李佩佩,張春梅,劉彥慧,李雪純,牛韓菲菲,于晴,班曉輝,劉洋

(天津中醫(yī)藥大學(xué) 護(hù)理學(xué)院,天津 301617)

乳腺癌術(shù)后淋巴水腫是乳腺癌手術(shù)患者最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,常由各種手術(shù)方式尤其是腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)導(dǎo)致上肢血液循環(huán)、淋巴回流受阻所致[1]。淋巴水腫(lymphedema,LE)發(fā)病率隨時(shí)間推移逐漸增加,2017年一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的研究顯示術(shù)后2、5、10年累積發(fā)生率為13.50%、30.20%、41.10%[2]。LE不僅對(duì)患者身心造成了巨大影響[3],也使其醫(yī)療費(fèi)用增加了7倍[4],嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[5]。因此,早期識(shí)別高危人群并提供針對(duì)性的干預(yù)措施對(duì)于LE的預(yù)防至關(guān)重要[6-7]。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型以疾病發(fā)病的各種風(fēng)險(xiǎn)因素為基礎(chǔ),能通過直觀數(shù)據(jù)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體發(fā)生某種疾病的概率[8],可以幫助醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別、盡早干預(yù)LE高?；颊?有效改善臨床結(jié)局[9]。目前,國(guó)內(nèi)外已開展多項(xiàng)乳腺癌術(shù)后淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究,關(guān)于模型的系統(tǒng)綜述研究較少。本研究旨在系統(tǒng)地評(píng)價(jià)乳腺癌術(shù)后淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及適用性,為臨床醫(yī)務(wù)工作者選擇或開發(fā)合適的預(yù)測(cè)模型提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、CINAHL、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫,主題詞與自由詞相結(jié)合,檢索時(shí)限為建庫至2021年11月29日。并對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索,以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括:breast cancer、breast neoplasm*、breast carcinoma、breast tumor、lymphedema、lymphoedema、swelling、edema、risk prediction、model、risk score、risk assessment、risk factor*;中文檢索詞包括:風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、模型、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、乳腺癌、乳腺腫瘤、淋巴水腫、水腫、腫脹。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象為年齡≥18歲乳腺癌手術(shù)患者;(2)研究?jī)?nèi)容為乳腺癌術(shù)后淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建研究,模型建立后經(jīng)過了內(nèi)部和(或)外部驗(yàn)證,或針對(duì)已開發(fā)模型的驗(yàn)證研究;(3)研究類型為隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究;(4)結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后LE發(fā)生率,LE定義為臨床診斷為L(zhǎng)E,和(或)醫(yī)護(hù)人員報(bào)告顯示受影響的手臂與對(duì)側(cè)手臂的周長(zhǎng)差異超過2 cm或體積差異超過200 ml。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無法獲取全文或數(shù)據(jù)不全;(2)重復(fù)發(fā)表;(3)會(huì)議論文、新聞報(bào)道、綜述等研究;(4)動(dòng)物或細(xì)胞分子水平研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究者根據(jù)既定納排標(biāo)準(zhǔn),通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文獨(dú)立篩選文獻(xiàn),如意見發(fā)生分歧,則由第三個(gè)人參與討論決定文獻(xiàn)取舍。確定最終納入的文獻(xiàn)后,2名研究者根據(jù)預(yù)測(cè)模型研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵評(píng)估和數(shù)據(jù)提取清單(critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies,CHARMS)[10]制定的提取表提取相關(guān)數(shù)據(jù)并交叉核對(duì),內(nèi)容包括文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年份及國(guó)家、研究類型、地點(diǎn)、預(yù)測(cè)因子及結(jié)局、樣本量、缺失數(shù)據(jù)、建模及驗(yàn)?zāi)７椒?、模型性能、模型呈現(xiàn)形式、適用性和局限性等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(prediction model risk of bias assessment tool,PROBAST)[11]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)并交叉核對(duì),如遇分歧,與第三方協(xié)商,分別從研究對(duì)象、預(yù)測(cè)因子、結(jié)果和統(tǒng)計(jì)分析4個(gè)領(lǐng)域評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn),如果所有領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)低,則認(rèn)為該研究總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)低;如果任一領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)高,則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)高;如果任一領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚,則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚;從前3個(gè)領(lǐng)域?qū){入研究的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià),如果每個(gè)領(lǐng)域適用性均好,則認(rèn)為該研究總體適用性好;如果有任一領(lǐng)域適用性差,則總體適用性差。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果 根據(jù)檢索策略,初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3173篇,經(jīng)過篩選,最終獲得文獻(xiàn)7篇,篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)和預(yù)測(cè)模型的基本特征 本研究最終納入7篇文獻(xiàn),其中6篇[12-17]為模型開發(fā)研究,并對(duì)模型進(jìn)行了內(nèi)部和(或)外部驗(yàn)證,1篇[18]是針對(duì)已開發(fā)模型的外部驗(yàn)證研究,在6個(gè)模型開發(fā)研究中候選變量數(shù)為9～24個(gè)。建模樣本總量245～3136例,結(jié)果事件數(shù)是51～325例。納入文獻(xiàn)和預(yù)測(cè)模型的基本特征見表2、3。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

