張巨,朱文珍,張順,朱虹全,吳迪,劉棟

興趣區(qū)(region of interest,ROI)勾畫是腦腫瘤影像研究及臨床定量分析的基礎(chǔ)。手動(dòng)勾畫興趣區(qū)工作量大,效率低,受人員經(jīng)驗(yàn)及主觀判斷影響較大,具有明顯的局限性。一些簡單的算法如閾值分割、區(qū)域生長[1,2]等在勾畫邊界分明、特征簡單、體素值差異明顯的目標(biāo)時(shí)可以顯著提高效率,是傳統(tǒng)分割方法中常用的輔助方式。然而醫(yī)學(xué)圖像往往具有極高的復(fù)雜性和多樣性,傳統(tǒng)手段在包括腦腫瘤分割等多種使用場景下效果欠佳,常需大量手工調(diào)整。深度學(xué)習(xí)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了特征工程的自動(dòng)化,相對傳統(tǒng)技術(shù)具有明顯優(yōu)勢。語義分割(semantic segmentation)是目前使用深度學(xué)習(xí)對醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行分割的常用的方式[3]。其中相較傳統(tǒng)全卷積網(wǎng)絡(luò)(fully convolutional networks,FCN),U-Net結(jié)構(gòu)包含了一個(gè)與編碼路徑對稱的解碼路徑并通過相應(yīng)層級拼接的方式提供了更為精確的定位[4],該結(jié)構(gòu)因?yàn)楹唵慰煽勘粡V泛運(yùn)用于圖形分割領(lǐng)域[5,6]。部分研究認(rèn)為對U-Net的結(jié)構(gòu)調(diào)整可能可以進(jìn)一步提高模型的準(zhǔn)確性,Oktay等[7]提出的注意力門機(jī)制可以增加目標(biāo)區(qū)域的權(quán)重,He等[8]提出的殘差網(wǎng)絡(luò)有效的應(yīng)對了網(wǎng)絡(luò)退化的問題。深度學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練、使用及數(shù)據(jù)的儲存、傳輸均需要一定的硬件及時(shí)間成本,該成本可通過降低數(shù)據(jù)量來有效控制,然而充足的數(shù)據(jù)量是充分訓(xùn)練模型的基礎(chǔ)。識別并剔除無法顯著提升模型分割準(zhǔn)確率的冗余數(shù)據(jù)則具有實(shí)用意義。本研究使用BraTS 2021的數(shù)據(jù),探索了不同序列組合對U-Net模型的影響,并對比了基線U-Net以及添加了注意力門、殘差網(wǎng)絡(luò)模塊的模型在分割腦腫瘤及亞區(qū)方面的差異。

材料與方法

1.圖像數(shù)據(jù)處理

使用BraTS 2021腦膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)1251例,每個(gè)病例包括T1、T1增強(qiáng)、T2、T2FLAIR四個(gè)序列的圖像以及一個(gè)標(biāo)簽圖像,標(biāo)簽包括:0,背景(非腫瘤區(qū)域);1,腫瘤壞死區(qū)域;2,水腫、浸潤區(qū)域;4,腫瘤強(qiáng)化區(qū)域。將所有MRI圖像歸一化處理,標(biāo)簽值4改為3。將MRI圖像使用7種序列組合(4通道組、無T1的3通道組、無T2的3通道組、無T2FLAIR的3通道組、無T1增強(qiáng)的3通道組、無T1及T2的2通道組,無T2及T2FLAIR的2通道組)堆疊為多通道圖像,對圖像進(jìn)行裁剪,保留圖像中心范圍為128×128×128的體素。由于部分病例經(jīng)裁剪后目標(biāo)體素較少且缺乏腫瘤圖像特征,這部分病例被排除。剩余的病例以7:2:1的比例分為訓(xùn)練組、驗(yàn)證組、和測試組。

