胡文娟,宋彬,謝曉利,申晉疆

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤,隨著超聲檢查的普及,越來越多的PTC被檢出,PTC的發(fā)病率逐年上升,約30%～80%的PTC患者伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存率降低的危險因素[2]。預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃可以提高疾病生存率和降低局部復(fù)發(fā)率,但其臨床意義仍有爭議,它可能增加甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險[3]。因此,術(shù)前評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對手術(shù)方式的選擇,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,減少手術(shù)并發(fā)癥具有重要意義。磁共振成像作為一種無創(chuàng)、無輻射的成像手段,不僅能提供高對比度的解剖信息,多參數(shù)成像可以提供更豐富的影像學(xué)信息。但其在術(shù)前評估甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度方面仍存在很大挑戰(zhàn)。影像組學(xué)通過高通量提取大量影像圖像中肉眼不可見、不可描述或難以定量的、可反映腫瘤異質(zhì)性的定量特征并用于建立臨床診斷、分期、預(yù)后預(yù)測模型,已成為目前學(xué)術(shù)研究的熱點(diǎn)。研究證實(shí),組學(xué)模型用于預(yù)測腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較傳統(tǒng)方法具有更高敏感性及特異性[4-7],組學(xué)模型在術(shù)前預(yù)測腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有較高的應(yīng)用價值[6,7]。然而,磁共振組學(xué)在PTC患者術(shù)前頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測價值鮮見報導(dǎo)。本研究旨在探討基于多參數(shù)磁共振組學(xué)模型術(shù)前預(yù)測PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值。

材料與方法

1．一般資料

回顧性收集2016年1月-2019年2月203例疑似PTC患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理證實(shí)的PTC,且LNM狀態(tài)記錄完整;②經(jīng)中央組淋巴結(jié)清掃和/頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù);③經(jīng)術(shù)前MRI檢查;④MRI檢查前無甲狀腺手術(shù)、活檢、頭頸部癌及頸部放療史。排除標(biāo)準(zhǔn):①無淋巴結(jié)清掃;②腫瘤體積小(最大直徑<5 mm);③MR圖像質(zhì)量差(呼吸偽影、運(yùn)動偽影、圖像異形、血管搏動偽影等);④病理MRI不匹配;⑤MR掃描參數(shù)不一致。最終入組病例129例,男37例,女92例。

2．MR掃描方法

所有患者均術(shù)前1～2周行MRI掃描。采用1.5T磁共振掃描儀(Excite HD、GE Healthcare),16通道高分辨率甲狀腺專用線圈(上海辰光)。掃描序列包括橫軸面T1WI、T2WI及DWI(b值為0和800 s/m2)和多期增強(qiáng)T1WI。采用高壓注射器以3 mL/s的流速靜脈注射對比劑釓劑(馬根維顯,拜耳醫(yī)藥)。在注射對比劑前及注射后30 s、60 s、120 s、180 s、240 s、300 s采集圖像。所有患者在磁共振成像前接受呼吸訓(xùn)練,并采用呼吸門控技術(shù)確保采集階段保持同一呼吸水平,以避免患者呼吸及吞咽偽影干擾。

3．病灶分割、特征提取、篩選及模型構(gòu)建

首先由兩位分別有10年(醫(yī)師A)和6年(醫(yī)師B)甲狀腺磁共振診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生共同閱片,根據(jù)術(shù)前T2WI、DWI和T1WI增強(qiáng)圖像確定甲狀腺原發(fā)腫瘤最大層面達(dá)成共識。由醫(yī)師B在病灶最大層面的T2WI、DWI和T1WI增強(qiáng)橫軸面圖像上測量腫瘤最大徑并沿腫瘤病灶輪廓內(nèi)緣手動勾畫ROI,盡量與病灶邊緣保持一致(圖1)。選擇多期增強(qiáng)掃描中第300 s期相采集的圖像用于T1WI增強(qiáng)影像組學(xué)特征的提取。對于多灶性PTC,選擇最大的病灶分割提取特征。兩周后由醫(yī)師A、B隨機(jī)抽取30例再次勾畫ROI分割病灶以提取影像組學(xué)特征,用以評估觀察者內(nèi)部及觀察者之間的提取影像學(xué)特征的一致性,并計算其組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC),ICC>0.75被認(rèn)為一致性較好。腫瘤分割提取采用ITK-SNAP軟件包3.4.0(www.itksnap.org)。

