華 毛,劉浩明,張 莉,李國權(quán)

1.青海省第五人民醫(yī)院放療二病區(qū),西寧 810007;2.青海省第五人民醫(yī)院腫瘤科,西寧 810007

順鉑、平陽霉素、5-氟尿嘧啶(PPF)聯(lián)用化療方案是目前臨床治療食管癌的常用化療方案,3種藥物可通過不同的作用途徑發(fā)揮抗腫瘤作用,可延緩腫瘤進展,延長患者的生存時間[1]。但其會引起骨髓抑制、胃腸道不適等不良反應(yīng),影響患者的生存質(zhì)量[2]。

食管癌屬于中醫(yī)學(xué)中的“噎膈”,化療攻伐人體正氣,加重機體氣血兩虛、陰陽不和、氣滯血瘀[3]。通膈湯出自《圣濟總錄》,是中醫(yī)治療“噎膈”的名方[4],本研究在此方基礎(chǔ)上增加扶固正氣類中藥得到培正散結(jié)通膈湯,觀察其聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌的療效及其對腫瘤標(biāo)志物與免疫指標(biāo)的影響,旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取青海省第五人民醫(yī)院收治的120例中晚期食管癌患者,根據(jù)治療方案分為2組,每組60例。對照組男33例,女27例;年齡36～75歲,平均(60.11±7.93) 歲;病理分期:Ⅲ期21例、Ⅳa期27例、Ⅳb期12例。觀察組男35例,女25例;年齡34～75歲,平均(59.58±8.32) 歲;病理分期:Ⅲ期18例、Ⅳa期26例、Ⅳb期16例。診斷符合《食管癌規(guī)范化診治指南》[5]中的標(biāo)準(zhǔn):①吞咽食物時有哽噎感、異物感或吞咽困難;②食管造影和胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)食管癌體征;③纖維食管鏡檢查刷片細胞學(xué)陽性或活檢陽性。中醫(yī)辨證分型符合《中醫(yī)內(nèi)科常見病診治指南》[6]中氣陰兩虛、瘀血內(nèi)阻證的標(biāo)準(zhǔn):①主證為進食嘔吐或有哽噎感,胸膈悶痛;②次證為口干咽燥,形體消瘦,大便干結(jié),食欲減退;③舌脈:舌質(zhì)暗紅、有瘀點,苔少有裂紋、脈細或弦細。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),且為中晚期食管鱗狀細胞癌(Ⅲ～Ⅳ期);②中醫(yī)辨證分型為氣陰兩虛證;③18歲≤年齡≤75歲;④無法手術(shù)或不愿接受手術(shù)者;⑤卡氏評分≥70分(分值范圍0～100分,分?jǐn)?shù)越高,表示體能狀態(tài)越好),且預(yù)計生存期≥6個月;⑥癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)升高;⑦臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①卡氏評分[7]<70分,或預(yù)計生存期<6個月;②合并其他部位惡性腫瘤者;③過敏體質(zhì)者;④合并出血傾向或有造血系統(tǒng)疾病者;⑤合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良或精神疾病者;⑥有嚴(yán)重臟器疾病者。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組給予單純PPF化療方案治療,靜脈注射順鉑(規(guī)格為30 mg,齊魯制藥有限公司)30 mg·m-2,第1～3天給藥;肌內(nèi)注射平陽霉素(規(guī)格為4 mg,天津太河制藥有限公司)6 mg·m-2,第1、3、5和7天給藥;靜脈注射5-氟尿嘧啶(規(guī)格為10 mL∶0.25 g,上海旭東海普藥業(yè)有限公司)500 mg·m-2,第1～5天給藥。21 d為1個化療周期,連續(xù)治療3個周期。

