楊 倩，付英杰，任佳丹，王晨冉，高麗娜，丁 林

葛根在軀體疾病共病抑郁治療中的應用及其作用機制研究進展

楊 倩，付英杰，任佳丹，王晨冉，高麗娜*，丁 林*

濟寧醫(yī)學院藥學院，山東 日照 276826

抑郁癥是慢性軀體疾病最常見的共病之一，軀體疾病共病抑郁（physical disease comorbid with depression，PDCD）對病程和預后有不利影響。葛根具有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經(jīng)活絡、解酒毒等功效，在多種PDCD中應用廣泛。通過查閱近年來國內(nèi)外以葛根單味藥及含葛根的中藥復方治療或干預PDCD的研究文獻，對葛根在PDCD中的應用及其作用機制進行綜述，解析葛根治療PDCD的應用價值，并對其干預抑郁癥和PDCD的作用機制進行對比分析，為葛根治療PDCD的臨床應用提供理論依據(jù)。

葛根；軀體疾??；抑郁；卒中；糖尿?。黄^痛；共??；臨床應用；葛根素

抑郁癥是一種常見的精神障礙，給家庭和社會帶來沉重的負擔[1]。全球疾病負擔報告2019指出，抑郁癥的傷殘調(diào)整損失壽命年（disability-adjusted life years，DALYs）在369種疾病中排第13位，在10～24、25～49歲年齡段分別排第4、6位[2]。我國在所有精神障礙中，抑郁障礙是DALYs的首位因素，占全部DALYs的29.03%[3]。臨床上，抑郁癥是癌癥、心腦血管、代謝、炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等許多慢性軀體疾病最常見的共病之一。《中國抑郁障礙防治指南》（第2版）[4]指出腦卒中患者患抑郁的發(fā)生率為6%～79%，40%～50%帕金森病患者共病抑郁障礙，20%～30%的高血壓患者可共病抑郁障礙，20%的冠心病患者共病抑郁障礙。88.6%的復發(fā)抑郁癥患者和71.1%的首發(fā)抑郁癥患者同時患有某些軀體疾病。抑郁與軀體疾病共病是抑郁癥患者臨床治愈率降低和已獲得臨床治愈患者中殘留癥狀出現(xiàn)率增高的主要因素[5]。軀體疾病的癥狀或治療可能會干擾抑郁癥的治療，而抑郁癥狀可能會降低2種疾病的治療依從性。

葛根為豆科植物野葛(Willd.) Ohwi的干燥根，味甘、辛，性涼，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經(jīng)活絡、解酒毒之效。臨床上，含葛根中藥復方常用于多種軀體疾病共病抑郁（physical disease comorbid with depression，PDCD）的治療。本文利用中國知網(wǎng)、PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫，以葛根、葛根素和抑郁為主題詞進行檢索，檢索時間截至2022年12月，篩選應用葛根有效成分、提取物、葛根單味藥及含葛根中藥復方干預PDCD治療中的相關(guān)臨床及基礎研究，探討葛根在PDCD治療中的應用價值和前景，為深入探究葛根治療PDCD提供思路。

1 含葛根方藥在PDCD干預中的應用

對檢索文獻進行整理，提取方劑處方組成、研究對象、評價指標、方劑功效及葛根在處方中的功效等信息，并利用Cytoscape構(gòu)建疾病-處方-藥物網(wǎng)絡圖。在PDCD干預中，葛根常與川芎、柴胡、丹參、白芍、茯苓、甘草、郁金等配伍使用，應用含葛根復方較多的共病有卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）、糖尿病共病抑郁（diabetes combidity depression，DCD）、冠心病共病抑郁（coronary heart disease combidity depression，CHCD）、偏頭痛共病抑郁（migraine comorbidities depression，MCD）、帕金森病共病抑郁（Parkinson’s disease comorbidities depression，PCD）等。

1.1 PSD

PSD是腦卒中最常見、最嚴重的后遺癥之一，其發(fā)病人數(shù)占卒中患者的11%～41%[6]，PSD患者卒中復發(fā)率、病殘率和病死率均高于無抑郁患者。PSD發(fā)病機制與下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸失調(diào)、炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)營養(yǎng)及神經(jīng)可塑性有關(guān)。中醫(yī)中PSD屬“中風”后“郁證”的范疇，病機以中風為主，也兼有郁證的一般特征。葛根為風藥，風善行而數(shù)變，風藥能走竄經(jīng)絡、上達頭面故能疏通腦竅脈絡用于中風病治療。