表3 乳腺癌術(shù)后淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建的基本情況

2.3 預(yù)測(cè)模型性能及預(yù)測(cè)因子 納入的7項(xiàng)研究均報(bào)道了模型AUC為0.680～0.877,最終納入了3～8個(gè)協(xié)變量,出現(xiàn)頻次最高的預(yù)測(cè)因子包括BMI和ALND。預(yù)測(cè)模型性能及預(yù)測(cè)因子見表4。

表4 乳腺癌術(shù)后淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型性能及預(yù)測(cè)因子

2.4 預(yù)測(cè)模型偏倚風(fēng)險(xiǎn)與適用性評(píng)價(jià)

2.4.1 與研究對(duì)象有關(guān)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入的7項(xiàng)研究[12-18]均為隊(duì)列研究且制定了嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn),明確將住院時(shí)已發(fā)生乳腺癌術(shù)后淋巴水腫的患者排除,數(shù)據(jù)來源合理,因此與研究對(duì)象有關(guān)的偏倚均較低。

2.4.2 與預(yù)測(cè)因子有關(guān)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 2項(xiàng)研究[15,17]在預(yù)測(cè)因子領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)高,2項(xiàng)研究[13,18]偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚,3項(xiàng)研究[12,14,16]偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。4項(xiàng)研究[13,15,17-18]未報(bào)告預(yù)測(cè)因子評(píng)估是否在不清楚結(jié)果的情況下進(jìn)行,即不清楚是否對(duì)預(yù)測(cè)因子評(píng)估者采用盲法,也可能會(huì)造成一定的偏倚。

2.4.3 與結(jié)果有關(guān)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入研究的所有模型中,3個(gè)模型在結(jié)果領(lǐng)域?yàn)楦咂酗L(fēng)險(xiǎn)[12,14,17],3個(gè)模型不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)[13,15,18],1個(gè)模型為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)[16]。Bevilacqua等[12]開發(fā)的5年風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和Wang等[14]構(gòu)建的模型結(jié)果定義中涉及到早期水腫預(yù)測(cè)因子相關(guān)信息,Martínez等[17]采用手術(shù)診斷、周長(zhǎng)測(cè)量法兩種不同的形式定義研究對(duì)象,都有可能對(duì)研究結(jié)果造成一定的偏倚。6項(xiàng)研究[12-15,17-18]未報(bào)告是否對(duì)結(jié)果評(píng)定者實(shí)施盲法,因此不清楚其偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.4 與統(tǒng)計(jì)分析有關(guān)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 7項(xiàng)研究在統(tǒng)計(jì)分析領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高。6項(xiàng)模型開發(fā)研究中[12-17]每個(gè)預(yù)測(cè)變量的事件數(shù)(events per variable,EPV)均<20,研究[19]表明EPV≥20說明建模樣本量達(dá)到要求,能夠防止模型過擬合現(xiàn)象。Wang等[14]研究將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換成了二分類變量,可能會(huì)降低模型的預(yù)測(cè)能力,從而產(chǎn)生偏倚。對(duì)于缺失數(shù)據(jù)的處理,4項(xiàng)研究[12,14,16,18]未對(duì)缺失數(shù)據(jù)的研究對(duì)象進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?1項(xiàng)研究[13]未報(bào)道缺失信息,因此未曾考慮數(shù)據(jù)的復(fù)雜性。在模型性能評(píng)估方面,有4項(xiàng)研究[13-14,16-17]未報(bào)告模型的校準(zhǔn)度,模型的實(shí)際預(yù)測(cè)能力還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4.5 模型總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)及適用性評(píng)價(jià) 納入的所有預(yù)測(cè)模型總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高,各領(lǐng)域和總體適用性均較好。具體結(jié)果見表5。

表5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)及適用性評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

