張新樂,敖 文,劉惠雙

1.鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450000;2.鄭州市第七人民醫(yī)院內(nèi)分泌老年病科,鄭州 450000;3.鄭州市第七人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科,鄭州 450000

目前臨床上有很多新型降糖藥物。作為胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物的利拉魯肽,可以在降低血糖的同時(shí)修復(fù)胰島功能,具有智能降糖的功效,且可以降低患者的體質(zhì)量[1-2]。沙格列汀為DPP-Ⅳ抑制劑,可以延長GLP-1在體內(nèi)的降解時(shí)間,作用較平緩[3]。甘精胰島素是一種人胰島素類似物,降糖效果好,作用持續(xù)時(shí)間長,但對用量的要求較為嚴(yán)格。本研究分別用利拉魯肽、沙格列汀和甘精胰島素對服用傳統(tǒng)降糖藥物二甲雙胍后血糖依然控制不佳的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者進(jìn)行治療,觀察用藥后的效果與安全性,為臨床選擇最佳用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院收治的經(jīng)二甲雙胍治療后血糖依然控制不佳的T2DM患者120例作為研究對象,用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C 3組,每組40例。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國2型糖尿病防治指南》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為T2DM者;②年齡25～65歲者;③經(jīng)口服藥物治療后,空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)>7.0 mmol·L-1,糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)>7.5%,血糖控制不佳者;④既往單獨(dú)使用二甲雙胍,或二甲雙胍聯(lián)合其他口服降糖藥≥4個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝、腎損傷者;②對相關(guān)藥物過敏者;③妊娠期或哺乳期婦女;④胃腸道疾病、心腦血管疾病、糖尿病急性并發(fā)癥患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①治療期間轉(zhuǎn)院、失訪或自動要求退出者;②非疾病原因或用藥原因死亡者;③不遵醫(yī)囑用藥者。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 治療方法

3組患者每日餐中均予以二甲雙胍(規(guī)格為0.25 g,上海信誼天平藥業(yè)有限公司)口服,每次0.5 g,每日3次,同時(shí)停用其他口服降糖藥物。保持患者每日規(guī)律作息、飲食并適量運(yùn)動。

A組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上皮下注射利拉魯肽[規(guī)格為3 mL∶18 mg,諾和諾德(中國)制藥有限公司],起始劑量0.6 mg,每日1次,1周后增加至1.2 mg,每日1次,此后維持該劑量不變,共治療10周。治療時(shí)若患者血糖<3.9 mmol·L-1,則將劑量減至0.6 mg,如血糖仍較低,則退出研究。

B組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上口服沙格列汀片(規(guī)格為5 mg,阿斯利康制藥有限公司),每次5 mg,每日1次,如發(fā)生低血糖,則退出研究。

C組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上皮下注射甘精胰島素[規(guī)格為3 mL∶300單位,賽諾菲(北京)制藥有限公司],起始劑量為0.2 U·kg-1,每日1次,根據(jù)患者自身血糖情況調(diào)整用量,若用量降低至4 U仍有低血糖的情況發(fā)生,則退出研究。

1.3 檢測方法

取血前患者應(yīng)空腹8 h以上,于次日清晨抽取靜脈血。使用全自動生化分析儀檢測FPG、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)、三酰甘油(triglyceride,TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)。采用色譜柱法檢測HbA1c,使用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system,CGMS)檢測患者平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)。使用免疫放射法檢測患者空腹胰島素(fasting insulin,FINS)。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein-tyrosine phosphatase-1B,PTP1B)。

1.4 觀察指標(biāo)

比較3組患者治療前及治療10周后形態(tài)指標(biāo)(體質(zhì)量和BMI)、糖脂代謝指標(biāo)(FPG、2hPG、MAGE、HbA1c及TG)、胰島功能指標(biāo)[β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment ofβ-cell function,HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)]、血清生化指標(biāo)(FGF21、PTP1B、ALT、AST)及血壓[舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)],記錄3組患者用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 形態(tài)指標(biāo)的比較

在治療過程中,A組有1例患者自愿退出,1例轉(zhuǎn)院,剩余有效病例38例;B組有2例轉(zhuǎn)院,1例失訪,剩余有效病例37例;C組有1例失訪,1例轉(zhuǎn)院,1例反復(fù)出現(xiàn)低血糖而自愿退出,剩余有效病例37例。最終共有112例患者完成研究。

治療后,A組患者的體質(zhì)量、腰圍和BMI均顯著低于治療前(均P<0.05),且顯著低于B、C組(均P<0.05)。B、C組與治療前相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表2。

表2 3組患者治療前及治療10周后形態(tài)指標(biāo)的比較

2.2 糖脂代謝指標(biāo)的比較

治療后,3組患者FPG、2hPG、MAGE、HbA1c和TG的水平均顯著下降(均P<0.05),FPG、2hPG、MAGE和HbA1c組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);A組患者TG的水平顯著低于C組(P<0.05),B組與A、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表3。