2.模型構(gòu)建

基線U-Net模型:使用3D U-Net模型,結(jié)構(gòu)如圖1,編碼器包括5層子模塊,每層子模塊包括2個(gè)卷積層(首個(gè)子模塊filters=16,后續(xù)子模塊filters依次乘以2;kernel_size=3)、2個(gè)激活函數(shù)層(activation=LeakyReLU,alpha=0.01)、以及一個(gè)隨機(jī)失活層,前4個(gè)子模塊包括一個(gè)最大池化層(pool_size=2)。解碼器包括4層子模塊,每層子模塊包括一個(gè)反卷積層(首個(gè)子模塊filters=128,后續(xù)子模塊filters依次除以2;kernel_size=2)、2個(gè)卷積層(首個(gè)子模塊filters=128,后續(xù)子模塊filters依次除以2;kernel_size=3)、2個(gè)激活函數(shù)層(activation=LeakyReLU,alpha=0.01)、以及一個(gè)隨機(jī)失活層,其中反卷積層的輸出接受來自相應(yīng)編碼層的跳躍連接。

圖1 基線U-Net模型。

注意力U-Net模型:編碼器與基線模型一致。解碼器與基線模型間的區(qū)別在于卷積層前的注意力門結(jié)構(gòu)(圖2):來自深層的信號經(jīng)卷積(首個(gè)注意力門結(jié)構(gòu)filters=128,余依次除以2,kernel_size=1)、激活函數(shù)(ReLU)、卷積(同前)后,與來自相應(yīng)編碼層的跳躍連接的信號經(jīng)卷積層(首個(gè)注意力門結(jié)構(gòu)filters=128,余依次除以2,kernel_size=1,strides=2)后相加,經(jīng)過激活函數(shù)ReLU、卷積層(filters=1,kernel_size=1)、激活函數(shù)Sigmoid后,上采樣至前述跳躍連接的大小并與之相乘,經(jīng)卷積層(首個(gè)注意力門結(jié)構(gòu)filters=128,余依次除以2,kernel_size=1)、批量歸一化后輸出。

圖2 注意力門的結(jié)構(gòu)(圖中顯示第1個(gè)注意力門的參數(shù),后續(xù)注意力門filters依次減半)。

殘差U-Net模型:與基線模型的區(qū)別在于各子模塊第2次卷積后的輸出接受第1次卷積前的輸入逐點(diǎn)卷積(filters與相應(yīng)子模塊卷積層一致,kernel_size=1)后的跳躍連接(圖3)。

圖3 殘差網(wǎng)絡(luò)的跳躍連接。

殘差注意力U-Net模型:即結(jié)合上述注意力門及殘差模塊至基線U-Net的模型。

3.模型訓(xùn)練

使用前述7種不同多通道圖像的訓(xùn)練組和驗(yàn)證組訓(xùn)練基線U-Net,使用4通道圖像的訓(xùn)練組和驗(yàn)證組訓(xùn)練殘差U-Net、注意力U-Net、殘差注意力U-Net。損失函數(shù)使用Categorical Focal Loss結(jié)合Dice Loss, 優(yōu)化器使用自適應(yīng)矩估計(jì)(Adaptive Moment Estimation,Adam),初始Learning rate為0.0001,Batch size為4,每種序列組合、模型至少訓(xùn)練1000個(gè)Epoch,保存每次驗(yàn)證IOU分?jǐn)?shù)提高的模型。訓(xùn)練使用一塊NVIDIA GeForce RTX 4090顯卡,在TensorFlow框架(2.10.1)/Keras API(2.10.0)下完成。

4.模型對比

選取每次訓(xùn)練1000個(gè)Epoch中驗(yàn)證IOU分?jǐn)?shù)最高的模型進(jìn)行對比,使用各模型對測試組(n=116)進(jìn)行圖像分割,計(jì)算分割結(jié)果的Dice系數(shù)。使用Friedman檢驗(yàn)和成對比較(經(jīng)Bonferroni校正法調(diào)整顯著性值)對比不同序列組合以及不同模型間Dice系數(shù)的差異,采用IBM SPSS Statistics 26進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié) 果

經(jīng)過裁剪,最終1151例患者被納入研究,其中訓(xùn)練組805例,驗(yàn)證組230例,測試組116例。

使用不同序列組合訓(xùn)練基線U-Net模型分割腫瘤各區(qū)域的Dice系數(shù)均值、標(biāo)準(zhǔn)差及秩均值見表1。在分割腫瘤強(qiáng)化區(qū)域(Gd-enhancing tumor,ET)時(shí),無增強(qiáng)序列的3通道組Dice系數(shù)低于其他6組(P<0.001),余組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在分割腫瘤核心區(qū)域(tumor core,TC)時(shí),同樣是無增強(qiáng)序列的3通道組Dice系數(shù)低于其他6組(P<0.001),余組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在分割全腫瘤(whole tumor,WT)時(shí),無T2和T2FLAIR的2通道組Dice系數(shù)顯著低于其他組(P<0.001),無T2FLAIR的3通道組Dice系數(shù)低于除前述2通道組以外的其他組(P<0.001),4通道組和無T1的3通道組的Dice系數(shù)高于其他組(P<0.05),余組間無差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各序列組合Dice系數(shù)均值、標(biāo)準(zhǔn)差及秩均值

