李志剛 唐曉梅 鐘水生

廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510510

抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎是邊緣性腦炎中常見的一種類型，多以亞急性發(fā)病，主要表現(xiàn)有精神行為異常、驚厥發(fā)作、言語障礙、意識障礙、錐體外系癥狀及自主神經(jīng)功能障礙等［1］。有研究顯示抗NMDA 受體腦炎可發(fā)生于任何年齡，且近40%為兒童患者［2］。目前，雖然有大量文獻(xiàn)報道成人或者兒童抗NMDA 受體腦炎的臨床表現(xiàn)和預(yù)后，但對比分析兒童與成人間臨床表現(xiàn)、輔助檢查和預(yù)后差異的研究卻少之又少［3-4］。所以，本研究通過對比分析兒童與成人抗NMDA 受體腦炎在臨床特點、輔助檢查［如腦脊液、磁共振成像（MRI）、腦電圖（EEG）等］、預(yù)后的差異性，加強(qiáng)臨床醫(yī)生對疾病的認(rèn)識，以及輔助臨床醫(yī)生對待不同年齡患者針對性治療。

資料與方法

1.研究對象

收集于2017年1月至2019年1月期間在廣東三九腦科醫(yī)院確診的46 例抗NMDA 受體腦炎患者臨床資料。46 例患者年齡范圍為1～52 歲，其中男性22 例，女性24 例，將年齡＜14 歲納入兒童組，年齡≥14 歲納入成人組，其中兒童組11 例，年齡（7.6±3.7）歲；成人組35 例，年齡（27.4±13.0）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)（最新指南共識）：所有納入患者符合2017 年《中國自身免疫性腦炎專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為單純皰疹性腦炎、橋本氏腦病等表現(xiàn)為癲癇、精神癥狀的疾?。辉l(fā)性精神障礙；血清和腦脊液抗NMDA 受體抗體均陰性。

本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

2.方法

根據(jù)研究方案制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，回顧性查閱住院病歷，采集臨床癥狀體征、相關(guān)檢驗結(jié)果和預(yù)后信息，錄入數(shù)據(jù)庫。主要數(shù)據(jù)有：（1）患者人口學(xué)資料?；颊叩膫€人基本信息（包括性別、年齡等）和個人發(fā)病時年齡；（2）發(fā)病前驅(qū)癥狀。病患在確認(rèn)患上該病前的相關(guān)診斷情況和資料，病患在發(fā)病前的既往病史情況和并發(fā)疾病以及合并疾病的情況；（3）臨床表現(xiàn)：確認(rèn)患病后的患病診斷治療過程，首次發(fā)病的癥狀記錄和描述，病情急性期的癥狀描述和記錄；（4）實驗室檢查。樣本檢測腦脊液常規(guī)和生化、EEG、頭顱MRI、腹部B超等；（5）定期隨訪及預(yù)后。

3.治療方案

免疫治療（糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白單用或者聯(lián)合）+對癥支持治療，合并腫瘤者行腫瘤切除術(shù)。

4.預(yù)后評估

該研究中所有研究對象在出院時通過改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評價轉(zhuǎn)歸。出院后進(jìn)行電話隨訪并再次進(jìn)mRS 評估。（1）0 分：完全無癥狀。（2）1 分：盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活。（3）2分：輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助能照料自己的日常事務(wù)。（4）3分：中度殘疾，需部分幫助，但能獨立行走。（5）4分：中重度殘疾，不能獨立行走，日常生活需別人幫助。（6）5 分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，日常生活完全依賴他人。mRS 評分0 分為完全恢復(fù)，mRS 評分為1～2分為顯著恢復(fù)。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.首發(fā)癥狀

