楊蜜 張欣平 張加勇 鄧佳秀 唐組閣 別俊

(南充市中心醫(yī)院腫瘤中心,四川 南充 637000)

食管癌是我國常見惡性腫瘤,發(fā)病率和死亡率分別占新發(fā)惡性腫瘤第6和第4位,其中60歲以上的患者占70%左右〔1〕。老年食管癌發(fā)病率隨著人口老齡化逐步增加。我國大部分老年食管癌患者就診時(shí)已屬中晚期,失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì),根治性同步放化療則是改善生存的一種有效且常規(guī)的治療方式。隨著精確放療技術(shù)及治療模式的不斷改進(jìn),食管癌的放療效果得到較大提升。放射性肺炎(RP)作為胸部放療常見的不良反應(yīng)之一,短期或長期不良反應(yīng)均會(huì)影響患者的生活質(zhì)量,嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致患者死亡,且RP限制了臨床醫(yī)生給予的處方劑量,從而影響治療效果和預(yù)后。近年來隨著放療技術(shù)的革新及放療計(jì)劃的優(yōu)化,RP的發(fā)病率仍較高,有學(xué)者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)食管癌患者接受放療后發(fā)生≥2級(jí)RP的風(fēng)險(xiǎn)約為22%〔2〕。老年食管患者受本身基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況限制、免疫功能不佳的影響,接受放療后發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)52.4%〔3〕,基于以上數(shù)據(jù),對(duì)于老年食管癌患者而言,在接受放射治療時(shí)需要更為謹(jǐn)慎。本文旨在探索老年患者RP發(fā)生的相關(guān)因素,為進(jìn)一步優(yōu)化食管癌患者的生活質(zhì)量及改善預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇及一般情況 本研究為回顧性研究,選擇2018年1月至2020 年1月在南充市中心醫(yī)院接受調(diào)強(qiáng)放射治療且年齡大于60歲的食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①初診并經(jīng)病理證實(shí)的食管鱗癌;②為治療目的接受至少56 Gy的調(diào)強(qiáng)放射治療并在治療過程中出現(xiàn)RP;③臨床病理、劑量學(xué)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的真實(shí)可用性;④放療后6個(gè)月內(nèi)完成肺部顯像;⑤治療前無明顯感染體征。排除標(biāo)準(zhǔn)為:①既往胸段放療病史;②急性傳染病患者。納入患者均未行手術(shù)(無手術(shù)指征或不愿手術(shù)治療),且美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分均>2分。共納入68例RP患者,所有患者順利完成放射治療,在放療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生RP,其中<2級(jí)RP者50例,≥2級(jí)RP者18例。男41例,女27例,平均年齡74歲。收集資料包括:①臨床特征:性別、年齡、一般體力狀況ECOG評(píng)分、基礎(chǔ)疾病〔高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)〕、吸煙史、化療史、飲食情況、分期、位置等;②劑量體積參數(shù):雙肺接受大于5 Gy劑量照射體積占總肺體積比(V5)、V10、V20、V30、平均肺劑量(MLD);③檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo):治療期間淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白指標(biāo)?；颊叻暖熼_始及放療期間每周進(jìn)行檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)檢測(cè),每2～3 w行胸部CT平掃;放療結(jié)束后每月進(jìn)行隨訪,隨訪內(nèi)容包括采集病史、體格檢查,檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)及胸部CT平掃檢查,隨訪時(shí)間為6個(gè)月。

1.2治療實(shí)施及方法 患者均采用調(diào)強(qiáng)技術(shù)同步放化療或單純放療。累積野照射(IFI)放療范圍包括食管原發(fā)灶上下2～4 cm和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。選擇性淋巴結(jié)照射(ENI)放療除可見病灶放療外,參照《腫瘤放射治療學(xué)》第5版〔4〕對(duì)區(qū)域淋巴引流進(jìn)行預(yù)防性放療。根治性放療劑量95%計(jì)劃靶區(qū)(PTV)60～66 Gy/30～33次,預(yù)防性放療劑量95% PTV 45～50 Gy/23～25次。以100%等劑量線包繞95%以上計(jì)劃靶體積,正常組織限量:脊髓劑量<45 Gy;心臟V30<40%,V40<30%;雙肺平均劑量<20 Gy,V20<30%,V30<20%,MLD<2 000 cGy,同步化療時(shí)雙肺V20<28%;脊髓最大值(max)<45Gy;心臟:V30<40%,V40<30%。