葛根單味藥及其復方治療PSD可顯著改善抑郁癥狀，降低患者漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分或抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）評分[7-22]。如以葛根總黃酮為主要成分的葛酮通絡膠囊聯(lián)合文拉法辛治療PSD可明顯改善神經(jīng)功能癥狀，患者HAMD評分顯著低于單用文拉法辛[9]。葛根用于PSD治療的復方有八味解郁丸、化痰活絡飲、解郁安神湯等，方中葛根常與活血通絡、化痰中藥配伍，如中藥復方腦得生丸中，葛根配伍三七、川芎、紅花、山楂通經(jīng)活絡、活血化瘀，聯(lián)合加巴噴丁治療老年腦梗死后丘腦痛可顯著緩解抑郁焦慮不良情緒[16]，葛根在方中有解痙鎮(zhèn)痛、宣痹解肌、生津除煩之功。治療PSD的含葛根中藥復方按照主要功效可以分為疏肝、活血、通絡、化痰4類，葛根在方中主要發(fā)揮活血解肌、升陽之功效，多與川芎、柴胡、丹參、茯苓、當歸、石菖蒲、白芍、合歡皮、紅花、郁金配伍使用；葛根用量最小10 g，最大30 g，但一般以30 g居多。

1.2 DCD

抑郁癥常與糖尿病并發(fā)，糖尿病患者抑郁癥發(fā)病率是正常人的2～3倍，炎癥、氧化和亞硝化應激及代謝改變是糖尿病和抑郁癥共同的病理機制[23]。糖尿病中醫(yī)病名為“消渴”，在消渴病基礎上繼發(fā)郁證稱之為“消渴郁證”，即為DCD。葛根因具有生津止渴之功，常用于消渴的治療，《神農(nóng)本草經(jīng)》載“葛根，主治消渴”，《藥性賦》載葛根“可升可降，陽中之陰也。其用有四：發(fā)傷寒之表邪，止胃虛之消渴”。

DCD以消渴為本，由臟腑虧虛導致；以郁證為標，由氣滯、痰凝、血瘀導致。在DCD治療中葛根與柴胡、郁金、黃連、荷葉、黨參、白術(shù)、丹參、川芎、山藥配伍使用組成具有健脾、化痰、解郁功效的方劑，如滋陰醒神解郁顆粒[24]、健脾解郁中藥煎劑[25]可顯著降低DCD患者HAMD評分、開郁運脾湯[26]、降糖解郁合劑[27]可顯著降低SDS評分；葛根在上述處方中用量為15～20 g，發(fā)揮生津止渴、升陽之功。

1.3 CHCD

CHCD是嚴重威脅人類身心健康的“雙心”疾病，二者互為因果，相互影響[28]，《中國心血管健康與疾病報告2020》指出中國住院冠心病患者中抑郁共病率為51%[29]。冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”的范疇，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂葛根“主諸痹”，而《本草經(jīng)考注》云“葛根為破血通經(jīng)之藥，但滋潤血中之燥熱而通達之”，故葛根能活血通經(jīng)，又因其能升發(fā)脾胃清陽之氣為心用而推動血液運行，故能用于冠心病治療。

在CHCD治療中葛根多與丹參、黃芪、柴胡配伍使用，組方功效以益氣、活血、疏肝為主。如疏肝益心湯能降低不穩(wěn)定型心絞痛合并抑郁癥患者的HAMD評分[30]。通痹舒心顆?？山档图毙怨诿}綜合征（acute coronary syndrome，ACS）合并焦慮抑郁患者HAMD評分，改善心率變異性[31]。逍遙二仙湯則對絕經(jīng)后CHCD患者有較好的療效[32]。臨床研究證實冠心病患者應用含葛根的常用中成藥參龍寧心膠囊[33]、丹蔞片[34]、心可舒片[35]、養(yǎng)心氏片[36]均可顯著降低抑郁評分，改善患者的抑郁癥狀；養(yǎng)心氏片可通過抵抗炎癥、增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)利用改善CHCD患者癥狀[36]，對慢性心衰、腦梗死后抑郁也有顯著療效；心可舒片可有效改善CHCD患者的血脂水平、心功能指數(shù)及血清免疫指標[28]。

1.4 MCD

偏頭痛與抑郁癥共享多種發(fā)病機制，二者共病頗為常見，偏頭痛患者患抑郁障礙患病風險是非偏頭痛患者的2～4倍，抑郁障礙患者的偏頭痛患病風險也是正常人的2～4倍，二者存在雙向相關(guān)性[37]。葛根作為外感風寒頭痛的常用藥，《本經(jīng)逢原》言“葛根乃陽明經(jīng)之專藥，治頭額痛，眉棱骨痛”。葛根治頭痛與解肌、止痛、生津液、舒筋脈功效密切相關(guān)，《本草綱目》謂其可“療傷寒中風頭痛，解肌發(fā)表出汗”；《名醫(yī)別錄》載葛根“療傷寒中風頭痛，解肌……止痛，脅風痛”。在MCD治療中葛根常配伍柴胡、川芎；葛根用量15～20 g。治療MCD的含葛根方劑主要有復方芍甘柔筋湯[38]、頭風解郁湯[39]、清熱頭風湯[40]，葛根在處方中的作用為生津緩筋、外透肌熱、內(nèi)清郁熱。