圖1 基于腫瘤最大層面沿腫瘤邊界手動勾畫ROI示意圖。a)T2WI;b)T1WI增強(qiáng);c)DWI。

采用AIT 3.0.0(GE Healthcare)軟件提取影像組學(xué)特征。采用R軟件(version 3.5.1)建立模型。以隨機(jī)抽樣方法按7:3比例將患者分為訓(xùn)練組(n=90)和驗(yàn)證組(n=39)。首先訓(xùn)練組中采用最小冗余最大關(guān)聯(lián)度(mRMR)以消除所有冗余和不相關(guān)的特征,最后保留30個特征。然后,采用最小絕對收縮選擇算子(LASSO)方法篩選特征,獲得鑒別效能最優(yōu)化的特征子集(圖2)。基于最佳影像組學(xué)特征,以二元Logistic回歸方法建立甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型,并計算淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組中甲狀腺癌灶的影像組學(xué)評分(特征與對應(yīng)權(quán)重系數(shù)乘積的和);并于驗(yàn)證組中對該模型進(jìn)行驗(yàn)證。

圖2 磁共振組學(xué)特征篩選。a)LASSO算法調(diào)節(jié)參數(shù)log(Lambda)的選擇;b)所有特征在模型中的系數(shù),垂直線表明經(jīng)過10倍交叉驗(yàn)證后最佳選擇log(Lambda)值,最終獲取18個系數(shù)非零的特征;c)模型選擇的18個特征及其權(quán)重圖。

4．統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1．臨床基線特征

129例中,術(shù)后病理顯示63例存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM組),66例無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(無LNM組)。兩組間臨床特征比較見表1。兩組間在性別上差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。LNM組平均年齡小于無LNM組,LNM組腫瘤直徑大于無LNM組,LNM組最大淋巴結(jié)長徑、短徑均大于無LNM組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。雙側(cè)PTC和多灶PTC在LNM組更常見。兩組間淋巴結(jié)長短徑比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集兩組間在年齡、性別、部位、是否多發(fā)病灶、淋巴結(jié)大小方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者臨床特征比較

2．篩選組學(xué)特征

從T2WI、DWI和T1WI增強(qiáng)圖像中分別提取396個特征。經(jīng)觀察者間和觀察者內(nèi)部一致性評估,ICC>0.75的特征被保留,最終提取358個T2WI特征、331個DWI特征和374 T1WI增強(qiáng)特征。訓(xùn)練集中1063個特征,經(jīng)過mRMR及LASSO篩選后,最終組學(xué)模型保留18個最優(yōu)特征,其中1個直方圖特征,3個紋理特征,4個灰度長度矩陣特征,10個灰度共生矩陣特征。

3．影像組學(xué)模型建立與驗(yàn)證

根據(jù)上述最優(yōu)特征及其權(quán)重系數(shù)建立組學(xué)模型,并以10次交叉驗(yàn)證方法于訓(xùn)練組中獲得最佳預(yù)測模型,以各特征權(quán)重系數(shù)計算影像組學(xué)評分,并在驗(yàn)證集中驗(yàn)證。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中LNM組患者的組學(xué)評分高于無LNM組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,圖3)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,訓(xùn)練組的AUC為0.92(95%CI 0.87～0.97),敏感度為83.3%,特異度為88.9%,驗(yàn)證組中預(yù)測模型同樣顯示出比較好的預(yù)測能力,AUC為0.80(95%CI 0.65～0.94),敏感度為78.9%,特異度為77.8%(圖4)。

圖3 Rad-score圖,藍(lán)色代表無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,黃色代表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,分值越大轉(zhuǎn)移概率越高。a)訓(xùn)練組;b)驗(yàn)證組。 圖4 基于多模態(tài)磁共振組學(xué)特征的預(yù)測模型診斷甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線。a)訓(xùn)練組;b)驗(yàn)證組。

討 論

1．預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值及目前研究的局限性

盡管PTC被認(rèn)為是一種惰性腫瘤,但容易早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,最常見的轉(zhuǎn)移部位是中央組淋巴結(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是PTC患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險因素[2],頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)對降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險具有重要意義。頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是指導(dǎo)臨床選擇合適手術(shù)的重要指標(biāo)。目前,超聲和超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(fine-needle aspiration biopsy,FNAB)是評估PTC患者淋巴結(jié)狀態(tài)的首選檢查。但超聲預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性不高,評估中央組淋巴結(jié)和上縱隔淋巴結(jié)存在局限性[8]。FNAB是一種有創(chuàng)性的檢查方法,敏感性低且存在操作者依賴性。CT對中央組淋巴結(jié)的檢測優(yōu)于超聲,但對頸側(cè)淋巴結(jié)的檢測低于超聲[9],且由于需要使用碘對比劑,不推薦用于PTC患者的頸部淋巴結(jié)的術(shù)前評估。研究表明,腫瘤最大徑>1 cm、腫瘤包膜侵犯、甲狀腺外延伸(extrathyroidal extension,ETE)是PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[10-11]。筆者研究團(tuán)隊前期研究結(jié)果亦證實(shí)腫瘤邊緣模糊和甲狀腺輪廓突出征有助于鑒別頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高?；颊遊12]。然而,這些影像學(xué)特征的判斷存在主觀性,臨床價值有限。因此,臨床需要一種方法來提高PTC患者術(shù)前頸部淋巴結(jié)評估的準(zhǔn)確性。