1.3RP的診斷與分級(jí) RP診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《腫瘤放射治療學(xué)》第5版〔4〕標(biāo)準(zhǔn):①既往6個(gè)月內(nèi)有肺受照射病史;②CT影像學(xué)改變主要局限在照射區(qū)域內(nèi),病變與正常肺組織的解剖結(jié)構(gòu)不符;③多有咳嗽、氣短、發(fā)熱等臨床癥狀;④排除能引起類似癥狀的其他因素。RP的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)第5版〔5〕分為:1級(jí):無癥狀,僅臨床或影像學(xué)所見,不需治療;2級(jí):有癥狀,影響應(yīng)用工具的日常活動(dòng),需治療;3級(jí):重度癥狀,影響自理性活動(dòng),需吸氧;4級(jí):危及生命的呼吸障礙,需氣管切開或插管;5級(jí):死亡〔6〕,由至少兩名放療?？漆t(yī)生評(píng)估分級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、單因素分析、多因素Logistic回歸分析,并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結(jié) 果

2.1RP與臨床特點(diǎn)的相關(guān)性 ≥2級(jí)RP的發(fā)生與年齡、性別、高血壓、糖尿病、COPD評(píng)分、吸煙史、分期、腫瘤位置、營養(yǎng)支持、照射方式、放療劑量、聯(lián)合化療無關(guān)(P>0.05);與ECOG評(píng)分有關(guān)(P<0.05),見表1。

表1 RP發(fā)生相關(guān)臨床指標(biāo)的單因素分析(n)

2.2RP與放療正常組織劑量體積的相關(guān)性 雙肺V5、V20及MLD均是老年食管癌患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生≥2級(jí)RP的相關(guān)因素(P<0.05),≥2級(jí)RP發(fā)生與V30無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

表2 不同RP分級(jí)劑量體積直方圖(DVH)參數(shù)

2.3RP與檢驗(yàn)指標(biāo)的相關(guān)性 治療期間淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的最小值(min),血紅蛋白計(jì)數(shù)min,血紅蛋白計(jì)數(shù)的變化值,白蛋白min,前白蛋白min,前白蛋白的變化值均與發(fā)生≥2級(jí)RP相關(guān)(P<0.05),見表3。

表3 不同RP分級(jí)檢驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)

2.4多因素分析相關(guān)指標(biāo)與RP發(fā)生的關(guān)系 將單因素分析中與≥2級(jí)RP發(fā)生相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析,結(jié)果提示僅血紅蛋白min及ECOG評(píng)分是預(yù)測(cè)≥2級(jí)RP發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.05)。使用ROC曲線分析預(yù)測(cè)發(fā)生≥2級(jí)RP的效能,見圖1。其中血紅蛋白min預(yù)測(cè)的最佳分界值為88.5 g/L,敏感度為88.5%,特異度為77.8%;ECOG預(yù)測(cè)敏感度為74.1%,特異度為89.3%。

圖1 ≥2級(jí)RP發(fā)生的ROC曲線

3 討 論

RP作為食管癌放療較常見的并發(fā)癥之一,是多種細(xì)胞和分子相互作用,引起大量成纖維細(xì)胞積累、增殖和分化,使細(xì)胞外基質(zhì)沉積過多,由多系統(tǒng)共參與,最終導(dǎo)致肺纖維化的病理生理過程〔7〕。特別是≥2級(jí)RP,臨床癥狀明顯,影響生活質(zhì)量,需要臨床干預(yù)。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展和調(diào)強(qiáng)放射治療的普及,食管癌放療時(shí)的肺部劑量得到了很好控制,基本控制在限制的范圍內(nèi)。然而,放射性肺損傷的發(fā)生率仍然很高,特別是在老年患者中。在臨床實(shí)踐中,同一階段不同患者接受的雙肺劑量幾乎相同,但放射性肺損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能完全不同,這在一定程度上說明,在預(yù)測(cè)放射性肺損傷時(shí),除了考慮常規(guī)因素外,一些新的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子也需要引起越來越多的關(guān)注。而老年患者在治療過程中由于及生理功能及基礎(chǔ)疾病的限制,身體耐受性差,對(duì)放療的耐受性也較差,在放療過程中常因胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等導(dǎo)致患者一般情況更差,部分甚至合并感染而加重RP。

近幾十年來,許多研究者致力于研究可以預(yù)測(cè)RP發(fā)生和嚴(yán)重程度的因素,研究結(jié)果主要包括以下4個(gè)方面:①患者的臨床特征,如年齡〔7〕、吸煙〔8〕、肺功能〔9〕、基礎(chǔ)肺部疾病〔10〕;②劑量學(xué)因素,如輻射劑量〔11〕和肺暴露〔12〕;③治療技術(shù)和方案,如放射治療(RT)技術(shù)〔13〕和化療方案〔14〕;④個(gè)體遺傳敏感性,如腫瘤轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1基因多態(tài)性〔15〕。但不同的研究結(jié)果卻不盡相同。在真實(shí)世界的臨床過程中應(yīng)當(dāng)如何參考是我們面臨的問題。本研究結(jié)果與相關(guān)研究〔16～19〕結(jié)果相符合。但本試驗(yàn)樣本量較小,不能完全印證上述臨床基本狀態(tài)與出現(xiàn)≥2級(jí)RP的相關(guān)性。