1.5 PCD

抑郁是帕金森病最常見的非運動癥狀，PCD的發(fā)病率約為40%。PCD的機制尚不明確，但大腦結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)遞質(zhì)傳導、炎癥和神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、腸道菌群變化均與其有關(guān)[41]。帕金森病屬“痙病”范疇，以筋肉拘急攣縮為特征，主要因外感六淫、素體虛弱、瘀血內(nèi)阻導致津液耗傷，筋脈失于濡養(yǎng)而發(fā)?！秱摗份d“太陽病，惡寒而小便反少，氣上沖胸，口噤不得語，欲作剛痙，葛根湯主之”，葛根可通過解肌、生津以儒養(yǎng)筋脈、通經(jīng)絡治療痙病。

PCD基本病機為肝腎兩虛、風痰瘀阻[42]。補腎活血疏肝湯是含有葛根的中藥復方，其功效為補腎活血、疏肝解郁，可顯著降低帕金森病伴抑郁患者的HAMD評分，葛根在方中用量30 g，作用為息風定顫[43-45]。在PCD的治療中，葛根多與川牛膝、丹參、女貞子、天麻、郁金、川芎、山茱萸配伍使用。

此外，葛根在臨床上還用于神經(jīng)根型頸椎病共病抑郁（nerve-root type cervical spondylosis combidities depression，NSCD）[46]、慢性心衰合并抑郁癥[47]及血管性抑郁[48]等PDCD的治療，組方含有葛根的方劑用于不同因素誘導的抑郁癥動物模型（depression animal model，DAM）[49-52]及PSD動物模型[53]、高血壓共病抑郁（hypertension combidities depression，HCD）動物模型[54-55]的研究也有報道。含有葛根的方劑在臨床及動物實驗中治療抑郁共病的應用見表1和圖1。

表1 含葛根方劑干預抑郁癥及PDCD的研究

Table 1 Studies on treatment of depression and PDCD by prescriptionscontained Puerariae Lobatae Radix

方劑葛根在方中的功效研究對象評價指標文獻 八味解郁丸—PSD患者HAMD、NIHSS評分下降 7 自擬活絡解郁湯—PSD患者HAMD評分下降 8 葛酮通絡膠囊活血化瘀PSD患者HAMD、NIHSS評分下降 9 化痰活絡飲活血通絡行氣PSD患者SDS、HAMD評分下降10 活絡解郁湯升陽舉氣PSD患者HAMD評分下降11 活血疏肝方活血解肌PSD患者HAMD、NIHSS評分下降12 活血通絡方活血通絡PSD患者SDS、HAMD、NIHSS評分下降，血清NE、多巴胺、5-HT、BDNF表達升高，NSE下降13 加味瘀濁清顆?！狿SD患者HAMD評分下降14 解郁安神湯—PSD患者HAMD評分下降15 腦得生丸解痙鎮(zhèn)痛、宣痹解肌、生津除煩PSD患者SDS評分下降16

續(xù)表1

方劑葛根在方中的功效研究對象評價指標文獻 腦脈泰膠囊—PSD患者HAMD、ZUNG評分下降17 腦髓康方柔陽筋PSD患者HAMD評分下降18 松嶺血脈康膠囊—PSD患者HAMD評分下降19 溫通湯生津解痙、擴血管PSD患者HAMD評分下降20 醒腦止痛湯升陽舉氣、解肌發(fā)表卒中后丘腦痛伴抑郁患者SDS評分下降21 調(diào)神達郁湯調(diào)養(yǎng)心脾PSD患者HAMD評分下降22 滋陰醒神解郁顆粒生津止渴DCD患者HAMD評分下降24 健脾解郁中藥煎劑升清生津DCD患者HAMD評分下降25 開郁運脾湯升陽DCD患者SDS評分下降26 降糖解郁合劑辛散發(fā)表、緩解外邪郁阻等DCD患者SDS評分下降27 疏肝益心湯—不穩(wěn)定型心絞痛并抑郁患者HAMD評分下降30 通痹舒心顆粒鼓舞脾胃之陽以助心陽ACS合并焦慮抑郁患者HAMD評分下降31 逍遙二仙湯解肌退熱、生津止渴絕經(jīng)后CHCDHAMD評分下降32 參龍寧心膠囊—心絞痛并抑郁癥患者ZUNG評分下降33 丹蔞片—冠心病支架植入術(shù)后抑郁患者SDS、HAMD評分下降34 心可舒片起陰氣、解諸毒CHCD患者HAMD評分下降35 養(yǎng)心氏片清熱除煩CHCD患者PHQ-9、GAD-7評分下降36 復方芍甘柔筋湯生津緩筋緊張性頭痛伴輕度抑郁患者SDS評分下降，血清5-HT含量升高38 自擬頭風解郁湯外透肌熱、內(nèi)清郁熱MCD患者HAMD評分下降39 清熱頭風湯外透肌熱、內(nèi)清郁熱MCD患者HAMD評分下降40 補腎活血疏肝法處方定顫肝郁腎虛血瘀型PCD患者HAMD評分下降43 補腎活血疏肝湯（1）熄風定顫帕金森病伴睡眠障礙及抑郁患者HAMD評分下降44 補腎活血疏肝湯（2）息風定顫PCD患者HAMD評分下降45 除痹舒筋湯解肌除弊、引藥上行神經(jīng)根型頸椎病伴抑郁、焦慮患者SDS評分下降46 芪蔞顆粒助陽生津慢心衰合并抑郁患者HAMD評分下降47 舒郁膠囊活血血管性抑郁患者HAMD評分下降48 奔豚湯清熱平肝行為絕望模型小鼠TST、FST不動時間下降49 柴胡安心膠囊—利血平抑郁模型曠場實驗運動評分、糖水偏好率升高，血漿及海馬皮質(zhì)酮下降50 通督安神方升陽舒筋CUMS大鼠糖水偏好率、曠場運動總距離升高，血清IL-6下降，海馬5-HT、BDNF表達升高51 解郁化痰丸升陽解肌除煩CUMS大鼠糖水偏好率升高，曠場實驗中央格停留時間和FST不動時間下降，海馬區(qū)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α下降，活性氧、丙二醛下降52 暢郁逍遙散升清陽PSD模型小鼠糖水偏好率升高，TST、FST不動時間下降，額葉前皮質(zhì)、海馬NE、多巴胺、5-HT含量升高，BDNF、GFAP蛋白表達升高53 柔肝滋陰顆粒滋養(yǎng)肝陰HCD模型大鼠糖水偏好率升高，曠場實驗穿格和直立次數(shù)升高，血清及海馬IL-6、TNF-α下降54 復方鉤藤降壓解郁方解肌退熱、生津止渴HCD模型大鼠糖水偏好率、曠場實驗運動升高，海馬IL-1β、IL-6下降55