2．磁共振影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值

影像組學(xué)是一種新的非侵入性方法,從醫(yī)學(xué)圖像中提取反應(yīng)腫瘤異質(zhì)性的高通量特征,建立合適的模型,從而提高疾病診斷、預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性。Lu等[13]用影像組學(xué)的方法預(yù)測PTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,從平掃及靜脈期增強(qiáng)CT圖像中提取組學(xué)特征,建立預(yù)測模型,訓(xùn)練集與驗(yàn)證集AUC分別0.759、0.706。Liu等[14]通過提取二維超聲圖像的組學(xué)特征,建立預(yù)測模型,訓(xùn)練集與驗(yàn)證集AUC分別為0.78、0.73。本研究結(jié)果顯示多參數(shù)磁共振組學(xué)模型具有更好的預(yù)測性能(訓(xùn)練集與驗(yàn)證集AUC分別為0.92、0.80),且敏感度和特異度之間具有良好的平衡(敏感度和特異度:訓(xùn)練組為83.3%、78.9%,驗(yàn)證組為88.9%、77.8%)?？赡苁且?yàn)楸狙芯拷M學(xué)模型融合了T2WI、DWI及T1WI增強(qiáng)三種序列影像的組學(xué)特征,能夠提供更多的反應(yīng)腫瘤的異質(zhì)性的信息。且本研究團(tuán)隊前期研究結(jié)果亦表明DWI可用于高侵襲性與低侵襲性PTC的鑒別[15],T1WI增強(qiáng)后期腫瘤邊緣模糊和甲狀腺輪廓突出征是甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素[12]。本研究模型AUC略低于近期發(fā)表的一項(xiàng)基于淋巴結(jié)CT增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)特征預(yù)測PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[16],可能是由于本研究組學(xué)特征提取于原始腫瘤而不是直接提取于淋巴結(jié),基于淋巴結(jié)影像組學(xué)特征可能更真實(shí)反應(yīng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的異質(zhì)性,但術(shù)后病理標(biāo)記的淋巴結(jié)與術(shù)前CT圖像淋巴結(jié)的一致性可能存在選擇偏倚,尤其是直徑<5 mm的淋巴結(jié),從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

本研究選擇mRMR和LASSO回歸分析篩選組學(xué)特征,mRMR能夠最大化特征與分類變量之間的相關(guān)性,同時最小化特征之間的相關(guān)性,這有助于選擇冗余較少的特征。LASSO最突出的優(yōu)點(diǎn)是通過懲罰回歸排除了相對不重要的變量系數(shù),所有自變量可以同時處理,大大提高了建模的穩(wěn)定性。本研究組學(xué)模型最終篩選出18個與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性較強(qiáng)的磁共振組學(xué)特征,其中以紋理特征最多,包括3個原始圖像紋理特征、10個GLCM特征和4個RLM特征,紋理特征是描述像素空間分布及強(qiáng)度等級的特征,反映病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)及異質(zhì)性,本研究所獲模型以紋理特征為主,提示甲狀腺癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)及異質(zhì)性與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3．局限性

本研究存在一定的局限性:①本研究是一項(xiàng)單中心小樣本量研究,研究結(jié)果可能存在偏移,需要多中心大樣本量研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。②本研究排除了小于5 mm的腫瘤,可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。③對于多灶性的腫瘤僅選擇了最大的腫瘤進(jìn)行分割提取特征,可能存在選擇偏移。④本研究基于診斷經(jīng)驗(yàn)僅選取了延遲期一期圖像用于T1WI增強(qiáng)影像組學(xué)特征的提取,可能影響結(jié)果準(zhǔn)確性,多期增強(qiáng)圖像之間的比較尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述,基于多模態(tài)磁共振組學(xué)模型可用于術(shù)前預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其具有無創(chuàng)、低成本、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn),將為PTC患者術(shù)前危險分層、手術(shù)方案的優(yōu)化選擇及合理的個性化治療提供依據(jù)。