何晨晗，師瑩瑩，鄭天元，賈雪冬，岳鶴影，杜書章，張曉堅，孫 志

血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎有效性及安全性的Meta分析

何晨晗，師瑩瑩，鄭天元，賈雪冬，岳鶴影，杜書章，張曉堅，孫 志*

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450052

評價血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎的有效性與安全性。檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Cochrane Library、PubMed、Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年6月，收集血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎的隨機對照試驗，采用Review Manager 5.4.1對納入文獻進行質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)整合分析和偏倚風(fēng)險評估；Stata14.0進行敏感性分析。共納入12項隨機對照試驗，涉及949例患者，觀察組478例，對照組471例。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組的臨床總有效率[RR＝1.24, 95% CI (1.18, 1.31),＜0.000 01]、細菌清除率[RR＝1.38, 95% CI (1.22, 1.55),＜0.000 01] 顯著高于對照組。觀察組的血常規(guī)恢復(fù)正常時間[MD＝?1.38, 95% CI (?1.55, ?1.20),＜0.000 01]、體溫恢復(fù)正常時間[MD＝?1.68, 95% CI (?1.92, ?1.44),＜0.000 01]、痰液顏色改變時間[MD＝?1.24, 95% CI (?1.42, ?1.05),＜0.000 01]、肺部炎癥吸收＞50%的時間 [MD＝?2.20, 95% CI (?2.66, ?1.75),＜0.000 01] 明顯短于對照組。觀察組的肺部功能指標(biāo)最大呼氣中段流量[MD＝0.55, 95% CI (0.51, 0.59),＜0.000 01]、第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值[MD＝11.66, 95% CI (10.16, 13.16),＜0.000 01] 顯著高于對照組，而呼氣峰值流速[MD＝?10.92, 95% CI (?14.29, ?7.56),＜0.000 01] 顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組發(fā)生不良反應(yīng)[RR＝0.99, 95% CI (0.57, 1.71),＝0.96] 相比于對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。在利奈唑胺的基礎(chǔ)上聯(lián)用血必凈注射液可以顯著提高重癥肺炎的臨床療效。但由于納入的文獻質(zhì)量總體不夠高，對于治療結(jié)果的有效性和安全性還需進一步開展更高質(zhì)量的臨床研究。

血必凈注射液；利奈唑胺；重癥肺炎；隨機對照試驗；Meta分析；細菌清除率

肺炎是呼吸系統(tǒng)中最常見的感染性疾病之一，而重癥肺炎是在肺炎的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫、發(fā)紺、煩躁及嗜睡等癥狀。嚴(yán)重者會引發(fā)呼吸中樞系統(tǒng)衰竭而導(dǎo)致死亡[1-3]，具有高死亡率，即使存活下來，患者往往有嚴(yán)重的后遺癥，其也是全世界所有年齡段患者的主要傳染病死亡原因。早期控制感染是降低重癥肺炎死亡率的有效手段。利奈唑胺是目前臨床上治療重癥肺炎常用的抗菌藥物[4]，但其單獨使用效果欠佳，常與其他藥物聯(lián)合使用發(fā)揮療效。血必凈注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5種藥材組成的中藥復(fù)方制劑[5]，具有清熱解毒、活血化瘀、扶正祛邪等功效[6]，在臨床上常用于重癥肺炎和膿毒癥的治療[7]。目前，已有學(xué)者對血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎開展研究，但尚未有研究對二者聯(lián)合使用的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價。因此，本研究通過薈萃分析對現(xiàn)有已報道文獻進行整合，旨在系統(tǒng)評價血必凈注射液聯(lián)合使用利奈唑胺治療重癥肺炎的有效性和安全性，為今后臨床更廣泛的應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