基線U-Net、注意力U-Net、殘差U-Net、注意力殘差U-Net模型對一例顳葉腦腫瘤的分割結(jié)果見圖4。

圖4 一個(gè)顳葉腫瘤的T1、T1增強(qiáng)、T2、T2 FLAIR圖像,以及預(yù)先標(biāo)注的標(biāo)簽、4種U-Net模型的分割結(jié)果。

基線U-Net、注意力U-Net、殘差U-Net、殘差注意力U-Net的Dice系數(shù)均值、標(biāo)準(zhǔn)差及秩均值見表2。在分割腫瘤強(qiáng)化區(qū)域和核心區(qū)域時(shí),4種模型間的Dice系數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在分割全腫瘤時(shí),Friedman檢驗(yàn)中4種模型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但在進(jìn)一步的成對比較中,經(jīng)Bonferroni校正法調(diào)整顯著性值后,兩兩間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各序列組合Dice系數(shù)均值、標(biāo)準(zhǔn)差及秩均值

討 論

本研究結(jié)果顯示剔除T1增強(qiáng)序列會顯著降低模型分割腫瘤強(qiáng)化區(qū)域及核心區(qū)域的準(zhǔn)確性,而剔除T2FLAIR、尤其是同時(shí)剔除T2FLAIR和T2會顯著降低模型分割全腫瘤的準(zhǔn)確度,以上結(jié)果可能與BraTS的標(biāo)注原則有關(guān)。BraTS中對腫瘤強(qiáng)化區(qū)域的定義是相對于T1平掃和影像表現(xiàn)正常的白質(zhì),增強(qiáng)后高信號的區(qū)域。腫瘤的核心區(qū)域則包括腫瘤的強(qiáng)化區(qū)域和囊變、壞死區(qū)。囊變、壞死區(qū)的典型表現(xiàn)為T1增強(qiáng)圖像上的低信號。全腫瘤的定義則進(jìn)一步包括了腫瘤周圍的水腫及腫瘤浸潤區(qū)域,通常表現(xiàn)為T2FLAIR上異常的高信號[9]。T1增強(qiáng)和T2FLAIR序列可以提供較為明確的組織對比度和腫瘤邊緣信息,剔除這些序列后,可能會導(dǎo)致模型對特征的提取不充分,降低準(zhǔn)確率的同時(shí)提高誤檢率。且這兩種序列可以提供不同的腫瘤信息,去掉一種或兩種,則可能導(dǎo)致模型的魯棒性降低,難以處理相對復(fù)雜的分割任務(wù)。在剔除T2FLAIR的基礎(chǔ)上進(jìn)一步剔除T2后,模型對全腫瘤分割的準(zhǔn)確性進(jìn)一步顯著下降可能是因?yàn)門2序列同樣對腫瘤的水腫或浸潤區(qū)較為敏感,圖像存在較好的對比度,將其剔除后,剩余序列(T1、增強(qiáng))在部分病例相應(yīng)區(qū)域的圖像特征不足導(dǎo)致的。本研究中4通道組和無T1的3通道組在分割全腫瘤時(shí)Dice系數(shù)顯著高于其他組,結(jié)合分割其他區(qū)域的結(jié)果,這兩組具有較好的綜合表現(xiàn),且二者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果一方面提示我們訓(xùn)練和使用模型時(shí),保證信息的豐富度對模型分割的準(zhǔn)確率具有重要意義,另一方面也提示我們序列并非越多越好。本研究中,相對于4通道組,剔除T1平掃序列未對模型的分割準(zhǔn)確性產(chǎn)生顯著性的影響,可能是由于T1序列在上述標(biāo)注區(qū)域常無明顯的對比度或清晰的邊界,可能所蘊(yùn)含的相應(yīng)圖像特征較為稀少且不穩(wěn)定,T1的加入可能無法提供足夠提升模型表現(xiàn)的有用信息,反而增加了噪聲和冗余信息(針對標(biāo)注區(qū)域),提高了模型的復(fù)雜度和過擬合風(fēng)險(xiǎn)。影像組學(xué)的研究認(rèn)為醫(yī)學(xué)圖像包含大量人眼不易直接捕捉的圖像特征[10,11],且這部分圖像特征同樣包含來源于組織的結(jié)構(gòu)或功能信息,具有分析和診斷的價(jià)值。由于深度學(xué)習(xí)特征工程的自動(dòng)化,本研究的結(jié)果可能提示,由T2及T2FLAIR圖像特征所反映的腦腫瘤組織和邊界信息,并未被T1圖像所完整和可靠地蘊(yùn)含,或至少不能被本研究所使用模型捕捉到。

