張永祥，張 瑜，張少方，緱姣敏，劉志遠(yuǎn)，程 杰，崔景強

（1.河南省駝人醫(yī)療器械研究院有限公司，河南 長垣 453400；2.河南省醫(yī)用高分子材料技術(shù)與應(yīng)用重點實驗室，河南 長垣 453400）

手術(shù)縫合線是在外傷處置及外科手術(shù)中用于止血及組織縫合的特殊線。相比傳統(tǒng)的不可吸收的外科縫線，可吸收的外科縫線具有炎癥反應(yīng)較低、無需拆線、可被肉體降解吸收的優(yōu)勢[1]。目前醫(yī)用可吸收縫合線的市場需求增勢迅猛，市場前景廣闊[2]。國內(nèi)可吸收縫合線的研發(fā)起步較晚，上游材料的研發(fā)能力、可吸收縫合線的制作工藝、產(chǎn)品的品牌知名度等，與國外品牌仍存在很大差距，但本土企業(yè)的地域性優(yōu)勢以及成本優(yōu)勢則具有較強的競爭力[3]。

聚對二氧環(huán)己酮(PPDO)是一種理想的生物醫(yī)用材料，其獨特的醚酯結(jié)構(gòu)賦予了材料良好的強度、柔韌性、生物降解性和生物相容性[4]，但針對PPDO縫線的力學(xué)性能及體外降解的研究較少。為此，本文采用熔融紡絲技術(shù)制備了PPDO 可吸收縫合線，并對比研究了其與強生PDS Ⅱ縫線的力學(xué)性能及體外降解性能，以期為PPDO 縫線的國產(chǎn)化提供數(shù)據(jù)支持。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

材料：PPDO 粒料(特性黏度1.0～2.5dL·g-1) ，磷酸鹽緩沖液（PBS），PDS Ⅱ縫線（PPDO 材質(zhì)，單股，規(guī)格2-0），其他試劑。

儀器：XSWSL2021005 型擠出拉伸機，EV0 18型掃描電鏡，LD23 型萬能試驗機，PXWSN-265B 型烏氏黏度計，1260 Infinity Ⅱ型GPC，Optilab 型示差折光檢測器，DSC 25 型DSC，SCY-Ⅲ型聲速纖維取向測量儀，X’Pert 型XRD 等。

1.2 PPDO 縫線的制備

在前期實驗的基礎(chǔ)上，將200g 干燥至恒重的PPDO 粒料及2g 色粉置于混料罐中，混合攪拌1h，在紡絲溫度130℃、螺桿轉(zhuǎn)速20r·min-1、口模直徑1mm、循環(huán)水浴溫度20℃的紡絲工藝條件下，制備初生纖維；再在牽伸倍數(shù)6 倍、烘道溫度100℃的工藝條件下，將初生纖維拉伸至規(guī)格為2-0（線徑0.340～0.399 mm）的PPDO 縫線（簡稱ZZ）。

1.3 測試與表征

1.3.1 力學(xué)性能測試

根據(jù)YY 1116-2020《可吸收性外科縫線》中5.3 的方法，按照測試標(biāo)距(130±5)mm，拉伸速度(300±10)mm·min-1的條件，將縫線拉斷。若縫線斷裂在距夾具1cm 以內(nèi)，則該數(shù)據(jù)作廢。記錄最大的拉力（斷裂強力）、最大的應(yīng)變（斷裂伸長率）、最大的應(yīng)力（斷裂強度）及最大的彈性模量的單根值，測試結(jié)果取平均值（n=10）。

1.3.2 體外降解測試

參考GB/T 16886.13-2017，浸泡液選用PBS（pH=7.4），試樣質(zhì)量與浸泡液體積比為1g∶70mL。以(70±2)℃、60r·min-1的恒溫震蕩箱為浸泡環(huán)境，浸泡周期分別為0、1、2、4、7d，試樣數(shù)為10 個，每個試樣單獨1 個惰性容器，每天更換PBS 溶液。記錄降解過程中斷裂強度、黏度、形貌、結(jié)晶度、熱力學(xué)性能的變化情況。