由2位研究人員分別獨立檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Cochrane Library、PubMed、Web of Science以及Embase數(shù)據(jù)庫，篩選血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎的隨機對照試驗。檢索時限為建庫至2022年6月。中文檢索詞包括：血必凈、利奈唑胺、重癥肺炎；英文檢索詞包括：Xuebijing、linezolid、severe pneumonia；查閱所有檢出文獻的參考文獻作為補充。檢索以CNKI為例，采用專業(yè)檢索，檢索式：SH＝（“血必凈注射液”＋“血必凈”）*（“利奈唑胺注射液”＋“利奈唑胺”）AND FT＝（“重癥肺炎”＋“老年重癥肺炎”）。英文檢索以PubMed為例，見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象及干預(yù)措施 納入研究受試者需滿足以下條件：①年齡≥18歲；②疾病診斷符合重癥肺炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-10]；③對利奈唑胺和血必凈藥物不發(fā)生過敏反應(yīng)。對照組采用利奈唑胺治療；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用血必凈注射液，兩組其他基礎(chǔ)治療相同。

1.2.2 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率，總有效率＝(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)；臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈為臨床癥狀消失，檢查指標(biāo)正常；顯效為臨床癥狀顯著緩解，檢查指標(biāo)有明顯改善；有效為臨床癥狀有所減輕，檢查指標(biāo)較治療前有所改善；無效為臨床癥狀未發(fā)生變化甚至加重。

次要結(jié)局指標(biāo)：①細菌清除率，完全清除為患者痰液中未檢測到致病菌及新生致病菌；部分清除為患者痰液中檢測到少量致病菌；未清除為患者痰液中檢測到一定數(shù)量的致病菌和另一種細菌，但對患者不造成傷害；再感染為患者痰液中檢測到新生致病菌，需治療。細菌清除率＝(完全清除例數(shù)＋部分清除例數(shù))/總例數(shù)。②癥狀緩解時間，包括血常規(guī)恢復(fù)正常時間、體溫恢復(fù)正常時間、痰液顏色改變時間、肺部炎癥吸收＞50%時間。③肺功能指標(biāo)，包括最大呼氣中段流量（maximal mid-expiratory flow curve，MMF）、呼氣峰值流速（peak expiratory flow，PEF）、第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、動物實驗、會議報告、經(jīng)驗的文獻；②重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)錯誤或數(shù)據(jù)不全的低質(zhì)量文獻；③不符合干預(yù)措施的文獻；④不符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 資料提取

由2位獨立研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選出符合條件的文獻，并提取文獻資料，進行質(zhì)量評價，當(dāng)雙方有歧義時交給第3方?jīng)Q定。

1.5 文獻質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價主要是通過Review Manager 5.4.1中的隨機對照偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的質(zhì)量。主要評價內(nèi)容包括：選擇偏倚（是否詳細描述隨機序列的產(chǎn)生、是否實施分配隱藏）、實施偏倚（是否對受試者和實驗者實施盲法）、測量偏倚（對結(jié)局評估員是否施盲）、隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整）、報告偏倚、其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

通過Review Manager 5.4.1軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，并采用Stata14.0進行敏感性分析。本研究使用風(fēng)險比（relative risk，RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）作為二分類變量效應(yīng)指標(biāo)；使用均數(shù)差（mean differences，MD）及95% CI作為連續(xù)型變量效應(yīng)指標(biāo)。使用2檢驗對各研究間的異質(zhì)性進行分析，若2＜50%且＞0.1時，則各研究間異質(zhì)性較小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；若2≥50%或≤0.1時，則各項研究間異質(zhì)性較大，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型，必要時采用亞組分析或敏感性分析。通過分析結(jié)局指標(biāo)（研究≥10篇）評估是否存在發(fā)表偏倚。＜0.05時，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

共檢索到48篇文獻，閱讀全文，篩除重復(fù)和不符條件的文獻，共納入12項研究[11-22]（圖2），涉及949例患者，其中觀察組478例，對照組471例；最大樣本數(shù)為53例，最小樣本數(shù)為20例，納入研究基本特征見表1。利奈唑胺產(chǎn)地不限，均為靜脈用藥，用藥劑量為600 mg/次，每日2次，用藥療程14 d。血必凈注射液靜脈用藥劑量為50 mL/次或100 mL/次，每日2次。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

在12篇文獻中有6篇[8-9,11,13,15,17]采用隨機數(shù)字表法分組，其余6篇文獻均未詳細提及隨機分組過程。納入研究的文獻均未描述實施分配隱藏、盲法的情況，12篇文獻存在偏倚風(fēng)險的情況見圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 所有納入的研究[11-22]均報道了臨床總有效率，研究間不存在異質(zhì)性（2＝0＜50%，＝1.00＞0.1），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果（圖4）顯示，血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺能顯著提高重癥肺炎患者臨床總有效率[RR＝1.24, 95% CI (1.18, 1.31),＜0.000 01]。