TST-懸尾實驗 FST-強迫游泳實驗 CUMS-慢性溫和不可預知應激 IL-6-白細胞介素-6；5-HT-5-羥色胺；BDNF-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 TNF-α-腫瘤壞死因子-α SOD-超氧化物歧化酶 GSH-Px-谷胱甘肽過氧化物酶 NHISS-美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 NE-去甲腎上腺素 GFAP-膠質(zhì)纖維酸性蛋白 NSE-神經(jīng)元特異性烯醇化酶 ZUNG-抑郁自評量表 PHQ-9-抑郁癥篩查量表 GAD-7-廣泛性焦慮障礙量表

TST-tail suspension test FST-forced swimming test CUMS-chronic mild unpredicted stress IL-6-interleukin-6 5-HT-5-hydroxytryptamine BDNF-brain-derived neurotrophic factor TNF-α-tumor necrosis factor-α SOD-superoxide dismutase GSH-Px-glutathion peroxidase NHISS-National Institutes of Health Stroke Scale NE-noradrenaline GFAP-glial fibrillary acidic protein NSE-neuronspecific enolase ZUNG-self-rating depression scale PHQ-9-depression screening scale GAD-7-generalized anxiety disorder scale

圖1 PDCD-處方-藥物組成圖

1.6 抗抑郁作用與其功效相關(guān)性

葛根抗抑郁作用可從其解肌、清熱、除煩、行氣、活血、升陽功效解讀：（1）解肌、清熱、除煩，《本草匯言》：“葛根，清風寒，凈表邪，解肌熱，止煩渴”“又如太陽汗出不徹、陽氣怫郁，其人面色緣緣正赤，燥煩不知痛之所在，短氣，更發(fā)汗以愈，宜葛根湯治之，郁解熱除”?！度杖A子本草》：“治胸膈熱，心煩悶熱狂”?！堕L沙藥解》載葛根“解經(jīng)氣之壅遏，清胃腑之燥熱，達郁迫而止利，降沖逆而定喘。”“葛根辛涼下達，除煩瀉熱，降陽明經(jīng)腑之郁。生津止渴，清金潤燥，解陽明郁火，功力尤勝?！保?）活血，關(guān)于葛根活血作用的認識始于唐代，《本草拾遺》記載其“生者破血”，《日華子本草》亦曰“排膿破血”。清代王清任提出血瘀與郁證十分密切，指出：“瞀悶，即小事不能開展，即是血瘀”，提出對于郁證運用活血化瘀法治療。且葛根“主諸痹”，諸痹皆起于氣血不流暢，葛根辛甘和散，氣血活，諸痹自愈也。（3）升陽，《本草從新》言葛根“能起陰氣，散郁火”，升陽散火湯中用葛根上行升散，陽氣升騰，發(fā)散陽明之火則火郁得解。

根據(jù)葛根的傳統(tǒng)功效，進一步將葛根對卒中、糖尿病、冠心病、偏頭痛、帕金森等軀體疾病和抑郁癥對應的中醫(yī)病名及其相應功效進行相關(guān)性進行分析，見圖2。葛根對上述軀體疾病的治療與其通經(jīng)絡、祛風、生津止渴等功效有關(guān)，對抑郁癥的治療與其散郁火、解熱除煩功效有關(guān)，解肌、升陽、活血功效則與軀體疾病和抑郁癥都具有相關(guān)性。

2 葛根對PDCD及抑郁模型的作用機制

2.1 PDCD模型

盡管臨床上已將葛根用于多種PDCD的治療，但對其作用機制的研究較少。動物研究結(jié)果顯示，葛根干預PSD及MCD的作用與調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，干預DCD模型的作用與上調(diào)BDNF表達、調(diào)整HPA軸功能、抑制炎癥反應有關(guān)，但葛根如何調(diào)控冠心病、帕金森病等PDCD的作用機制未見報道。