兒童組出現(xiàn)發(fā)熱等前驅(qū)癥狀發(fā)生率為45.5%（5/11），成人組發(fā)生率為42.9%（15/35）。以精神癥狀為首發(fā)癥狀：兒童組9 例（81.8%），成人組18 例（51.4%）；癲癇發(fā)作：兒童組1例（9.1%），成人組12例（34.3.%）；另外，兒童組1例（9.1%）以肢體無力為首發(fā)癥狀，成人組中有3 例（8.6%）以智能下降為首發(fā)癥狀，2例（5.7%）以肢體無力為首發(fā)癥狀。

2.主要臨床癥狀

兒童組與成人組精神癥狀、意識障礙、癲癇、中樞性低通氣、語言障礙、錐體外系癥狀、自主神經(jīng)癥狀臨床癥狀比較，見表1。兒童組抗NMDA受體腦炎患者發(fā)生精神癥狀的發(fā)生率雖然高于成人，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兒童組中樞性低通氣的發(fā)生率明顯低于成人患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兒童抗NMDA 受體腦炎患者表現(xiàn)錐體外系癥狀的有4例（36.3%），成人患者只有4例（11.4%）出現(xiàn)錐體外系癥狀，結(jié)果說明兒童抗NMDA 受體腦炎患者可能比成年患者更易出現(xiàn)椎體外系癥狀（P＜0.05）。

表1 兩組抗NMDA受體腦炎患者主要臨床癥狀比較[例（%）]

3.輔助檢查

兒童組與成人組腦脊液生化、MRI、腦電圖、腹部B超或CT輔助檢查情況比較，見表2。

表2 兩組抗NMDA受體腦炎患者輔助檢查陽性率[例（%）]

3.1.腦脊液 實驗室檢查發(fā)現(xiàn)無論是成人還是兒童患者，腦脊液中抗NMDA 抗體都陽性，陽性率為100%。但腦脊液常規(guī)和生化檢驗中，兒童抗NMDA 受體腦炎患者腦脊液異常者只有4例（36.3%），成人患者異常者有22例（62.8%），成人患者腦脊液常規(guī)、生化異常率與兒童患者存在差異，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3.2.腦電圖 腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)11 例（100%）兒童抗NMDA 受體腦炎患者均出現(xiàn)腦電圖異常，其中兒童組中有4 例（36.4%）表現(xiàn)為彌漫性慢波，7 例（63.6%）表現(xiàn)為癲癇樣放電，包括3 例（27.2%）為彌漫性癲癇樣放電，4 例（36.3%）為局灶性癲癇樣放電，分別位于額區(qū)、中央?yún)^(qū)、顳區(qū)、枕區(qū)等部位。成人患者組中異常腦電圖有31 例（88.5%），正常腦電圖患者4 例（11.4%），其中腦電圖異常中有14 例（39.9%）為彌漫性慢波，17 例（48.6%）可見癲癇樣放電，其中包括13 例（37.2%）表現(xiàn)為彌漫性癲癇樣放電，4 例（11.4%）表現(xiàn)為局灶性癲癇樣放電，分別位于額區(qū)、中央?yún)^(qū)、顳區(qū)、枕區(qū)等部位。兩組間腦電圖異常率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.3.MRI檢查（均包含MR增強(qiáng)） 影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)兒童抗NMDA 受體腦炎患者中3 例無MRI 異常表現(xiàn)（27.7%），8 例MRI 異常（72.7%），其中MR 異常者中4 例（6.3%）只表現(xiàn)軟腦膜強(qiáng)化改變，4 例（36.3%）顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)病灶，如累及邊緣葉、視束等。成人患者中有6 例（17.4%）患者M(jìn)RI 正常，29 例（82.8%）MRI 異常。單純以腦膜強(qiáng)化表現(xiàn)者有13 例（37.1%），顱內(nèi)有病灶者15 例（42.8%），且病灶多以邊緣葉受累及為主。兩組間MRI 異常率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.4.腹部B超或CT 腹部B超或CT檢查未發(fā)現(xiàn)兒童抗NMDA 受體腦炎患者腹部或盆腔無異常表現(xiàn)。而成人患者中有5例（14.3%）患者存在異常，且均為女性患者，包括4例（11.4%）腹部B 超或CT 提示畸胎瘤并且行手術(shù)病理證實，1 例（2.9%）腹部彩超提示卵巢囊腫。兩組比較發(fā)現(xiàn)成人抗NMDA腦炎合并腫瘤可能較兒童患者發(fā)病率高（P＜0.05）。