圖2 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本特征

Table 1 Basic characteristics of included studies

納入研究n/例(觀察組/對照組)干預(yù)措施療程/d給藥方式觀察指標(biāo)觀察組對照組 候玉偉2021[11]42/42XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈注射②③④⑤⑦ 李曉娟2018[12]53/48XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注①②③④⑤⑦ 蒙素丹2018[13]41/40XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注①②③④⑤⑥⑦⑧ 邱佳男2021[14]43/43XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注①③⑧ 譚通2018[15]47/47XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid—靜脈注射③ 王龍2019[16]44/44XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注②③④⑤⑥⑦ 向一鳴2021[17]50/50XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注②③④⑤⑥⑦ 徐敬敬2022[18]33/33XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注③ 楊俊明2022[19]25/25XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注①③ 尹忠美2019[20]34/34XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注①③ 張華2018[21]20/20XBJ，100 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注②③④⑤⑥⑦⑧ 張文娜2022[22]46/45XBJ，50 mL，bid＋對照LZD，600 mg，bid14靜脈滴注①③④⑦⑧

XBJ-血必凈注射液 LZD-利奈唑胺 bid-每日給藥2次 “—”-文獻中未提及 ①細菌清除率 ②血常規(guī)恢復(fù)正常時間 ③總有效率 ④體溫恢復(fù)正常時間 ⑤肺功能指標(biāo) ⑥肺部炎癥吸收＞50%時間 ⑦痰液顏色改變時間 ⑧不良反應(yīng)

XBJ-Xuebijing Injection LZD-linezolid bid-administer twice daily “—”-not mentioned in the literature ①bacteria removal ②time of blood routine return to normal ③total effective rate ④time of body temperature return to normal ⑤pulmonary function index ⑥time of pulmonary inflammation absorption > 50% ⑦time of sputum color change ⑧adverse reactions

圖3 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險項目所占百分比

圖4 血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎臨床總有效率Meta分析

2.3.2 細菌清除率 共有6項研究[12-14,19-20,22]報道了細菌清除率，研究間不存在異質(zhì)性（2＝0＜50%，＝0.88＞0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎細菌清除率優(yōu)于對照組[RR＝1.38, 95% CI (1.22, 1.55),＜0.000 01]（圖5）。

2.3.3 臨床癥狀緩解時間及肺功能指標(biāo) 分別有6項研究[11-13,16-17,21]、7項研究[11-13,16-17,21-22]、7項研究[11-13,16-17,21-22]、4項研究[13,16-17,21]報道了血常規(guī)恢復(fù)正常時間、體溫恢復(fù)正常時間、痰液顏色改變時間、肺部炎癥吸收＞50%時間（表2）。血常規(guī)恢復(fù)正常時間和體溫恢復(fù)正常時間的研究間存在異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，二者均去除李曉娟等[12]研究后異質(zhì)性降低，考慮可能與年齡差異有關(guān)，該研究患者平均年齡（70.85±6.33）歲，較其他研究患者年齡大，故剔除后采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺較單用利奈唑胺治療重癥肺炎患者血常規(guī)恢復(fù)正常時間[MD＝?1.38, 95% CI (?1.55, ?1.20),＜0.000 01]、體溫恢復(fù)正常時間[MD＝?1.68，95% CI (?1.92, ?1.44)，＜0.000 01]、痰液顏色改變時間 [MD＝?1.24, 95%CI (?1.42, ?1.05),＜0.000 01]、肺部炎癥吸收＞50%時間 [MD＝?2.20, 95% CI (?2.66, ?1.75),＜0.000 01] 更短（表2）。

圖5 血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎細菌清除率Meta分析

表2 血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎臨床癥狀緩解時間和肺部功能指標(biāo)Meta分析

Table 2 Meta-analysis of clinical symptom remission time and pulmonary functional indicators of Xuebijing Injection combined with linezolid in treatment of severe pneumonia