2.1.1 PSD 卒中后5-HT和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)含量變化導致的神經(jīng)興奮性傳導和神經(jīng)抑制性傳導失衡是PSD發(fā)生的重要病理機制[6]。Yan等[56]通過建立腦缺血再灌注損傷聯(lián)合利血平誘導的PSD小鼠模型發(fā)現(xiàn)葛根醇提物（葛根素含量3.2%）可顯著縮短小鼠FST和TST不動時間，這與其上調(diào)海馬和紋狀體NE、多巴胺、二羥苯乙酸表達，促進NE和多巴胺的合成、代謝有關(guān)，但對5-HT水平影響較小。表明葛根素選擇性地調(diào)控PSD模型NE和多巴胺合成和代謝，但其分子機制尚不明確。此外，NE、多巴胺和5-HT間存在一定的轉(zhuǎn)化[57]，葛根是直接作用于神經(jīng)遞質(zhì)的合成還是其上游代謝過程仍需進一步研究。

A-軀體疾病、抑郁癥中西醫(yī)病名對照及與葛根傳統(tǒng)功效的相關(guān)性 B-葛根傳統(tǒng)功效按照與抑郁癥、軀體疾病及PDCD的相關(guān)性

2.1.2 DCD BDNF是在腦、腸、胰腺等組織表達的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，除具有神經(jīng)保護作用外還可調(diào)節(jié)能量代謝，BDNF表達減少是DCD的重要機制[23]。葛根-山楂提取物可通過促進細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）磷酸化，上調(diào)BDNF表達[58]，一方面可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)能量代謝，從而降低糖尿病模型血糖水平、恢復血糖穩(wěn)態(tài)；一方面可提高神經(jīng)可塑性，保護受損神經(jīng)從而減輕抑郁樣行為。此外，炎癥因子也是介導DCD的重要發(fā)病機制。炎癥因子可導致胰島β細胞凋亡和胰島素抵抗，同時激活HPA軸導致皮質(zhì)醇水平升高，過高的皮質(zhì)醇水平不僅影響海馬神經(jīng)發(fā)生還會損傷胰島素轉(zhuǎn)運葡萄糖的能力[59]。同時，外周血中炎癥因子跨過血腦屏障激活腦內(nèi)膠質(zhì)細胞，影響調(diào)控情緒的腦區(qū)神經(jīng)元活動和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，也會引發(fā)抑郁癥狀[60]。葛根素可降低糖尿病小鼠血清皮質(zhì)酮、IL-1β和IL-6含量，升高5-HT含量，其作用可能與激活胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）/Wnt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路有關(guān)[61]。

2.1.3 MCD 利血平誘導的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)耗竭模型是以顯著的多巴胺、5-HT、NE含量降低為主要特征，是抑郁癥和偏頭痛的常用模型。實驗研究表明葛根總黃酮滴鼻給藥可顯著逆轉(zhuǎn)利血平誘導的多巴胺含量降低，但對5-HT無顯著性調(diào)節(jié)作用[62]。葛根總黃酮的其他給藥途徑對該模型單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響未見報道，因此，不同給藥途徑是否是影響其作用機制的重要因素仍需進一步研究。

2.2 慢性應激誘導的抑郁模型

相比PDCD而言，葛根對單純抑郁癥模型的研究更加全面、深入。長期的應激是抑郁癥發(fā)生和復發(fā)的重要因素，葛根干預慢性應激誘導的抑郁樣行為作用機制涉及單胺類遞質(zhì)、HPA軸、炎癥、氧化應激、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)元凋亡、腸道菌群等多方面，體現(xiàn)了中藥作用多靶點、多通路、整體調(diào)節(jié)的作用特點。

2.2.1 提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量 參與情緒調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、NE、多巴胺，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及肽類神經(jīng)遞質(zhì)，大量研究結(jié)果顯示葛根可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量發(fā)揮抗抑郁作用。葛根素可顯著增加慢性應激模型大鼠前額皮質(zhì)和海馬5-HT、5-羥吲哚乙酸（5-hydroxy-indoleacetic acid，5-HIAA）的含量[63]，升高雙側(cè)卵巢切除聯(lián)合CUMS建立的圍絕經(jīng)期抑郁癥模型動物腦組織5-HT、NE、多巴胺含量[64-65]，逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導的小鼠血清5-HT含量降低[66]。綜上，葛根素處理對不同的抑郁動物模型外周血和腦組織中5-HT、多巴胺、NE水平均有調(diào)節(jié)作用，但對葛根素調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)上游信號分子的研究較少。此外，從葛根葉中提取的擬雌內(nèi)酯對單胺氧化酶-A（monoamine oxidase-A，MAO-A）抑制活性較強，具有作為競爭性MAO-A抑制劑治療抑郁癥的潛力[67]。綜上，表明葛根中多種活性成分均可調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，具有較好的抗抑郁前景。