表3 3組患者治療前及治療10周后糖脂代謝指標(biāo)的比較

2.3 胰島功能指標(biāo)的比較

治療后,3組患者HOMA-β的水平均較治療前顯著上升(P<0.05),且A、B組均顯著高于C組(P<0.05),但A、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,A、B組的HOMA-IR較治療前顯著下降(P<0.05),且均顯著低于C組(P<0.05),但A、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表4。

表4 3組患者治療前及治療10周后胰島功能指標(biāo)的比較

2.4 血清生化指標(biāo)的比較

治療后,3組患者FGF21、PTP1B的水平顯著低于治療前(均P<0.05),ALT、AST水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);其中,A組PTP1B水平顯著低于B、C組(P<0.05),其余指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表5。

表5 3組患者治療前及治療10周后血清生化指標(biāo)水平的比較

2.5 血壓的比較

治療后,A組患者的SBP顯著低于治療前(P<0.05),且顯著低于B、C組(P<0.05),B、C組與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者治療后的DBP與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表6。

表6 3組患者治療前及治療10周后血壓的比較

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

A組患者消化不良的發(fā)生率顯著高于B、C組(P<0.05);C組患者輕度低血糖的發(fā)生率顯著高于A、B組(P<0.05);3組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表7。

表7 3組患者用藥后不良反應(yīng)情況的比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示,使用利拉魯肽、沙格列汀與甘精胰島素3種藥物分別聯(lián)合二甲雙胍治療后,可以控制血糖控制不佳T2DM患者的血糖水平。使用利拉魯肽治療后,A組患者身體形態(tài)指標(biāo)、血脂代謝情況及胰島素抵抗改善情況均優(yōu)于其他2組。究其原因可能是利拉魯肽可在人體中提升腸源性激素GLP-1的水平從而改善“腸促胰素效應(yīng)”,在保護(hù)胰島β細(xì)胞的同時(shí)提高細(xì)胞的增殖效率、修復(fù)胰島功能[5-6]。

GLP-1為肽類激素,由腸道L細(xì)胞分泌[7],目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GLP-1可有效抑制胃腸蠕動、減少胃液分泌和機(jī)體對食物的攝入需求[8],且不易導(dǎo)致低血糖,臨床使用較為安全[9]。另外,利拉魯肽作為GLP-1類似物,相較于天然GLP-1具有效果持續(xù)時(shí)間長、不易被DPP-Ⅳ蛋白酶降解以及能夠降低體內(nèi)多余脂肪囤積的優(yōu)點(diǎn)[10-11],與GLP-1可以增強(qiáng)患者自身對胰島素的敏感程度,下調(diào)內(nèi)臟脂肪素水平有關(guān)[12],但在使用前期患者可能會出現(xiàn)胃腸道不適等不良反應(yīng)[13],與本研究的結(jié)果一致。對于本身存在胃腸問題的患者,選用利拉魯肽時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,以免使用后延緩胃排空[14],加重消化系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。

用沙格列汀治療的B組患者胰島功能指標(biāo)的改善情況優(yōu)于使用甘精胰島素治療的C組,且沙格列汀的安全性優(yōu)于其他2種藥物。由于沙格列汀是選擇性DPP-Ⅳ抑制劑,故可以間接提高患者體內(nèi)GLP-1的水平[15],與利拉魯肽的作用機(jī)制相似。但使用沙格列汀后GLP-1的升高程度與使用利拉魯肽相比較為平緩,因此由其導(dǎo)致的腸道不適、消化不良等不良反應(yīng)的發(fā)生率較低[16]。且沙格列汀為口服用藥,患者的依從性更好。目前另有研究發(fā)現(xiàn),由于DPP-Ⅳ為多效酶,故沙格列汀可能會延長神經(jīng)性激素的作用時(shí)間,產(chǎn)生促發(fā)免疫反應(yīng)、血壓不穩(wěn)等不良反應(yīng)[17-18],但由于本研究納入的病例數(shù)較少,因此未有體現(xiàn)。

甘精胰島素是治療糖尿病的常用藥,其具有使用方便、長效的優(yōu)點(diǎn)[19]。本研究中用甘精胰島素治療的C組患者雖然血糖調(diào)控效果理想,但其在體質(zhì)量控制、胰島功能改善方面的效果不及另外2種藥物。甘精胰島素在患者體內(nèi)形成細(xì)小沉淀,從而減緩藥物釋放的速度,作用時(shí)間可達(dá)22 h,但在前期若對藥物的用量控制不當(dāng)則可能會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生[20]。本研究的結(jié)果顯示,C組患者輕度低血糖的發(fā)生率顯著高于A、B組,建議醫(yī)生叮囑使用此用藥方案的患者定期復(fù)查,日常做好血糖監(jiān)測,在專業(yè)指導(dǎo)下用藥。

綜上所述,利拉魯肽、沙格列汀及甘精胰島素對血糖控制不佳T2DM患者均有價(jià)值,但在具體的藥物選擇上,還需結(jié)合患者的實(shí)際情況,選擇最佳用藥方案。