結(jié)局指標(biāo)研究數(shù)量/項n/例異質(zhì)性檢驗（I2，P）統(tǒng)計方法MD (95%CI)P 血常規(guī)恢復(fù)時間64940，0.57固定效應(yīng)模型?1.38（?1.55，?1.20）＜0.000 01 體溫恢復(fù)時間75850，0.89固定效應(yīng)模型?1.68（?1.92，?1.44）＜0.000 01 痰液顏色正常時間758532%，0.19固定效應(yīng)模型?1.24（?1.42，?1.05）＜0.000 01 肺部炎癥吸收>50%時間43090，0.70固定效應(yīng)模型?2.20（?2.66，?1.75）＜0.000 01 MMF652138%，0.15固定效應(yīng)模型0.55（0.51，0.59）＜0.000 01 PEF65210，0.86固定效應(yīng)模型?10.92（?14.29，?7.56）＜0.000 01 FEV1/FVC53330，0.94固定效應(yīng)模型11.66（10.16，13.16）＜0.000 01

分別有6項研究[11-13,16-17,21]、6項研究[11-13,16-17,21]、5項研究[11,13,16-17,21]報道了MMF、PEF、FEV1/FVC水平改善情況，各項肺功能指標(biāo)的異質(zhì)性分別為2＝38%＜50%，＝0.15＞0.1；2＝0＜50%，＝0.86＞0.1；2＝0＜50%，＝0.94＞0.1，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺較單獨利奈唑胺治療嚴(yán)重肺炎患者MMF水平 [MD＝0.55, 95% CI (0.51, 0.59),＜0.000 01] 更高、PEF水平 [MD＝?10.92, 95% CI (?14.29, ?7.56),＜0.000 01] 更低、FEV1/FVC值[MD＝11.66, 95% CI (10.16, 13.16),＜0.000 01] 更大（表2）。

2.3.4 不良反應(yīng) 4項研究[13-14,21-22]描述了44例不良反應(yīng)，其中觀察組22例涉及頭疼/頭暈（11例）、腹瀉（5例）、視力障礙（2例）、骨髓抑制（4例）；對照組22例涉及頭疼/頭暈（11例）、腹瀉（6例）、視力障礙（1例）、骨髓抑制（4例）。前3項癥狀一般多輕微，停藥后可恢復(fù)正常，出現(xiàn)骨髓抑制時可以使用維生素B6進行緩解[23]。各項研究間無異質(zhì)性（2＝21%＜50%，＝0.28＞0.1），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組和對照組不良反應(yīng)的發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)差異[RR＝0.99, 95% CI (0.57, 1.71),＝0.96]（圖6），說明聯(lián)合使用血必凈注射液不會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，但聯(lián)合用藥的安全性仍需擴大樣本量來進一步驗證和深入研究。

圖6 血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎不良反應(yīng)Meta分析

2.3.5 敏感性分析 在療程方面，譚通等[15]研究中未提及療程，而其他納入研究的療程均是14 d；在血必凈注射液用藥劑量方面，僅張華[21]的研究中使用劑量是100 mL/次，其他研究的用藥劑量是50 mL/次。使用Stata14.0軟件，在臨床總有效率分析中將譚通等[15]和張華[21]的研究逐一剔除后進行敏感性分析；在不良反應(yīng)分析中將張華[21]研究剔除后進行敏感性分析，結(jié)果均顯示沒有顯著變化，表明結(jié)果是穩(wěn)定的，見表3。

2.3.6 發(fā)表偏倚 所有文獻均提及臨床總有效率（≥10篇），使用Review Manager 5.4.1軟件制作漏斗圖，觀察文獻發(fā)表偏倚的情況，Meta分析結(jié)果顯示，所有點均在漏斗線內(nèi)，提示各研究間可能不存在異質(zhì)性；大部分樣本點近乎分布在漏斗圖中心對稱線上，總體上呈現(xiàn)為相對不對稱的漏斗圖，表明本研究存在一定的發(fā)表偏倚（圖7）。

表3 血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎臨床總有效率和不良反應(yīng)的敏感性分析

Table 3 Sensitivity analysis of clinical total effective rate and adverse reactions of Xuebijing Injection combined with linezolid in treatment of severe pneumonia