1.3.3 強度損失率分析

強度損失率按式(1)進行計算，測試結(jié)果取平均值（n=10）。

式中，SL為強度損失率，%；S1為浸泡前試樣斷裂強度，MPa；S2為浸泡一定周期后試樣斷裂強度，MPa。

1.3.4 形貌分析

試樣經(jīng)離子濺射儀真空噴金后，用EV0 18 型掃描電鏡（SEM）進行觀察。

1.3.5 DSC 分析

稱取試樣質(zhì)量5～10mg，空坩堝作為參比，在200mL·min-1高純氮氣的保護下，從-30℃升溫到140℃，升溫速度10℃·min-1，恒溫5min；再從140℃降到-30℃，降溫速度10℃·min-1；再從-30℃升到140℃，升溫速度10℃·min-1。

1.3.6 烏氏黏度分析

按照GB/T 10247-2008 中黏度的測量方法，選用六氟異丙醇作為溶劑，溶液濃度為0.1g·L-1，選用毛細(xì)管內(nèi)徑為0.36 mm 的0C 尺寸的烏氏黏度計，測量試樣在降解前后的黏度值，測試結(jié)果取平均值（n=3）。

1.3.7 聲速取向分析

測定每個試樣在20cm 處的聲速傳播時間，取向因子fs按照公式fs=1-(Cu/C)2計算，纖維的聲速值Cu以初生纖維的聲速值代替，測試結(jié)果取平均值（n=3）。

1.3.8 GPC 分析

流動相為六氟異丙醇(HFIP)/0.01M 三氟乙酸鈉，過0.45μm 聚偏氟膜，超聲30min。選擇Jordi 色譜柱，填料為聚二乙烯基苯(DVB)，X-Stream Mixed Bed（分子量分析范圍：100～10000000），300mm×7.8mm。流速為1.0mL·min-1，柱溫40℃，進樣量50μL。樣品在濃度為2～3mg·mL-1的HFIP 中溶解，采用PMMA標(biāo)準(zhǔn)曲線測定分子量，數(shù)據(jù)用OmniSEC 軟件進行處理，測試結(jié)果取平均值（n=3）。

1.3.9 XRD 分析

采用XRD 對樣品進行X 射線衍射分析，Ni 過濾，CuKα 靶，掃描速度3°·min-1。

1.3.10 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計檢驗

測試結(jié)果圖以（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）來繪制。2組數(shù)據(jù)的比較采用t 檢驗，P≥0.05（ns）時，無統(tǒng)計學(xué)差異；P＜0.05（*）時，有統(tǒng)計學(xué)差異；P＜0.01（**）時，有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；P＜0.001（***）時，有極其顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果與討論

2.1 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的力學(xué)性能

外科縫線在使用時，會受到各種各樣的拉伸、彎曲和打結(jié)等，因此理想的縫合線應(yīng)具有以下力學(xué)性能：①與臨床需要和創(chuàng)面愈合相匹配的應(yīng)力；②較高的打結(jié)強度，以避免傷口裂開；③與當(dāng)前傷口修復(fù)階段相適應(yīng)的彈性，以避免對周圍組織產(chǎn)生機械刺激[5]。

圖1 是自制縫線和強生PDS Ⅱ縫線的斷裂強力數(shù)據(jù)。從圖1 可知，在2 種縫線的斷裂強力平均值的95%置信區(qū)間內(nèi)，PDS Ⅱ與自制縫線的單根斷裂強力下限值，分別為26.7N 和26.9N，均滿足YY 1116-2020 中對規(guī)格2-0 縫線單根斷裂強力≥13.4 N 的要求；PDS Ⅱ與自制縫線的平均斷裂強力分別為28.7 N 和30.7 N，均 滿 足YY 1116-2020 中2-0縫線的平均斷裂強力≥26.8N 的要求，但兩者無統(tǒng)計學(xué)差異(P ≥0.05)。圖2 是自制縫線與強生PDSⅡ縫線的斷裂強度數(shù)據(jù)。從圖2 可知，自制縫線的平均斷裂強度(316.2MPa)高于PDS Ⅱ(291.5MPa)，但兩者無統(tǒng)計學(xué)差異(P ≥0.05)。