2.2.2 抑制HPA軸功能亢進 長期應激使HPA軸功能持續(xù)亢進損傷海馬神經(jīng)元，引起情感調(diào)節(jié)中樞功能失常、誘發(fā)抑郁癥。動物實驗表明葛根素可顯著降低CUMS模型大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮含量，上調(diào)前額皮質(zhì)和海馬孕酮、四氫孕酮合成[63]。絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的女性由于雌激素水平急劇下降易導致抑郁焦慮等情緒發(fā)生，補充雌激素可緩解HPA軸亢進狀態(tài)從而發(fā)揮抗抑郁作用。葛根素具有雌激素樣活性，可顯著調(diào)節(jié)卵巢去勢小鼠海馬雌激素受體表達，降低血清皮質(zhì)酮濃度，促進海馬神經(jīng)新生[68]。葛根素還可顯著降低高脂飲食誘導的抑郁模型大鼠血清皮質(zhì)酮含量，其作用機制與調(diào)控GLP-1R/BDNF/酪氨酸蛋白激酶受體B通路[66]和GLP-1R/Wnt/mTOR通路有關(guān)[61]。

2.2.3 抑制免疫炎癥紊亂 修復炎癥免疫反應失調(diào)是葛根素緩解抑郁的重要機制，主要途徑有：（1）抑制Ras相關(guān)GTP結(jié)合蛋白（Ras-related GTP-binding protein A，RagA）/mTOR/p70S6激酶（p70S6 kinase，p70S6K）通路，下調(diào)RagA表達，抑制mTOR、p70S6K磷酸化，從而下調(diào)促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α表達，緩解脂多糖誘導的小鼠抑郁樣行為；（2）激活堿性成纖維細胞生長因子2（fibroblastgrowthfactor 2，F(xiàn)GF2）/FGFR信號通路，F(xiàn)GF2/FGFR信號可以使膠質(zhì)細胞穩(wěn)定在靜息狀態(tài)，降低海馬促炎因子含量。Cheng等[69]發(fā)現(xiàn)葛根素可上調(diào)CUMS模型小鼠海馬FGF2表達，激活FGF2/ FGFR信號通路，下調(diào)環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、IL-6、IL-1β和TNF-α表達，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥；（3）調(diào)控Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/細胞內(nèi)磷脂酶A2（intracellular phospholipase A2，cPLA2）/COX-2通路，課題組前期采用葛根素干預高脂飲食/CUMS誘導的大鼠抑郁模型，結(jié)果顯示葛根素通過抑制TLR4介導的炎癥損傷和磷脂代謝紊亂發(fā)揮抗抑郁作用[70]。表明葛根素與COX-2和cPLA2具有一定的分子結(jié)合親和性，通過抑制TLR4表達、COX-2和cPLA2的酶活性，下調(diào)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生，并抑制炎性因子TNF-α和IL-6表達。

2.2.4 降低氧化應激損傷 氧化應激在抑郁障礙病理機制中發(fā)揮重要作用[71]，抑郁障礙患者多表現(xiàn)為活性氧水平升高、抗氧化能力減弱[72]。葛根素處理可顯著逆轉(zhuǎn)CUMS模型大鼠海馬活性氧和PGE2含量升高、SOD和過氧化氫酶（catalase，CAT）活性降低[73]。此外，H2O2誘導大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞中，葛根素預處理可升高SOD和谷胱甘肽活性，降低丙二醛含量，減少活性氧和乳酸脫氫酶的合成[74]。

2.2.5 調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性 BDNF可促進神經(jīng)元的生長和分化，在神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能可塑性中發(fā)揮極為重要的作用，葛根素通過多種途徑上調(diào)海馬組織BDNF表達，如（1）激活ERK/環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/BDNF通路，促進ERK、CREB磷酸化[75]；（2）激活GLP-1R/CREB/BDNF通路，促進腺苷酸活化蛋白激酶、CREB磷酸化[66]；（3）上調(diào)海馬FGF2表達，激活FGF2/FGFR信號通路[69]，通過Ras依賴途徑激活p38及其下游靶點絲裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶2，促進CREB轉(zhuǎn)錄激活和BDNF表達；（4）激活cAMP/CREB/BDNF通路，提高cAMP濃度，介導其下游靶標p-CREB、BDNF表達上調(diào)[65]；（5）促進α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid receptor，AMPAR）膜插入，提高AMPAR/-甲基--天冬氨酸受體的值，促進BDNF釋放[76]。綜上，葛根素可以通過提高BDNF轉(zhuǎn)錄、表達、釋放及其信號傳導發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2.6 抑制神經(jīng)元凋亡 抑郁癥患者腦組織海馬體損傷與海馬神經(jīng)元凋亡密切相關(guān)，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）家族和B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）家族是當前研究最多的凋亡靶標。葛根對神經(jīng)元凋亡的抑制作用主要通過調(diào)控Caspase、Bcl-2蛋白表達。如葛根素預處理可顯著降低H2O2及皮質(zhì)酮誘導的PC12細胞凋亡發(fā)生率，其作用機制與抑制凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3、Caspase-9、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3表達有關(guān)[74,77]。此外，葛根素可有效抑制高糖與皮質(zhì)酮誘導的小鼠海馬神經(jīng)元HT22細胞凋亡，保護海馬神經(jīng)元細胞生存[66]。在卵巢去勢聯(lián)合CUMS誘導的抑郁模型中，葛根素可顯著逆轉(zhuǎn)模型大鼠海馬Bcl-2表達降低，Caspase-1、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白表達上調(diào)，發(fā)揮抗抑郁作用[65]。

