張素杰 李登輝 馬玉亮

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院急診科，河南 鄭州 450000）

我國每年中毒病例中急性有機磷中毒（Acute organophosphate poisoning，AOPP）占20%～50%，該病具有起病急、病情進展迅速等特點，臨床表現(xiàn)為昏迷、抽搐、多器官水腫等[1]。有機磷可促使膽堿酯酶（Cholinesterase，ChE）大量聚集，致使膽堿能神經遞質聚集，誘發(fā)神經功能損傷，副交感神經引起M樣作用，可誘發(fā)嚴重肺水腫，促使患者呼吸衰竭甚至病死，同時炎性/氧化損傷、線粒體損傷等與病情嚴重程度有關[2]。血液灌流（Hemoperfusion，HP）是AOPP常見治療方式，主要通過將血液引入灌流器（含有固態(tài)吸附），清除內/外源性毒素，以此凈化血液，凈化完成后將血液輸回體內，以降低有機磷濃度，但單獨使用時未能完全清除毒性物質[3]。鹽酸戊乙奎醚（Penehyclidine hydrochloride，PCHE）屬于選擇性抗膽堿藥物，與毒蕈堿型（Muscarinic type，M）、煙堿型（Nicotine type，N）受體結合，可緩解AOPP患者中毒癥狀，促使ChE活力恢復，且對心肌組織耗氧量、心率等影響較小[4-5]。本研究主要分析PCHE、HP聯(lián)合應用于AOPP的臨床療效，探討其對患者神經功能、心肌酶譜、胃腸功能的影響，為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月至2021年4月本院收治的77例AOPP患者為研究對象，隨機分為單一組（n=38）和聯(lián)合組（n=39）。

單一組：男22例、女16例，年齡30～53歲，平均年齡42.85±3.13歲，中毒類型：甲拌磷12例、樂果10例、辛硫磷16例。聯(lián)合組：男24例、女15例，年齡31～54歲，平均年齡42.90±3.20歲，中毒類型：甲拌磷11例、樂果13例、辛硫磷15例。兩組一般資料比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。研究經本院倫理委員會批準，患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

納入標準：符合AOPP診斷標準[6]；中毒時間＜24 h；ChE≤200 U·L-1。排除標準：合并其他急性疾病、嚴重臟器損傷者；合并其他類型中毒者；血液系統(tǒng)疾病等感染性疾病者；入院前心臟驟停且接受心肺復蘇者。

1.2 方法

院前急救：醫(yī)院收到急救指令后立即去目的地，途中需打電話指導，明確病人信息及中毒原因、農藥攝入量，到達后再次核對基本信息、病癥，急救車運送過程中監(jiān)測患者體征、ChE，初步洗胃，建立靜脈通路，到達醫(yī)院后清理余毒。院前急救后單一組給予HP治療：以股靜脈為血管通路，HP血流量控制范圍150～200 mL·min-1，肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060190，規(guī)格：1 mL：5000AXa單位）首次使用劑量為70 mg，維持劑量為6～8 mg·h-1，HP終止治療前1 h停止使用肝素，HP治療時間為90～120 min，兩次治療間隔時間為12～24 h，治療3 d。

聯(lián)合組在單一組基礎上給予PCHE（重慶華森制藥股份有限公司，國藥準字H20193271，規(guī)格：1 mL：1 mg）治療，肌肉注射劑量1～4 mg，間隔4～12 h注射1次，1～2 mg·次-1，治療3 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效[7]

搶救成功情況、治療效果，其中治療效果包括治愈、好轉、無效，治愈定義為惡心、多汗等臨床癥狀消失，ChE活力基本恢復；好轉定義為臨床癥狀改善，ChE活力接近正常；無效定義為臨床癥狀、ChE活力未見變化?？傆行?（治愈病例+好轉病例）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床癥狀改善時間

ChE活力恢復時間、自主意識恢復時間、胃腸障礙恢復時間[8]、住院時間。

1.3.3 神經功能

兩組治療前后使用MEB-9200K肌電誘發(fā)電位檢查儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）檢測腓總神經運動傳導速度（Motor conduction velocity of common peroneal nerve，MCV）、感覺傳導速度（Sensory conduction velocity，SCV）、F波潛伏期。

