張 羨,閆景銘,汪心想,王利民,周海峰,程繹南*

(1.河南省化工研究所有限責(zé)任公司,河南 鄭州 450052;2.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 植保學(xué)院,河南 鄭州 450002)

丙硫菌唑是拜耳公司于2004年開發(fā)上市的新型三唑硫酮類殺菌劑,通過抑制甾醇前體羊毛甾醇的脫甲基化作用,干擾甾醇的生物合成,從而發(fā)揮殺菌作用。丙硫菌唑內(nèi)吸性良好,作用機(jī)制獨(dú)特,具有優(yōu)異的保護(hù)、治療和鏟除活性,殺菌譜較廣,主要用于禾谷類作物,如小麥、大麥、水稻、花生、油菜及豆類等,防治多種病害。丙硫菌唑結(jié)構(gòu)式見圖1[1]。

圖1 丙硫菌唑結(jié)構(gòu)

丙硫菌唑的殺菌性能優(yōu)異,使用范圍廣泛,2019—2021年只有兩家企業(yè)登記生產(chǎn),目前國內(nèi)已有15家企業(yè)獲得登記,規(guī)劃該產(chǎn)品的生產(chǎn)。然而,由于丙硫菌唑的生產(chǎn)工藝較多、路線長,合成工藝的選擇對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和成本具有較大影響,有必要對(duì)丙硫菌唑的工藝研究進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié),以便工藝選擇時(shí)參考。

1 格氏反應(yīng)構(gòu)建分子主骨架工藝

以格氏反應(yīng)構(gòu)建分子主鏈骨架后,根據(jù)后續(xù)三唑硫酮結(jié)構(gòu)的引入方式不同,又可分為四種工藝,對(duì)工藝控制、產(chǎn)品質(zhì)量和收率有著不同的影響。

1.1 1,2,4-三唑合成三唑硫酮單元工藝

合成路線如圖2所示[2]。該合成路線的典型特征為：以格氏反應(yīng)構(gòu)建分子主鏈骨架,通過1,2,4-三唑的親核取代及硫的氧化,引入三唑硫酮結(jié)構(gòu)。該路線的優(yōu)點(diǎn)是步驟較少、合成簡潔,但也存在明顯的不足。1,2,4-三氮唑的引入,涉及氮原子反應(yīng)的選擇性問題。由于1,2,4-三氮唑具有兩種不同的共振結(jié)構(gòu),在其引入時(shí),會(huì)生成兩種異構(gòu)體,并且兩種異構(gòu)體的比例幾乎相等,致使該步驟收率只有50%左右,嚴(yán)重制約著工藝總收率(20%左右),也影響中間體的分離和產(chǎn)品質(zhì)量[5]。另外,硫氧化時(shí)反應(yīng)不易控制,分離困難等。

圖2 通過三唑氧化引入硫酮的工藝

1.2 肼與甲醛的反應(yīng)合成三唑硫酮單元工藝

JAUTELAT等[4]保留以格氏反應(yīng)構(gòu)建分子主鏈骨架的方法,通過水合肼、甲醛及硫氰酸鹽的縮合合成二氫丙硫菌唑,再通過二氫丙硫菌唑的氧化獲得三唑硫酮結(jié)構(gòu)。該工藝具有原料供應(yīng)充沛、反應(yīng)條件溫和、溶劑能夠有效回收套用,中間體易于分離和純化等特點(diǎn),總收率可達(dá)到53%左右[5]。該工藝的關(guān)鍵步驟是第三步,二氫丙硫菌唑的合成步驟,反應(yīng)條件要求嚴(yán)格,控制不當(dāng)容易壞料,會(huì)造成比較大的收率損失。另外水合肼的用量較大,需要回收套用。

1.3 肼與丙酮的反應(yīng)合成三唑硫酮單元工藝

該工藝仍然保留以格氏反應(yīng)構(gòu)建分子主鏈骨架的方法,不同的是通過水合肼與丙酮的縮合合成二甲基硫酮結(jié)構(gòu),再在甲酸的存在下通過交換反應(yīng)得到丙硫菌唑[6]。該工藝路線不涉及氧化步驟,具有反應(yīng)條件相對(duì)溫和、中間體分離容易等特點(diǎn)。但最后一步的反應(yīng)溶劑通常為甲酸酯類化合物,其回收及單耗對(duì)成品成本具有較大影響。

1.4 三唑硫醇二聚體合成三唑硫酮單元工藝

徐蕭和等[7]開發(fā)了新的合成工藝,以鄰氯氯芐和巰基三氮唑?yàn)樵?通過格氏反應(yīng)、氧化、取代、還原等步驟制得丙硫菌唑。該工藝的顯著特點(diǎn)是通過巰基三氮唑二聚體引入三唑硫酮單元,取代了環(huán)合與氧化步驟,簡化了工藝。該工藝所得粗品經(jīng)重結(jié)晶后得到灰白色固體丙硫菌唑,總收率達(dá)60%。但巰基三氮唑二聚體需要合成,其反應(yīng)的選擇性需要控制,對(duì)產(chǎn)品成本和質(zhì)量有較大影響。

2 鋅試劑反應(yīng)構(gòu)建分子主鏈骨架工藝

在前述合成路線中,都使用了格氏反應(yīng)。由于格氏反應(yīng)理想的反應(yīng)介質(zhì)是乙醚,但乙醚易燃易爆,限制了其工業(yè)化應(yīng)用。盡管甲苯和四氫呋喃混合溶劑可以作為反應(yīng)介質(zhì)來取代乙醚,但甲苯和四氫呋喃的回收套用較為繁瑣。THOMAS報(bào)道了使用有機(jī)鋅試劑的合成路線,如圖3所示[8]。