觀察組在化療的基礎(chǔ)上給予培正散結(jié)通膈湯治療。培正散結(jié)通膈湯處方:炙黃芪30 g、黨參30 g、桑白皮15 g、麻黃6 g、射干10 g、檳榔6 g、草豆蔻6 g、茯苓30 g、山楂30 g、丹參30 g、三七粉(沖服)3 g、半枝蓮30 g、冬凌草30 g、代赭石(先煎)15 g、旋覆花(包煎)10 g、陳皮10 g、清半夏10 g和甘草6 g。所有中藥飲片均經(jīng)本院主任中藥師鑒定為正品。每日1劑,水煎取汁300 mL,每次150 mL,每日2次,自化療第1天開始服用,連續(xù)治療3個化療周期。

1.3 檢測方法

于化療前、化療3個周期后,用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血中腫瘤指標(biāo)CEA、糖抗原199(cancer antigen 199,CA199)、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)以及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等的水平。于清晨抽取患者外周靜脈血5 mL,室溫放置30 min后離心取血清,以3 500 r·min-1離心10 min,用深圳邁瑞RT-96A型酶標(biāo)儀及南京建成生物工程研究所試劑盒檢測上述指標(biāo)。另取1份外周血樣本,用美國貝克曼CytoFLEX型流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞。

不良反應(yīng)參考《實用內(nèi)科學(xué)》12版[8]中所載WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn),評價骨髓抑制、惡心嘔吐、放射性食管炎、神經(jīng)感覺障礙及注射后發(fā)熱的發(fā)生情況。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

治療周期結(jié)束4周后對療效進行評價[9]。完全緩解(complete remission,CR):經(jīng)治療,目標(biāo)病灶消失達4周及以上。部分緩解(partial remission,PR):經(jīng)治療,靶病灶直徑之和減小≥30%,或相對增加20%以下,且維持4周及以上。穩(wěn)定(stable disease,SD):經(jīng)治療,靶病灶縮小<30%,或相對增加20%以上,或出現(xiàn)新病灶。進展(progressive disease,PD):未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。CR和PR為有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組有效為51例,近期治療總有效率為85.00%,高于對照組的70.00%(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組近期療效的比較 (n=60)

2.2 腫瘤標(biāo)志物的比較

治療后,觀察組與對照組的CEA、CA199和SCC-Ag的水平均下降,且觀察組患者的腫瘤標(biāo)志物較對照組低(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組腫瘤標(biāo)志物的比較

2.3 TGF-β1、IGF-1和VEGF水平的比較

治療后,觀察組和對照組TGF-β1、IGF-1和VEGF的水平均下降,觀察組TGF-β1、IGF-1和VEGF的水平較對照組低(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組TGF-β1、IGF-1和VEGF水平的比較

2.4 免疫指標(biāo)的比較

治療后,對照組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞均減少,觀察組CD4+/CD8+和NK細胞均增加,CD3+、CD4+與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組的免疫指標(biāo)整體優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組免疫指標(biāo)的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組骨髓抑制和放射性食管炎的發(fā)生率分別為23.33%、53.33%,低于對照組;觀察組惡心嘔吐、神經(jīng)感覺障礙和注射后發(fā)熱的發(fā)生率分別為15.00%、11.67%、21.67%,與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 (n=60)

3 討論

正氣虧虛、毒瘀內(nèi)阻是食管癌的基本病機。七情內(nèi)傷、年老體虛、飲食不節(jié)等造成脾傷氣結(jié)、水液失運、痰濁內(nèi)生。痰與氣相搏結(jié),使肝氣抑郁、津行不暢、瘀血內(nèi)停,痰濁、瘀血與氣滯交阻于食道,日久出現(xiàn)噎膈?！稘健ひ酢分杏涗浟吮静〉呐R床癥狀特點:“其為病也,令人胸膈痞悶,呃逆噎塞,妨礙飲食”[10]。中醫(yī)認為,化療屬于“攻法”,以毒攻毒,在消滅癌細胞的同時也會耗氣傷陰,攻伐人體正氣。因此在化療期間輔以扶正固本的中藥調(diào)理有助于改善患者的預(yù)后[11]。