剔除研究臨床療效不良反應(yīng)效應(yīng)量P值I2效應(yīng)量P值I2 譚通2018[15]RR＝1.24, 95% CI (1.17, 1.32)＜0.000 010——— 張華2018[21]RR＝1.24, 95% CI (1.17, 1.31)＜0.000 010RR＝1.29, 95% CI (0.71, 2.36)0.400

3 討論

隨著社會老齡化程度的加深、免疫受損宿主的增加、病原體的變遷和抗生素耐藥性的升高，重癥肺炎的發(fā)病率和死亡率仍居高不下，而細菌感染是重癥肺炎發(fā)生的根本原因[24]。目前，由感染性疾病導(dǎo)致的死亡占全世界全部死亡人口的30%，其中重癥肺炎在感染性疾病導(dǎo)致的死亡中位居第1[25]。近年來，重癥肺炎的治療主要以抗感染、機械通氣、血管活性藥物、營養(yǎng)支持等西醫(yī)治療手段為主。但是隨著治療時間的延長，細菌耐藥性的升高，影響了治療效果和用藥的安全性，增加患者經(jīng)濟負擔(dān)和心理壓力，導(dǎo)致預(yù)后不良，西醫(yī)治療的臨床優(yōu)勢越來越不明顯[26-28]。隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)在利奈唑胺基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血必凈注射液治療重癥肺炎能有效地提高臨床療效。利奈唑胺能抑制革蘭陽性菌，并對多種耐藥菌均有良好的抗菌作用，如甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球菌等，其在體外也不易誘導(dǎo)細菌耐藥性的產(chǎn)生[29-30]。血必凈注射液是中國臨床處方中常用的中藥注射劑，具有多重功效，能夠活血化瘀、清熱解毒、調(diào)節(jié)患者免疫功能[31]。與以往的Meta分析[26,32-34]相比，本研究納入文獻的療程除了譚通等[15]的研究未提及以外，均是14 d。而在療效評估中，觀察時間通常為7 d，時間基本統(tǒng)一和延長，一方面減少研究間的異質(zhì)性，另一方面可以進一步觀察延長療程聯(lián)合用藥的有效性和安全性。結(jié)果顯示，即使療程延長到14 d，聯(lián)合用藥依舊比單獨使用利奈唑胺更有效，同時也不會增加不良反應(yīng)發(fā)生，提高了臨床整體治療的效果，但該結(jié)論是否有普適性還需更大樣本對這2種藥物聯(lián)合應(yīng)用的深入研究。與以往的研究[26,32-34]不同的是，本研究還對患者的血常規(guī)恢復(fù)正常時間、體溫恢復(fù)正常時間、痰液顏色改變時間、肺部炎癥吸收＞50%時間以及各項肺功能指標(biāo)MMF、PEF、FEV1/FVC水平改善情況進行了Meta分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能更好地促進這些指標(biāo)的恢復(fù)，改善肺功能水平。此外，本研究具體到某一種抗菌藥，比以往研究更具有針對性，這為臨床二者聯(lián)合使用提供了進一步的循證依據(jù)。

圖7 血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎臨床總有效率漏斗圖

本研究納入12篇文獻，一共有949例重癥肺炎患者。Meta分析結(jié)果顯示，與單純使用利奈唑胺相比，聯(lián)用血必凈注射液可以更好地提高重癥肺炎患者的臨床療效、促進細菌清除、改善肺部功能，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

利奈唑胺屬于合成惡唑烷酮抗生素，是抗細菌感染的重要藥物之一，能夠在早期通過與50S核糖體亞基結(jié)合并阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成，對革蘭陽性菌有較好的抑制作用。由于其獨特的作用部位和方式，使之不易對其他抑制耐藥菌蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細菌耐藥性的產(chǎn)生[29-30,35]。血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸組成，而這些中藥具有活血化瘀、通經(jīng)止痛的功效，聯(lián)合使用可達到化瘀解毒、緩解瘀滯癥狀和由炎癥引發(fā)的瘀毒互結(jié)證的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，血必凈有效成分紅花黃色素A、丹參素、原兒茶醛、芍藥苷、川芎嗪能夠抵御機體中內(nèi)毒素，減少腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-8、IL-7釋放來抑制炎癥途徑的激活，有效控制內(nèi)源性致熱源，提高機體免疫力[31-32,36]。因此，二者的聯(lián)合使用，有效地發(fā)揮了協(xié)同作用，不僅提高了療效而且減少炎癥反應(yīng)，為良好的預(yù)后提供了保障。