圖3 以有機(jī)鋅試劑為原料的合成工藝

在一定程度上,降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性和溶劑回收套用問題。然而,該路線對(duì)操作仍然要求較高。雖然有機(jī)鋅試劑的生成并不困難,但是其與酰氯的偶聯(lián)通常在過渡金屬鈀鹽及其絡(luò)合物的催化下實(shí)現(xiàn),需無氧操作;第二步環(huán)氧化物的生成使用了硫葉立德,雖然該步驟的收率較高,但反應(yīng)過程中會(huì)生成具有強(qiáng)烈異味的硫醚副產(chǎn)物,對(duì)環(huán)境具有一定的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)[9]。

該工藝合成環(huán)氧化合物中間體后,也可以通過與水合肼的反應(yīng),再在硫氰酸鹽的存在下與甲醛縮合、氧化得到丙硫菌唑;也可以在硫氰酸鹽的存在下與丙酮縮合后,與甲酸反應(yīng)得到丙硫菌唑。

3 苯基乙酸酯構(gòu)建分子主鏈骨架工藝

秦欣榮等[10]通過苯基乙酸酯和環(huán)丙基甲酸構(gòu)建1-環(huán)丙基-2-苯乙酮分子的方法。唐利平等[11]在異丙基格氏試劑存在下,實(shí)現(xiàn)了苯基乙酸和環(huán)丙基甲酸酯的縮合,合成1-環(huán)丙基-2-苯乙酮類似物。類似方法應(yīng)用到了丙硫菌唑的合成中。

3.1 6-硫-1,2,4-三氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,4-二烯引入三唑硫酮結(jié)構(gòu)

秦永其[12]報(bào)道了2-氯苯基乙酸甲酯與氯代環(huán)丙基甲酸酯通過縮合反應(yīng)得到1-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮的工藝,然后再與6-硫-1,2,4-三氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,4-二烯反應(yīng)直接合成得到丙硫菌唑,總收率達(dá)76.8%。該工藝是目前較為簡潔的合成工藝,其中6-硫-1,2,4-三氮-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,4-二烯作為原材料,可通過水合肼、多聚甲醛和硫氰酸鹽的縮合獲得[13]。但目前還無用于工業(yè)生產(chǎn)的報(bào)道。

3.2 水合肼、甲醛及硫氰酸鹽引入三唑硫酮結(jié)構(gòu)

沈運(yùn)河等[14]也報(bào)道了以2-氯苯基乙酸酯和氯代環(huán)丙基甲酸酯為原料的合成工藝,所不同的是三唑硫酮的引入方式,具體如圖4所示。

圖4 以2-氯苯基乙酸酯與水合肼為原料的合成工藝

該工藝首先通過2-氯苯基乙酸甲酯與氯代環(huán)丙基甲酸酯的縮合反應(yīng)得到1-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮,再在二甲基硫醚和硫酸二甲酯的存在下發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)得到2-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷;然后,通過肼解再在甲醛和硫氰化鈉存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),得到二氫丙硫菌唑,最后經(jīng)過氧化反應(yīng)得到丙硫菌唑。該工藝可以獲得純度為99%丙硫菌唑原藥,同時(shí)有效地避開了格氏反應(yīng)和有機(jī)鋅試劑的應(yīng)用,降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性和難度,提高了合成收率。

4 二氫丙硫菌唑氧化工藝

目前在工業(yè)化的丙硫菌唑合成工藝中,多數(shù)涉及二氫丙硫菌唑向丙硫菌唑的轉(zhuǎn)化,這一轉(zhuǎn)化是一個(gè)氧化過程,需要氧化劑,如圖5所示。

圖5 二氫丙硫菌唑的氧化

文獻(xiàn)報(bào)道了多種氧化工藝,較早的是使用硫黃作氧化劑,以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑回流反應(yīng),氧化收率75%左右[15]。由于DMF沸點(diǎn)較高且與水互溶,回收套用及后處理較為繁瑣。文獻(xiàn)開發(fā)了以三氯化鐵(FeCl3)為氧化劑的方法,氧化收率可以達(dá)到80%以上,解決了以硫?yàn)檠趸瘎?溶劑難以回收的問題[16-17]。連續(xù)流微反應(yīng)裝置在氧化步驟的應(yīng)用,進(jìn)一步提高了反應(yīng)的效率和收率[18]。盡管如此,該方法也存在一定的問題,如FeCl3廢水的產(chǎn)生等。隨著對(duì)氧化工藝認(rèn)識(shí)的提高和技術(shù)革新,以空氣為氧化劑的方法得以利用,氧化收率可達(dá)85%左右[19]。為溶劑的回收和后處理提供了便利,同時(shí)避免了FeCl3廢水的產(chǎn)生。

5 展望

丙硫菌唑具有廣譜殺菌特征,應(yīng)用農(nóng)作物范圍廣泛,因此,獲得申請(qǐng)登記的企業(yè)由2019年的2個(gè)迅速增長到目前的15個(gè),并且還有進(jìn)一步增加的趨勢(shì),產(chǎn)品的激烈競爭將不可避免。產(chǎn)品成本及質(zhì)量將成為產(chǎn)品競爭的重要因素,丙硫菌唑工藝路線的選擇及優(yōu)化、工藝條件的精準(zhǔn)控制,就顯得尤為重要。隨著產(chǎn)品競爭、科技進(jìn)步及生產(chǎn)實(shí)踐的深入,丙硫菌唑合成工藝將會(huì)得到不斷創(chuàng)新和提高。并且,隨著國家對(duì)環(huán)境保護(hù)要求的提高,綠色化合成工藝將受到青睞。