1.3.4 心肌酶譜

分別抽取兩組治療前后靜脈血6 mL，3000 r·min-1（半徑10 cm）離心15 min分離血清，留置于-20℃冰箱待測。優(yōu)化速率法檢測乳酸脫氫酶（lacLC3-Ⅱtate dehydrogenase，LDH）、磷酸肌酸激酶同工酶（Creatine kinase and creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平，上海紀寧生物提供檢測試劑盒。使用ACCESS全自動微粒子免疫化學發(fā)光系統(tǒng)（美國貝克曼公司）檢測心肌肌鈣蛋白（Cardiac troponinI，cTnI）水平。

1.3.5 胃腸功能

兩組治療前后采用ELISA法檢測血清二胺氧化酶（Diamine oxidase，DAO）、瓜氨酸（Citrulline，Cit）水平，分別在清晨排尿后服用乳果糖（Lactulose，L）、甘露醇（Mannitol，M）溶液50 mL，6 h后收集黏液，采用高效液相色譜法檢測L、M含量并計算L/M比值。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS24.0軟件進行分析，計數(shù)資料用例或率（n（%））表示、χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（±SD）表示、t檢驗，檢驗水準P＜0.05。

2 結果

2.1 臨床療效比較

單一組搶救成功36例、治愈20例、好轉10例、無效6例；聯(lián)合組搶救成功38例、治愈30例、好轉7例、無效1例。聯(lián)合組搶救成功率97.44%（38/39）與單一組94.74%（36/38）比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.374，P=0.541），聯(lián)合組總有效率97.37%（37/38）高于單一組83.33%（30/36）（χ2=4.252，P=0.039）。

2.2 癥狀改善時間比較

與單一組比較，聯(lián)合組癥狀改善時間縮短（P＜0.05），見表1。

表1 癥狀改善時間比較（±SD）

表1 癥狀改善時間比較（±SD）

注：與單一組相比，*P＜0.05。

組別 n ChE活力恢復時間 (h) 自主意識恢復時間(h) 住院時間 (d) 胃腸障礙恢復時間 (d)聯(lián)合組 38 12.03±3.01* 95.32±21.77* 8.20±1.73* 3.11±0.68*單一組 36 18.72±3.22 156.43±32.14 12.54±3.18 5.01±1.03

2.3 神經功能比較

治療前兩組神經功能指標比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組MCV、SCV高于治療前，F(xiàn)波潛伏期低于治療前，且聯(lián)合組變化幅度大于單一組（P＜0.05），見表2。

表2 神經功能比較（±SD）

表2 神經功能比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

時間 組別 n MCV (m·s-1) SCV (m·s-1) F波潛伏期 (ms)治療前 聯(lián)合組 38 29.36±3.78 26.35±5.73 40.16±8.38單一組 36 29.32±3.76 26.27±5.68 40.24±8.46治療后 聯(lián)合組 38 48.82±8.27*# 46.71±9.52*# 20.18±4.73*#單一組 36 40.06±8.15* 39.08±8.06* 26.57±5.25*

2.4 心肌酶譜水平比較

治療前兩組心肌酶譜水平比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組LDH、CK-MB、cTnI水平低于治療前，且聯(lián)合組低于單一組（P＜0.05），見表3。

表3 心肌酶譜水平比較（±SD）

表3 心肌酶譜水平比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

時間 組別 n LDH (U·L-1) CK-MB (U·L-1) cTnI (g·L-1)治療前 聯(lián)合組 38 255.63±55.21 43.52±10.51 1.22±0.20單一組 36 261.08±66.02 43.85±10.78 1.20±0.18治療后 聯(lián)合組 38 120.03±20.01*# 31.12±6.37*# 0.13±0.02*#單一組 36 160.64±35.56* 36.54±8.18* 0.38±0.09*

2.5 胃腸功能指標比較

治療前兩組胃腸功能指標比較無明顯差異（P＞0.05）。相較于治療前，治療后兩組DAO水平、L/M降低，Cit水平升高（P＜0.05）；與單一組比較，治療后聯(lián)合組DAO水平、L/M降低，Cit水平升高（P＜0.05），見表4。