本研究存在的局限性：①與以往薈萃分析相比[26,32-34]，本研究納入的文獻均未比較聯(lián)合用藥對患者死亡率的影響；②在12篇文獻中僅6篇采用隨機數(shù)字表法分組，其余6篇均未詳細提及隨機分組過程；③納入的文獻均未報道實施分配隱藏、盲法的情況。這些因素可能會導(dǎo)致研究開展過程中產(chǎn)生偏倚。因此，應(yīng)該結(jié)合重癥肺炎的發(fā)病特點，開展更高質(zhì)量的多中心、大樣本、雙盲隨機對照試驗，進一步驗證血必凈注射液聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺炎的有效性與安全性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Meta-analysis of efficacy and safety of Xuebijing Injection combined with linezolid in treatment of severe pneumonia

HE Chen-han, SHI Ying-ying, ZHENG Tian-yuan, JIA Xue-dong, YUE He-ying, DU Shu-zhang, ZHANG Xiao-jian, SUN Zhi

Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

To evaluate the efficacy and safety of Xuebijing Injection (XBJ, 血必凈注射液) combined with linezolid in the treatment of severe pneumonia.A comprehensive search of CNKI, Wanfang Database, VIP database, CBM database, Cochrane Library, PubMed, Web of Science and Embase databasewas conducted to collect the randomized controlled trials of XBJ combined with linezolid in the treatment of severe pneumonia from the establishment of each database to June 2022. Review Manager 5.4.1 was used to evaluate the quality of the included literature, data integration analysis and bias risk assessment were performed.Sensitivity analysis was performed with Stata14.0.A total of 12 randomized controlled trials were included, involving 949 patients, including 478 in the observation group and 471 in the control group. Meta-analysis results showed that the clinical total effective rate [RR = 1.24, 95% CI (1.18, 1.31),< 0.000 01] and bacterial clearance rate [RR = 1.38, 95% CI(1.22, 1.55),< 0.000 01] in the observation group were significantly higher than those in the control group. The biochemical indexes blood routine recovery time [MD = ?1.38, 95% CI (?1.55, ?1.20),< 0.000 01], temperature recovery time [MD = ?1.68, 95% CI (?1.92, ?1.44),< 0.000 01], sputum color change time [MD = ?1.24, 95% CI (?1.42, ?1.05),< 0.000 01], lung inflammation absorption > 50% time [MD = ?2.20, 95% CI (?2.66, ?1.75),< 0.000 01] in the observation group were significantly shorter than those of the control group. The maximum mid-expiratory flow [MD = 0.55, 95% CI (0.51, 0.59),< 0.000 01] and the ratio of forced expiratory volume to forced vital capacity in the first second [MD = 11.66, 95% CI (10.16, 13.16),< 0.000 01] in the observation group were significantly higher than those in the control group, while the peak expiratory flow rate [MD = ?10.92, 95% CI (?14.29, ?7.56),< 0.000 01] in the observation group was significantly lower than those in the control group, with statistical significance. There was no statistical difference in adverse reactions [RR = 0.99, 95% CI (0.57, 1.71),= 0.96] in the observation group compared with the control group.XBJ combined with linezolid can promote the clinical efficacy of severe pneumonia, but the quality of the included literature is generally not high. As a consequence, more high-quality randomized controlled clinical trials are needed to evaluate the efficacy and safety of treatment outcomes.

Xuebijing Injection; linezolid; severe pneumonia; randomized controlled trial; Meta-analysis; bacterial clearance rate

R285.64

A

0253 - 2670(2023)14 - 4615 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.022

2923-03-23

國家自然科學(xué)基金面上項目（81873188）；鄭州大學(xué)2022年度青年教師基礎(chǔ)研究培育基金（自然科學(xué)）（JC22862049）

何晨晗，碩士，研究方向為醫(yī)院藥學(xué)。Tel: (0371)66862570 E-mail: hechenhan1@163.com

孫 志，博士，研究方向為中藥質(zhì)量控制。Tel: (0371)66862570 E-mail: sunzhi2013@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]