2.2.7 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群可以通過腸道菌群-腸-腦（microbiota-gut-brain，MGB）軸影響宿主的行為和情緒。與健康成年人比較，抑郁癥患者腸道菌群多樣性、微生物的豐度和均勻度發(fā)生顯著改變[78]。葛根有助于調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂[79]，葛根中主要活性成分——葛根素口服生物利用度低，90%的葛根素可直接進入腸道被吸收。因此，調(diào)控腸道菌群或腸道微環(huán)境可能是葛根素干預抑郁癥的重要機制。Song等[80]研究發(fā)現(xiàn)葛根素可調(diào)節(jié)CUMS模型小鼠腸道菌群，降低致病菌（變形菌門、Flexispira、脫硫弧菌）豐度，升高有益菌豐度（厚壁菌門、桿菌、乳酸菌），通過降低CUMS模型大鼠有害菌（脫硫弧菌、疣微菌）豐度影響MGB軸減輕炎癥反應，從而改善抑郁行為。此外，葛根多糖可增加顫螺菌屬、厭氧棍狀菌屬等有益菌的豐度[81]。綜上表明葛根調(diào)控腸道菌群與其抗抑郁作用密切相關(guān)，應進一步明確葛根及其活性成分是否通過直接作用于腸道菌群或腸道微環(huán)境發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2.8 小結(jié) 綜上，目前針對葛根抗抑郁作用已開展了大量較為深入的機制研究，但對PDCD作用機制研究為數(shù)不多且缺乏深度，尤其針對CHCD、PCD等研究尚屬空白。PDCD的病因病機雖已有很多研究成果，但尚未完全闡明且存在一些爭議，特別是對于軀體疾病與抑郁的相關(guān)性問題。根據(jù)葛根針對軀體疾病和郁證的功效關(guān)聯(lián)性，葛根對PDCD的作用是全身、多靶點整體調(diào)節(jié)，對其機制的研究也應從多方面進行考慮。（1）根據(jù)葛根的功效及藥理作用，葛根對卒中、冠心病、糖尿病、偏頭痛、帕金森等軀體疾病及抑郁癥均具有一定的作用，其抗抑郁作用的發(fā)揮除直接作用外與其對軀體疾病的治療也有密切關(guān)系，在具體共病的治療中哪個作用占主導尚不清楚；（2）卒中、冠心病、糖尿病、帕金森等軀體疾病發(fā)病均與炎癥密切相關(guān)，中樞和外周血中促炎因子與抗炎因子的水平變化也是導致抑郁癥發(fā)生的重要因素，目前葛根對DCD的作用機制研究已聚焦到炎癥因子的變化，但對其通過何種途徑調(diào)控炎癥反應、對炎癥的調(diào)控直接影響軀體疾病還是抑郁癥等問題有待進一步研究；（3）葛根的主要活性成分葛根素大部分直接通過腸道被吸收，能夠調(diào)節(jié)抑郁動物模型的腸道菌群發(fā)揮抗抑郁作用，腸道菌群的變化也參與了卒中、冠心病、糖尿病、偏頭痛、帕金森等軀體疾病的病理過程[82-86]，葛根對上述疾病共病抑郁的作用是否與其對腸道菌群及腸道微環(huán)境的調(diào)節(jié)有關(guān)尚不明確；（4）胰島素抵抗是2型糖尿病的最主要病因，此外，現(xiàn)代研究證明胰島素抵抗還參與了卒中、冠心病、偏頭痛、帕金森病等的發(fā)病機制[87-90]，抑郁癥也被證明和胰島素抵抗相關(guān)。改善胰島素抵抗是葛根發(fā)揮“止渴”功效的藥理作用基礎，同時對其他PDCD的治療也可能會發(fā)揮積極的作用；（5）葛根對不同方法誘導的抑郁動物模型外周血和腦組織的5-HT含量降低均有逆轉(zhuǎn)作用，但對不同的PDCD動物模型的5-HT作用程度不同，具體調(diào)節(jié)機制仍需進一步探索。