圖1 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的斷裂強力(mean±SD, n=10，以下同）Fig. 1 Breaking strength of homemade sutures and Johnson &Johnson PDS II sutures ((mean±SD, n=10)

圖2 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的斷裂強度Fig. 2 Breaking strength of homemade sutures and Johnson &Johnson PDS II sutures

圖3 是自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的彈性模量數(shù)據(jù)，圖4 是自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的斷裂伸長率數(shù)據(jù)。從圖3、圖4可知，2種縫線的彈性模量及斷裂伸長率，存在極其顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P ＜0.001)，其中自制縫線彈性模量的平均值(1454.0MPa)高于PDS Ⅱ(912.3MPa)，自制縫線斷裂伸長率的平均值(19.6%)則低于PDS Ⅱ(32.0%)。這說明自制縫線更硬，抗變形能力更強。人體軟組織的彈性模量約30kPa，2 種縫線的彈性模量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此值，說明2 種縫線的生物相容性不算好，容易在使用過程中造成軟組織創(chuàng)傷，誘發(fā)血栓和細(xì)菌感染等[6]。

圖3 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的彈性模量Fig. 3 Elastic modulus of homemade sutures and Johnson &Johnson PDS II sutures

圖4 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的斷裂伸長率Fig. 4 Elongation at break between homemade sutures and Johnson& Johnson PDS II sutures

表1 是自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的特性黏度、分子量及分子量分布數(shù)據(jù)。兩者力學(xué)性能的差異，可能是采用的PPDO 材料和紡絲加工工藝不同而導(dǎo)致的。在材料方面，在一定范圍內(nèi)，材料的強度與分子量成正比，低分子量分子的潤滑作用，能使高分子鏈具有更好的變形能力[7]。比較表1 中兩者的黏度、分子量及分子量分布，可知自制縫線的黏度及分子量更大，分子量分布更窄。在加工工藝方面，纖維大分子鏈段沿軸向的取向程度越高，其沿軸向的排列越規(guī)整，取向過程中形成的氫鍵、偶極鍵等其他類型的分子間作用力越大，會阻礙大分子鏈之間的滑移，導(dǎo)致纖維的抗變形能力增強[8]，而纖維的取向度多用聲速取向因子來表征[9]。比較表1 中兩者的聲速取向因子，可知自制縫線的聲速取向因子更高，即取向度更高。

表1 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的特性黏度、分子量及分子量分布（n=3）Table 1 Intrinsic viscosity, molecular weight and molecular weight distribution of homemade sutures and Johnson & Johnson PDS II sutures (n=3)

2.2 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線的體外降解性能

縫合線的降解和吸收最重要的特征是降解產(chǎn)物的強度、質(zhì)量損失和生物相容性。圖5 是自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線在降解期間的強度損失率。由圖5 可知，強度損失率隨著降解時間的3 階指數(shù)而增大，按照擬合公式進行推算，得到自制縫線及PDSⅡ的強度損失率達到100%的時間，分別是7.77d 及8.43d。2 個樣品在第8d 時太脆，均無法完成拉伸測試，結(jié)果與擬合公式的推算結(jié)果基本一致。加速降解前2d，自制縫線及PDS Ⅱ的強度損失率相差不大，第4d，自制縫線的強度損失率開始大于PDS Ⅱ，這是自制縫線表面出現(xiàn)的微坑及裂縫狀缺陷造成的[圖6(e)]；第7d，兩者強度損失率的差距更大，且強度損失率均超過了50%，原因是自制縫線及強生PDS Ⅱ縫線，均出現(xiàn)了開裂到內(nèi)部的縱向溝槽[圖6(c)、圖6(f)]。整個降解周期，2 種縫線的質(zhì)量損失率不到4%，原因是降解過程主要是水解破壞了分子鏈的酯鍵，并被穩(wěn)定的醚鍵所取代，很少出現(xiàn)由小的分子碎片引起的明顯的重量損失[10]。降解過程中，縫線的強度損失比質(zhì)量損失發(fā)生得更快。