4.治療與預(yù)后

隨訪3 個月后，重新評估了mRS 評分，得到如下結(jié)果：在兒童抗NMDA 受體腦炎患者中mRS 評分為0 分者9 例（81.8%），mRS 評分2 分者1 例（9.1%），mRS 評分3 分者1 例（9.1%）；在成人患者中mRS 評分為0 分者29 例（82.8%），mRS 評分2 分者2 例（5.7%），mRS 評分3 分者2 例（5.7%），mRS評分5分者1例（2.8%），抗NMDA受體腦炎合并畸胎瘤導(dǎo)致患者死亡1 例（2.8%）。兩組間預(yù)后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.05，P＞0.05）。

討 論

抗NMDA 受體腦炎是一類抗體針對神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原或突觸蛋白所致的一種新型自身免疫性腦炎，其臨床癥狀多樣、病程經(jīng)歷多個發(fā)展階段、以及其可累及顳葉、海馬、島葉等邊緣系統(tǒng)且可伴或不伴腫瘤發(fā)生，故既往也稱邊緣葉腦炎，并且臨床表現(xiàn)多樣，包括癲癇、意識障礙、精神行為異常、語言障礙和自主神經(jīng)功能障礙、中樞性低通氣、錐體外系癥狀等［3］。目前發(fā)現(xiàn)越來越多的兒童患有抗NMDAR受體腦炎，并且觀察到兒童抗NMDAR腦炎科患者的臨床表現(xiàn)大部分與成人相似，但仍有不同，本研究通過比較分析46例兒童抗NMDAR 受體腦炎與成人抗NMDAR 受體腦炎，希望有利于進(jìn)一步加深對該病發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識。

Dalmau 等［3］研究表明約三成的兒童會有持續(xù)＜14 d 的前驅(qū)期，而有約一半的18 歲以上的患者會有前驅(qū)臨床癥狀，主要表現(xiàn)為發(fā)病前出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、乏力等非特異性流感樣前驅(qū)癥狀。在本研究中，兒童組出現(xiàn)發(fā)熱等前驅(qū)癥狀發(fā)生率為45.4%（5/11），成人組發(fā)生率為41.6%（15/35）。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兒童抗NMDAR受體腦炎與成人抗NMDAR受體腦炎在前驅(qū)癥狀發(fā)生率上無明顯差異，兩者出現(xiàn)前期癥狀的概率都比較高，提示在臨床病史詢問中應(yīng)該詳細(xì)追問患者發(fā)病前癥狀，對疾病診斷可能有重要提示作用。

Florance 等［4］報道，抗NMDAR 受體腦炎常常以精神癥狀、癲癇、意識障礙等為首發(fā)癥狀，其中以精神癥狀最常見。本研究發(fā)現(xiàn)兒童抗NMDAR 受體腦炎患者中有9例（81.8%）首發(fā)癥狀表現(xiàn)為精神癥狀，1 例（9.1%）以肢體無力為首發(fā)癥狀，1 例（9.1%）表現(xiàn)為癲癇。成人抗NMDAR 受體腦炎患者首發(fā)癥狀只有18 例（50%）表現(xiàn)為精神癥狀，12 例（34.3.%）為癲癇癥狀，3 例（8.9%）以智能下降為首發(fā)癥狀，2 例以（11.1%）以肢體無力為首發(fā)癥狀。結(jié)果說明，雖然兒童和成人抗NMDA 受體腦炎都有多種首發(fā)癥狀表現(xiàn)，但都以精神癥狀為主要首發(fā)癥狀，且兒童患者以精神癥狀起病的發(fā)生頻率明顯多于成人，雖然沒達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，但增加兒童患者樣本的數(shù)量，降低誤差，可能就會出現(xiàn)差異。這些提示我們，不管成人或兒童患者，臨床上腦炎可疑患者出現(xiàn)精神癥狀都應(yīng)密切考慮抗NMDA 受體腦炎的可能，尤其是兒童患者，切勿發(fā)生遺漏而導(dǎo)致誤診，同時也需專業(yè)判斷，排除父母將青少年期發(fā)脾氣、行為變化、躁動、激惹等行為描述為最初精神癥狀。