本研究中對比的4種U-Net模型僅在分割全腫瘤時(shí)表現(xiàn)出顯著差異,且在隨后的成對比較中,若經(jīng)Bonferroni校正法調(diào)整顯著性值后則兩兩間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分研究認(rèn)為對U-Net的結(jié)構(gòu)調(diào)整可能不如非結(jié)構(gòu)調(diào)整有效,如Isensee等提出的nnU-Net(“no-new-Net”),僅圍繞基礎(chǔ)的U-Net模型調(diào)整,將重點(diǎn)集中于數(shù)據(jù)處理、模型訓(xùn)練、推理、后處理上,其自適應(yīng)的特點(diǎn)令該框架具有良好的泛用性和優(yōu)秀分割準(zhǔn)確性[12]。本研究的結(jié)果可能提示部分對U-Net結(jié)構(gòu)的調(diào)整可以提高其在特定領(lǐng)域的分割效果,但也可能在其他領(lǐng)域增加過擬合風(fēng)險(xiǎn)以及降低泛用性。本研究中殘差模型在分割全腫瘤時(shí)具有最大的Dice系數(shù)均值和秩均值,而注意力模型則具有最小的Dice系數(shù)均值和秩均值,結(jié)合Friedman檢驗(yàn)結(jié)果,筆者推測在分割全腫瘤時(shí),殘差網(wǎng)絡(luò)可能較注意力門更有優(yōu)勢。

殘差網(wǎng)絡(luò)通過跳躍連接可以實(shí)現(xiàn)恒等映射的效果,有效應(yīng)對了深層網(wǎng)絡(luò)的退化問題[8]。在本研究中,模型可能通過殘差模塊減少了信號的損失,保證了網(wǎng)絡(luò)中梯度信號的強(qiáng)度。此外,醫(yī)學(xué)圖像的像素之間是存在局部相關(guān)的,則反向傳播時(shí)的梯度也具有相關(guān)性,但隨著網(wǎng)絡(luò)深度的增加,該梯度間的相關(guān)性會越來越弱,難殘差網(wǎng)絡(luò)則極大的緩解了該相關(guān)性的衰減[13],保留了更多的梯度空間結(jié)構(gòu)信息。

注意力門的加入會令模型逐步增加對圖像興趣區(qū)的相對權(quán)重,理論上可以增加模型的敏感性和準(zhǔn)確性。而本研究中的注意力模型表現(xiàn)并未顯著高于其他模型,筆者推測可能由于腦腫瘤形態(tài)、結(jié)構(gòu)、大小、位置、信號等的異質(zhì)性較大,測試集中可能存在的一些與訓(xùn)練集差異較大的病例,注意力門機(jī)制由于缺乏相應(yīng)的學(xué)習(xí)從而導(dǎo)致關(guān)注區(qū)域的錯(cuò)誤和分類能力的下降。

綜上所述,在腦腫瘤分割模型的構(gòu)建與使用過程中,輸入圖像的選擇需要結(jié)合具體使用場景,在保證信息豐富度的同時(shí)也要避免冗余。多余的序列無法提高模型表現(xiàn),反而可能引入噪聲和冗余信息,提高模型的復(fù)雜度和過擬合風(fēng)險(xiǎn),此外還會增加數(shù)據(jù)的儲存、傳輸、運(yùn)算的時(shí)間及硬件成本。在分割模型的選擇方面,殘差網(wǎng)絡(luò)可能減少了模型的信號損失,保留了更多的原始圖像特征信息,確保了梯度信號的強(qiáng)度,且減少了梯度間相關(guān)性信息的損失,從而提高了模型的表現(xiàn)。