圖5 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線在降解期間的強度損失率Fig. 5 Strength loss rate during degradation of homemade sutures and Johnson & Johnson PDS II sutures

圖6 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線在降解過程中的SEM 照片a. before degradation of Johnson & Johnson PDS II; b. Johnson & Johnson PDS II degradation 4d; c. Johnson & Johnson PDS II degradation 7d;d. Homemade suture degradation before degradation; e. Homemade suture degradation 4d; f. Homemade suture degradation 7dFig. 6 SEM photos of homemade sutures and Johnson & Johnson PDS II sutures during degradation

為了進一步探究自制縫線的強度損失率較高的原因，我們對降解過程中試樣的結(jié)晶度（圖7）、黏度（圖8）和熱力學(xué)性能（圖9）進行了測試。

圖7 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線降解前的XRD 圖譜Fig. 7 XRD pattern of homemade sutures and Johnson & Johnson PDS II sutures before degradation

圖8 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線降解期間的黏度損失率Fig. 8 Viscosity loss rate during degradation of homemade sutures and Johnson & Johnson PDS II sutures

圖9 自制縫線與強生PDS Ⅱ縫線降解期間的DSC 圖譜Fig. 9 DSC spectrum during degradation of homemade sutures and Johnson & Johnson PDS II sutures

圖7 中，未降解樣品在21.78°和23.62°處有2個強衍射峰，與PPDO 均聚物的X 射線衍射結(jié)果一致，并無新的衍射峰出現(xiàn)，說明只存在PPDO 結(jié)晶，并無第二結(jié)晶相[11]。但PDS Ⅱ的峰強度要明顯大于自制縫線，即PDS Ⅱ的結(jié)晶度更高。

由圖8 可知，隨著降解的進行，自制縫線的黏度損失率更大，原因是自制縫線的表面存在較多拉伸過程中形成的微坑，導(dǎo)致其與降解液的接觸面積較大，水分子更容易進入材料內(nèi)部，加速高分子鏈段的水解斷裂[12]，這一變化與強度損失率的曲線一致。

由圖9 可知，0d 時，自制縫線的熔融峰面積較小，即熔融焓較低，因為熔融焓與結(jié)晶度成正比，所以其結(jié)晶度更低，這與XRD 的測試結(jié)果一致。隨著降解的進行，自制縫線及強生PDS Ⅱ的熔融峰面積及峰值溫度均逐漸升高，這是水解先從結(jié)構(gòu)疏松的非晶區(qū)開始，非晶區(qū)形成了新的結(jié)晶區(qū)而導(dǎo)致的。

3 結(jié)論

本研究采用熔融紡絲法制備了PPDO 縫線，對比研究了其與強生PDS Ⅱ縫線的力學(xué)性能及體外加速降解性能，得出以下結(jié)論：

1）與強生PDS Ⅱ縫線相比，自制縫線的黏度及分子量較高，分子量分布較窄，纖維取向度較高，抗變形能力更強。

2）與強生PDS Ⅱ縫線相比，自制縫線的表面較粗糙，結(jié)晶度較小，導(dǎo)致其強度及黏度損失更大。

目前，我們采取了更換PPDO 粒料、改進紡絲拉伸工藝、在縫線表面添加親水涂層等措施，以期開發(fā)出強度損失率更低、生物相容性更好的PPDO 國產(chǎn)縫線，相關(guān)工作仍在繼續(xù)。