3.1 預(yù)測(cè)模型尚處于發(fā)展階段 本研究最終納入的7項(xiàng)模型AUC為0.68～0.88,除Martínez等[17]外,其他模型AUC均>0.70,預(yù)測(cè)性能較好。但模型均存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn),可能原因?yàn)?預(yù)測(cè)因子及結(jié)果評(píng)估未實(shí)施或未報(bào)告盲法、結(jié)果定義未排除預(yù)測(cè)因子信息、建模樣本量不足、缺失數(shù)據(jù)處理不當(dāng)以及缺乏模型校準(zhǔn)度評(píng)估等[12-14]。提示未來研究應(yīng)遵循嚴(yán)格的模型開發(fā)方法與流程,降低各種可能的偏倚風(fēng)險(xiǎn),提高模型預(yù)測(cè)效能[19-20]。

3.2 系統(tǒng)分析預(yù)測(cè)因子 經(jīng)歸納總結(jié)發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)因子具有一定共性,可將其歸為患者因素(年齡、BMI等)、疾病因素(病理淋巴結(jié)數(shù)量、早期水腫等)和治療因素(ALND、放化療等)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)確定LE風(fēng)險(xiǎn)最有影響的因素包括BMI和ALND,也是AUC前三的模型中出現(xiàn)頻次最高的預(yù)測(cè)因子[13-14,16]。研究[16]表明,BMI已被確定為L(zhǎng)E獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高BMI反映了脂肪穩(wěn)態(tài)紊亂,會(huì)導(dǎo)致淋巴變性、滲漏和水腫,因此針對(duì)高BMI乳腺癌術(shù)后患者,護(hù)理人員提供旨在促進(jìn)飲食和生活方式改變的健康教育對(duì)于降低LE的風(fēng)險(xiǎn)非常重要。LE是乳腺癌術(shù)后常見并發(fā)癥,尤其是ALND術(shù)后[13],患者的淋巴系統(tǒng)發(fā)生了改變,這強(qiáng)調(diào)了在臨床護(hù)理工作中ALND術(shù)后觀察的重要性,以便早期識(shí)別LE高?；颊?采取更具針對(duì)性的預(yù)防措施。疾病因素作為L(zhǎng)E重要預(yù)測(cè)因素,但在臨床護(hù)理預(yù)測(cè)模型應(yīng)用較少,LE是一種多因素的疾病,提示未來應(yīng)系統(tǒng)、全面納入相關(guān)危險(xiǎn)因素,以期早期識(shí)別LE高危人群。

3.3 選擇或開發(fā)適合我國(guó)國(guó)情的預(yù)測(cè)模型 本研究納入的7篇文獻(xiàn)中多數(shù)模型均是基于國(guó)外乳腺癌術(shù)后患者構(gòu)建的,對(duì)我國(guó)患者的預(yù)測(cè)效能尚未得到有效驗(yàn)證,提示未來研究可根據(jù)我國(guó)臨床實(shí)際情況,如預(yù)測(cè)因子可及性、術(shù)后最長(zhǎng)隨訪時(shí)間等,選取預(yù)測(cè)強(qiáng)度高、且容易測(cè)量的預(yù)測(cè)因子和預(yù)測(cè)效能較好、應(yīng)用廣泛的模型在國(guó)內(nèi)患者進(jìn)行驗(yàn)證?；谖覈?guó)患者構(gòu)建的2個(gè)模型[14,18]均未進(jìn)行外部驗(yàn)證,提示未來可在國(guó)內(nèi)不同地區(qū)、等級(jí)的醫(yī)院進(jìn)行臨床外部驗(yàn)證或開發(fā)多中心、大樣本的預(yù)測(cè)模型,提高模型臨床預(yù)測(cè)性能,探索適合我國(guó)乳腺癌術(shù)后患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

3.4 研究局限性 本研究由于納入文獻(xiàn)預(yù)測(cè)結(jié)局定義和測(cè)量方法及模型預(yù)測(cè)性能評(píng)定等存在異質(zhì)性,未對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行定量的Meta分析。

4 小結(jié)

本研究對(duì)納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,乳腺癌術(shù)后淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究關(guān)注度逐漸增強(qiáng),但偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高,正處于發(fā)展階段。未來研究應(yīng)遵循模型開發(fā)與報(bào)告規(guī)范、結(jié)合臨床實(shí)際情況,選取或構(gòu)建預(yù)測(cè)性能優(yōu)良、偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、便于我國(guó)臨床實(shí)際應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。