至放療時(shí)代開啟以來,DVH參數(shù)一直都是胸部放療最早,關(guān)注最多,且有效直觀地觀測(cè)指標(biāo)。很多研究都致力于建立可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)來指導(dǎo)臨床醫(yī)生減輕放射性肺毒性。肺的DVH參數(shù)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用,如V5、V20、MLD和肺V30,調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代到來后V5等小體積參數(shù)得到了更多的重視〔16〕。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),參照目前《腫瘤放射治療學(xué)》第5版〔4〕標(biāo)準(zhǔn),仍有不同程度RP的發(fā)生,這或許表明≥2級(jí)RP的發(fā)生除與常規(guī)DVH參數(shù)有關(guān)外,其他非常規(guī)參數(shù)需要得到更多的關(guān)注和重視。

對(duì)于常規(guī)的普通肺炎,常用的評(píng)估和預(yù)測(cè)感染指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白、降鈣素原(PCT)、乳酸脫氫酶(LDH)及一些細(xì)胞因子〔包括TGF-β1、白細(xì)胞介素(IL)-1α、IL-6、IL-10等〕,這些指標(biāo)在細(xì)菌感染有著較高的敏感度及特異度,但對(duì)于RP這種無菌性感染,是否具有顯著的臨床意義,目前并沒有確切的證據(jù)支持。并且上述指標(biāo)在治療過程中并不作為常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),高昂的價(jià)格更是限制了其常規(guī)使用。血常規(guī)及生化作為治療和隨訪常規(guī)必查項(xiàng)目,更加簡單易行。將中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板等指標(biāo)用于胸部腫瘤放療患者中,探索與RP的發(fā)生發(fā)展及相應(yīng)預(yù)測(cè)模型的建立也是很多研究者探索的重點(diǎn)〔17～19〕。Lee等〔18〕研究發(fā)現(xiàn),中性淋巴細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(NLR)用來預(yù)測(cè)有癥狀的RP時(shí)可能更有價(jià)值,有癥狀性肺炎患者出現(xiàn)影像學(xué)改變時(shí),NLR值明顯高于無癥狀者。這些都是RP癥狀的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。并且近年來,隨著腫瘤治療的進(jìn)展,腫瘤營養(yǎng)也得到了更多的重視和發(fā)展。血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白、體質(zhì)量指數(shù),一些相關(guān)腫瘤營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型也得到廣泛應(yīng)用〔20〕。本研究也對(duì)上述一些指標(biāo)進(jìn)行了探索,發(fā)現(xiàn)血紅蛋白的最低值可能為發(fā)生≥2級(jí)急性RP的獨(dú)立相關(guān)因素,且有較高的預(yù)測(cè)效能。值得注意的是本研究中營養(yǎng)支持兩組的差異性,雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是否在排除偏移因素或擴(kuò)大樣本量能夠得到理想結(jié)果,需要后續(xù)研究進(jìn)展支持。

本研究旨在探索的老年食管癌放療后癥狀性RP與相應(yīng)臨床指標(biāo)的相關(guān)性,但也存在一定的局限性:(1)本研究為單中心回顧性研究,病例數(shù)較少,且未對(duì)同時(shí)期未發(fā)生RP患者進(jìn)行對(duì)比;(2)連續(xù)變量與癥狀性RP之間的關(guān)系是線性處理的,可能存在偏差;(3)僅限于本研究中心的病例,未能進(jìn)行更多常見檢驗(yàn)指標(biāo)的進(jìn)一步驗(yàn)證。然而,在有效控制肺劑量的前提下,本研究進(jìn)一步探索了炎癥和營養(yǎng)相關(guān)因素,這也提示放化療中通過減少炎癥反應(yīng)或改善患者的營養(yǎng)狀況,從而降低RP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性。未來尚需開展多中心前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上,對(duì)于老年食管癌患者調(diào)強(qiáng)放射治療時(shí),為減少癥狀性急性放射性肺炎的發(fā)生,治療時(shí)ECOG評(píng)分,V5、V20、MLD等DVH劑量參數(shù)仍是我們持續(xù)關(guān)注的重點(diǎn);相應(yīng)檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo),包括炎癥指標(biāo)及營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)(淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白)應(yīng)當(dāng)獲得更多的重視和進(jìn)一步研究探討,探尋更加個(gè)體化的診療方案。