小便而出。使藥為制大黃,通利大便,瀉熱逐瘀,引瘀熱從大便而出。諸藥相和,可疏肝利膽,清熱利濕退黃,同時藥性寒溫相抵,顧護(hù)脾胃,不損中州。

本研究結(jié)果顯示,中西藥聯(lián)用可提高CHB患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,對抗病毒有增效作用,可能還有抗纖維化作用。

綜上所述,茵陳蒿湯加味聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性CHB肝膽濕熱型患者,療效顯著,不僅可以減少肝損傷,促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù),還能減少或延緩慢性肝炎向肝硬化的發(fā)展。