表4 胃腸功能指標比較（±SD）

表4 胃腸功能指標比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

時間 組別 n DAO (U·mL-1) Cit (μmol·L-1) L/M治療前 聯(lián)合組 38 2.63±0.41 2.21±0.43 0.26±0.03單一組 36 2.69±0.45 2.26±0.47 0.27±0.05治療后 聯(lián)合組 38 1.51±0.33*# 11.75±1.92*# 0.08±0.01*#單一組 36 2.03±0.38* 7.38±1.46* 0.17±0.02*

3 討論

HP可抑制有機磷農藥所致炎性反應，并可吸附體內毒性物質或代謝產物，但對小分子物質（尿素、水溶性毒物）清除能力差[9-10]。PCHE可抑制腦血管持續(xù)痙攣，調節(jié)炎性介質釋放，抑制氧化應激反應，并可結合HP清除體內毒物[11]。PCHE具有吸收快、選擇性高、半衰期長等優(yōu)點，可拮抗血管痙攣，抑制心率過快，改善呼吸功能紊亂，還可與細胞膜磷脂作用，增強膜蛋白運動能力，提升膜流動性，且對心血管系統(tǒng)影響較小，可保護受損心肌組織，改善其心功能[12]。本研究顯示聯(lián)合組、單一組搶救成功率比較無明顯差異，而聯(lián)合組總有效率高于單一組，且聯(lián)合組癥狀改善時間較單一組縮短，表明聯(lián)合治療可提高治療效果，縮短癥狀改善及住院時間。HP清除大量磷?；疌hE及中毒所致炎性介質，可減少PCHE用量，加快機體恢復速度。AOPP發(fā)生后有機磷直接/間接損傷心臟組織，心肌酶譜水平可反映心肌損傷程度，LDH、CK-MB、cTnI屬于心肌酶典型標志物，可參與心肌組織收縮、舒張，心肌損傷時心肌細胞膜通透性增加，可促使LDH、CK-MB、cTnI水平升高[13]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合組LDH、CKMB、cTnI水平低于單一組，表明聯(lián)合治療可保護心肌功能，減輕心肌損傷。其原因在于PCHE可選擇M1、M3、M4受體，繼而減弱其對心率的影響，有效減輕心肌損傷，有利于改善心肌酶譜指標，聯(lián)合HP治療可增強清除體內毒性物質能力，改善機體血液循環(huán)，進而保護心肌功能。

部分藥物治療AOPP過程中可能引起胃腸功能障礙，延長胃腸道內農藥滯留時間，促使殘留農藥吸收，DAO、L/M、Cit與胃腸功能有關，DAO可反映腸黏膜上皮細胞損傷、修復情況，Ci水平升高可增強免疫系統(tǒng)功能，L/M可反映腸道通透程度，同時AOPP患者還表現(xiàn)出神經受損，MCV、SCV、F波潛伏期可反映神經功能損傷情況[14]。PCHE可抑制腦組織氧化應激、炎性反應，抑制神經細胞自噬、凋亡，并可拮抗M受體抑制乙酰膽堿毒性作用，進而減輕神經細胞/神經元損傷，改善神經功能、認知功能，其作用機制與調控Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）通路有關[15]。本研究顯示相較于單獨使用HP治療，聯(lián)合治療后DAO水平、L/M、F波潛伏期降低，Cit水平、MCV、SCV升高，表明聯(lián)合治療可改善神經功能、胃腸功能，其作用機制可能與PCHE抑制氧自由基生成、炎性介質釋放有關，并可調節(jié)TLR4/NF-κB通路，抑制神經細胞凋亡，同時HP可能清除神經系統(tǒng)損傷相關大/中分子毒素，PCHE、HP共同作用可促進神經功能恢復，改善其胃腸功能。

綜上所述，PCHE聯(lián)合HP治療AOPP療效顯著，可改善患者臨床癥狀，減輕心肌損傷，改善神經功能、胃腸功能，可促進患者恢復。