盡管在大多數(shù)方面，抗NMDA 受體腦炎的兒童患者臨床表現(xiàn)與成人相似，但在某些癥狀的發(fā)生頻率和表現(xiàn)上仍存在差異。本研究對比分析主要癥狀后發(fā)現(xiàn)：雖然在意識障礙、癲癇、語言障礙等臨床癥狀上，兒童患者和成人患者在發(fā)生頻率無明顯差異，但兒童患者比成人患者更不容易出現(xiàn)中樞性低通氣癥狀，卻更容易出現(xiàn)錐體外系癥狀。更有趣的是兒童的自主神經(jīng)表現(xiàn)似乎明顯不同于成人患者，目前尚不清楚這些差異是早期診斷的結(jié)果，還是它們反映了NMDAR表達(dá)的腦干控制方面的發(fā)育差異。實際上，也不能排除結(jié)果與本研究的樣本量與受試者本身對受試者判斷產(chǎn)生的偏差有關(guān)。

雖然抗NMDA 受體腦炎患者早期的臨床癥狀是疾病診斷的重要依據(jù)，但由于臨床癥狀多樣，缺乏特異性，導(dǎo)致該病的首次診斷率降低，同時增加了誤診的風(fēng)險。最終的確診依賴于抗體的免疫學(xué)檢測等輔助檢查和臨床癥狀的結(jié)合。相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計，接近80%的抗NMDA 受體腦炎患者的早期就會就出現(xiàn)腦脊液異常，主要表現(xiàn)為非特異性炎性反應(yīng)［5］。本研究發(fā)現(xiàn)共56.5%的患者出現(xiàn)腦脊液異常，且成人患者陽性率高于兒童患者，可能與兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，免疫應(yīng)答不夠有關(guān)。同樣也可能與樣本量小而造成的偏倚有關(guān)。在腦電圖檢查及MRI 檢查方面，兩者未見明顯差異性。11例（100%）患兒中均有腦電圖異常，成人組中例腦電圖31例（88.5%）。馮雪丹等［6］報道，大部分抗NMDA受體患者出現(xiàn)異常腦電圖，有的表現(xiàn)為非特異性慢波，有一部分兼有癇性樣發(fā)作的表現(xiàn)。本研究中，兒童組11 例中3 例（27.7%）無MRI 異常表現(xiàn)，8 例（72.7%）異常。MRI 異常者中4例（36.3%）僅表現(xiàn)為軟腦膜強(qiáng)化，4例（36.3%）顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)病灶，1 例（9.1%）以累計邊緣葉為主，其中1 例腦內(nèi)多發(fā)病變并累及視束。在成人組35 名患者中有6 例（17.4%）患者正常，29 例（82.8%）發(fā)現(xiàn)異常。單純以腦膜強(qiáng)化表現(xiàn)者13 例（37.1%），顱內(nèi)有病灶者15 例（42.8%），病灶以邊緣葉病灶為主者8 例（22.8%），累計腦干者1 例（2.8%）。美國Dalmau 等［7］研究學(xué)者，在2018 年中開展的一個多中心、雙盲大樣本的研究發(fā)現(xiàn)，在抗NMDA 受體腦炎患者中，少于一半的患者（45%）頭顱MRI 平掃檢查結(jié)果未見異常，超過一半的（55%）的患者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）或T2MRI 序列上的信號變化微弱或短暫增強(qiáng)病灶強(qiáng)化，異常信號多位于顳葉（中部）、額葉（島回）、腦膜、海馬、大腦皮層、基底節(jié)區(qū)、胼胝體、腦干、小腦及及脊髓等部位，比較多見的部位為顳葉（中部）、大腦皮層。SPECT 及核磁共振（MRS）波譜研究發(fā)現(xiàn)多變的皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)病灶，而疾病早期可正常［8］。綜上，本研究結(jié)果與目前國外研究抗NMDA受體腦炎患者EEG和頭部MRI基本一致［9-12］。