培正散結(jié)通膈湯以炙黃芪、黨參共為君藥,炙黃芪功擅益氣固表、升陽舉陷,黨參益氣養(yǎng)陰、扶正固本。桑白皮瀉肺平喘、行水消腫;麻黃宣肺平喘、利水消腫;射干清熱解毒、消痰利咽,三藥共為臣藥,增強消痰利水之功。佐以檳榔行氣消積、利水除濕;草豆蔻燥濕行氣、溫中止嘔;茯苓健脾滲濕、寧心安神;山楂活血散瘀、消食化積;丹參涼血祛瘀、消癰止痛;三七粉活血祛瘀、消腫定痛;半枝蓮清熱解毒、活血祛瘀;冬凌草活血止痛、清熱解毒;代赭石涼血止血、重鎮(zhèn)潛陽;旋覆花行水消痰、降氣止嘔;陳皮利水消滯、理氣和中;清半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)。甘草和中緩急,為使藥。諸藥聯(lián)合,既能活血化瘀、散結(jié)消痰,又能培本扶正、益氣生津,從而達到消噎通膈的目的[12-14]。

本研究的結(jié)果顯示,用培正散結(jié)通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌的近期療效更好。CEA、CA199、SCC-Ag均是臨床常用的血清腫瘤標(biāo)志物,其水平可在一定程度上反映腫瘤細胞的復(fù)制活性[15]。本研究通過檢測血清腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn),培正散結(jié)通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌可更好地降低腫瘤標(biāo)志物的水平,抑制腫瘤細胞的復(fù)制。這是由于培正散結(jié)通膈湯中的黃芪、黨參所含的多糖類成分具有增強機體免疫力、抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤的作用。半枝蓮、冬凌草等清熱解毒類中藥具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗病原微生物、改善微循環(huán)的作用,有助于控制腫瘤病情。旋覆花提取物可抗病原微生物、抗腫瘤,并能提高食管平滑肌張力從而抑制食管反流、嘔吐。代赭石的主要成分為赤鐵礦,具有促進消化、升高白細胞的作用。清半夏的提取物能夠激活迷走神經(jīng),具有鎮(zhèn)咳、祛痰、止吐的作用[16-18]。

TGF-β1參與細胞周期的調(diào)節(jié)以及細胞的生長、分化、凋亡過程,腫瘤細胞可分泌TGF-β1,形成有利于腫瘤細胞生長的微環(huán)境[19]。高水平的IGF-1可促進腫瘤細胞的生長,加速腫瘤細胞的有絲分裂[20]。VEGF參與腫瘤新生血管的形成,為腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件[21]。本研究通過檢測上述腫瘤相關(guān)因子的水平,發(fā)現(xiàn)培正散結(jié)通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌近期療效好,可能通過降低腫瘤相關(guān)因子TGF-β1、IGF-1、VEGF的表達水平從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

研究發(fā)現(xiàn),機體免疫功能影響腫瘤的生長,而腫瘤也會影響宿主的免疫功能。CD3+、CD4+、CD8+均是重要的免疫細胞,CD4+/CD8+偏低表明機體免疫功能低下[22]。NK細胞是具有高度細胞毒作用的淋巴樣細胞,可抑制腫瘤的生長[23]。本研究通過檢測上述細胞的水平,發(fā)現(xiàn)培正散結(jié)通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌有助于提高患者的免疫功能,這與培正散結(jié)通膈湯中黃芪、黨參等補益類中藥的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

本研究通過對比2組患者化療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況發(fā)現(xiàn),培正散結(jié)通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌可降低患者發(fā)生骨髓抑制、放射性食管炎的風(fēng)險,安全性較好。

綜上所述,培正散結(jié)通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌近期療效好,可降低腫瘤標(biāo)志物及相關(guān)因子的表達水平,提高患者的免疫功能,且安全性好。