3 結(jié)語與展望

抑郁障礙是慢性軀體疾病患者常見的共病，其中神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病與抑郁的共病率最高。近年來大量研究表明含葛根中藥復方治療PSD、CHCD、DCD、MCD等PDCD療效顯著，患者軀體癥狀和抑郁癥狀均有明顯改善。目前對含葛根中藥復方治療PDCD的研究大多停留在藥效層面，其物質(zhì)基礎、作用機制、處方配伍機制仍有待進一步研究。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)葛根具有降低心肌耗氧量、增加冠脈及腦血流量、抗心律失常、抗氧化、降糖降脂、保護腦神經(jīng)等多種藥理作用，葛根單味藥、葛根單方制劑葛根素注射液及以葛根為主藥的中藥復方對卒中[91]、冠心病[92]、糖尿病[93]、高血壓[94]、帕金森病[95]、頭痛[96]等慢性軀體疾病均有顯著療效。在慢性應激誘導的多種DAM中，葛根對其抑郁行為均有明顯改善作用。從中醫(yī)理論上分析，葛根對上述軀體疾病的藥理作用及臨床應用與其清熱、解肌、生津止渴、升陽、活血通絡等功效密切相關(guān)，抗抑郁作用與其解熱除煩、解肌、升陽、活血等功效密切相關(guān)。雖然根據(jù)目前的研究并不能判斷葛根在治療PDCD的中藥復方中發(fā)揮何種作用，但葛根對上述軀體疾病的顯著療效及對多種抑郁動物模型、DCD等PDCD動物模型的治療作用提示，葛根對PDCD的治療具有較大的研究價值。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)葛根抗抑郁作用與提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量、抑制HPA軸功能亢進、抑制免疫炎癥紊亂、降低氧化應激損傷、抑制神經(jīng)元凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群等多種途徑有關(guān)，其對PDCD的作用機制尚需進一步明確。黃酮類成分是葛根抗抑郁及PDCD的主要物質(zhì)基礎，近年來研究發(fā)現(xiàn)葛根多糖具有較強的抗炎、抗脂質(zhì)過氧化、降血糖作用[97]，其抗炎作用與調(diào)節(jié)腸道菌群、修復腸屏障結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)[98]，但葛根多糖對抑郁及PDCD是否有作用尚未見研究報道。PDCD病機復雜，軀體疾病與抑郁二者相互影響，中藥復方在不同疾病的不同階段可能都會發(fā)揮作用[99]，其作用機制和物質(zhì)基礎更難以闡明。此外，單一藥物葛根中多種成分的抗抑郁作用機制不盡相同，單一活性成分葛根素的抗抑郁作用機制也具有多向性。針對目前存在的問題，可以從對炎癥、腸道菌群、胰島素抵抗、神經(jīng)遞質(zhì)合成代謝等的調(diào)控方面開展研究。隨著網(wǎng)絡藥理學和多組學技術(shù)的迅猛發(fā)展，從基因、蛋白、代謝及腸道微生物等多個層面進行網(wǎng)絡分析有助于解析葛根治療或干預軀體疾病和抑郁的協(xié)同作用、物質(zhì)基礎和作用機制。此外，對抑郁臨床療效的評價指標以量表為主，主觀性較強且不能反映中藥的作用特點，構(gòu)建具有中醫(yī)特色的評價指標有助于更加直觀、準確地反映含葛根中藥復方對PDCD的作用。在PDCD的治療中，中西藥聯(lián)用現(xiàn)象普遍，中藥復方與化學藥之間存在的相互作用也值得深入研究。

綜上，葛根在抑郁癥及PDCD的治療方面具有較高的研究價值和臨床應用價值。在中醫(yī)理論指導下，進一步從基因、蛋白、代謝等多維度明確葛根及其配伍后干預PDCD的物質(zhì)基礎、作用機制，有利于提高葛根的臨床藥用價值，也為PDCD的治療提供新的思路和治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on application and mechanisms ofin treatment of physical disease comorbid with depression

YANG Qian, FU Ying-jie, REN Jia-dan, WANG Chen-ran, GAO Li-na, DING Lin

College of Pharmacy, Jining Medical University, Rizhao 276826, China

Depression is one of the most common comorbidities of chronic physical diseases. Physical disease comorbid with depression (PDCD) have adverse effects on the course and prognosis of diseases. Gegen () has the functions of relieving muscle and fever, promoting body fluid and quenching thirst, clearing rash, raisingand preventing diarrhea, promoting meridians and activating collaterals, and relieving alcohol poisoning.is widely used in various PDCD. The research literature on the application ofand-contained traditional Chinese medicine (TCM) formulae in the treatment and/or intervention of PDCD was searched and analyzed in order to review the the application and mechanism ofin the treatment of PDCD. We also explored the application value ofon PDCD, compared the difference of antidepressant mechanism ofon depression and PDCD, so as to provide theoretical basis for the clinical application ofin the treatment of PDCD.

; physical disease; depression; stroke; diabetes; migraine; comorbidity; clinical application; puerarin

R285

A

0253 - 2670(2023)14 - 4701 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.030

2023-02-25

國家自然科學基金資助項目（81903824）；濟寧醫(yī)學院高層次科研項目培育計劃（JYGC2021KJ004）

楊 倩，女，博士，副教授，從事中藥藥理研究。Tel: 18063310626 E-mail: yangqian629@163.com

高麗娜，女，副教授，碩士生導師，從事中藥神經(jīng)精神藥理研究。Tel: (0633)2983693 E-mail: linagao228@126.com

丁 林，男，副教授，從事膠體表面化學研究。Tel: (0633)2983687 E-mail: lydinglin@163.com

[責任編輯 趙慧亮]