抗NMDA 受體腦炎的發(fā)病曾一度被認(rèn)為與腫瘤關(guān)系密切。2008年Dalmau等［13］研究中，發(fā)現(xiàn)59%的抗NMDA 受體腦炎患者合并腫瘤，其中95%是卵巢畸胎瘤。Titulaer 等［14］對577 例抗NMDA 受體腦炎進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)其中38%（220 例）的患者合并腫瘤，腫瘤患者中有94%（207 例）為卵巢畸胎瘤，2%（4 例）為卵巢外畸胎瘤，4%（9 例）為非卵巢外畸胎腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、睪丸癌各2 例，卵巢癌、胸腺癌和胰腺癌各1 例。經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)年齡和性別是患畸胎瘤的兩大主要正比因素，發(fā)病后尤其是在神經(jīng)癥狀產(chǎn)生后可以診斷檢查出腫瘤。而5%～50%的抗NMDA 受體腦炎與腫瘤有一定程度的關(guān)系［15-17］。本研究樣本中僅4 例診斷有腫瘤，均為成年人，兒童患者沒有并發(fā)腫瘤的。該結(jié)果說明，相較于成人患者，兒童患者可能不并發(fā)或更低風(fēng)險并發(fā)腫瘤，可能與本研究兒童患者整體發(fā)病年齡偏小有關(guān)。同時，本研究受限于樣本數(shù)量的有限，結(jié)論仍需進(jìn)一步研究。多數(shù)抗NMDA 受體腦炎患者并未合并腫瘤，提示該病發(fā)病機(jī)制除了副腫瘤綜合征還可能有別的免疫相關(guān)機(jī)制［18-20］。卵巢畸胎瘤和抗NMDA 受體抗體導(dǎo)致的抗NMDA 受體腦炎，二者內(nèi)在關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步分析研究和擴(kuò)展更多病例輔助支撐。

最后，本病主要治療措施包括免疫治療、重癥監(jiān)護(hù)和物理康復(fù)等對癥支持治療［21］。目前一線免疫治療包括靜脈應(yīng)用丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素沖擊治療［22］。在本研究中高達(dá)9 成以上患者通過糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合免疫球蛋白聯(lián)合治療。有5 例因為復(fù)發(fā)及一線治療效果不明顯而改為二線治療，大部分患者癥狀改善后出院。經(jīng)過3 個月隨診觀察發(fā)現(xiàn)兒童患者和成人患者在預(yù)后方面未見明顯差異，成人組合并腫瘤者，盡快切除腫瘤，可獲得良好預(yù)后，這可能與所有患者及時檢測抗NMDA 受體抗體，患者得到及時診斷和治療有關(guān)。

綜上所述，兒童和成人抗NMDA 受體腦炎都多以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，但兒童更為多見。與成人相比兒童較少發(fā)生中樞性低通氣，更多表現(xiàn)為錐體外系癥狀。成人在腦脊液、腹部B 超或CT 檢查比兒童有更多陽性發(fā)現(xiàn)，為診斷帶來幫助。無論兒童或成人患者，及時診斷、治療，均可以獲得良好預(yù)后。