曾斌 梁宇杰 鄧志欽 蘇愛媛 段莉**

（1）深圳市第二人民醫(yī)院骨科，深圳 518035；2）廣西中醫(yī)藥大學(xué)深圳市第二人民醫(yī)院研究生院，南寧 530200；3）深圳市康寧醫(yī)院兒童青少年精神科，深圳 518020）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種發(fā)病率高且致殘率高的關(guān)節(jié)軟骨退行性疾病。目前，尚無有效的方法可終止或逆轉(zhuǎn)KOA病變進展。尋找有效的KOA治療方法成為當前的研究熱點。細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是細胞主動釋放的納米級膜囊泡。EVs既可發(fā)揮母體細胞的部分生物學(xué)功能，又可作為運載工具遞送藥物。同時，EVs具有來源廣泛、細胞相容性好、容易跨越生物屏障等優(yōu)勢。因此，EVs在藥物遞送領(lǐng)域受到研究者的高度關(guān)注。近年來，工程化囊泡遞送藥物的研究工作為KOA治療提供新的策略。本文圍繞動植物來源EVs及其工程化改造在KOA治療中的應(yīng)用進行綜述。

1 KOA發(fā)病機制及傳統(tǒng)療法

1.1 KOA發(fā)病機制

KOA是骨關(guān)節(jié)炎中最常見的疾病類型［1］，中國癥狀性KOA的患病率約8.1%［2］。KOA發(fā)病率隨年齡增長而增加，女性發(fā)病率高于男性，可能因為女性雌激素在發(fā)病過程中起了重要作用，使用雌激素干預(yù)去卵巢絕經(jīng)后骨關(guān)節(jié)炎大鼠后，大鼠軟骨退變的程度得到明顯緩解［3］。在骨關(guān)節(jié)炎進展過程中，表達上調(diào)的TNF-α、IL-6和IL-1β等炎性因子，通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和金屬蛋白酶（ADAMTS）的產(chǎn)生，促進軟骨細胞凋亡和細胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的破壞。目前在對KOA相關(guān)信號通路的研究中，主要包括Wnt通路、Notch通路、NF-κB通路、PI3K/Akt/mTOR通路、OPG/RANK/RANKL通路［4］。這些通路通過各種分子在基因、轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳學(xué)等不同水平影響骨關(guān)節(jié)炎的進程。然而在目前研究中，大多數(shù)都聚焦于對軟骨細胞本身的研究，而活體內(nèi)的細胞無時無刻不受到周圍組織的影響。最近有研究將原子力顯微鏡及熒光顯微鏡技術(shù)結(jié)合來測量牛軟骨組織硬度的變化，并發(fā)現(xiàn)ADAMTS-4對軟骨細胞外基質(zhì)的破壞導(dǎo)致軟骨硬度、嵌入軟骨細胞的細胞膜和核膜硬度降低，該研究在揭示細胞外基質(zhì)與軟骨細胞力學(xué)關(guān)系的同時，也提供了新的思路和方法［5］。總之，目前關(guān)于KOA發(fā)病機制的研究尚處在探索階段，進一步研究關(guān)鍵通路和重要分子對于疾病的有效治療有著重大意義；同時在對發(fā)病機制更加整體和全面認識的基礎(chǔ)上，才能為治療KOA提供更有效的方案。

1.2 KOA傳統(tǒng)療法

臨床上的KOA治療常采用運動療法、藥物治療、手術(shù)治療和關(guān)節(jié)置換術(shù)等［6］。其中運動療法可促進血液循環(huán)改善炎癥，有助于增強關(guān)節(jié)本體感覺和關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，也可降低患者對疼痛的敏感性，不過對于力線異常的患者，采用運動療法會加重關(guān)節(jié)損害［7］。藥物治療主要包括外用或口服非甾體類藥物或注射糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸及富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）。非甾體類藥物的重復(fù)使用會增加不良事件發(fā)生的概率，過度使用糖皮質(zhì)激素也有加重軟骨損傷的潛在風(fēng)險。注射PRP以及透明質(zhì)酸可在短期內(nèi)減輕癥狀并發(fā)揮作用，不過兩者也需要更多高質(zhì)量研究以證明其安全性以及具體的作用機制［8-9］。一項關(guān)于治療骨關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性回顧表明，與透明質(zhì)酸相比，注射PRP的患者有望獲得更好的臨床療效［10］，但該療法也存在一些有待解決的問題。首先，每次注射前的抽血會降低患者的依從性。其次，治療過程中使用的凝血酶可能會導(dǎo)致免疫反應(yīng)［11］。最后，部分患者在注射后癥狀反而加重，而其原因可能和PRP含有更多的白細胞有關(guān)［12］。

對于其他治療方式均無效且癥狀嚴重的患者，臨床上一般采用單髁或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)以減輕患者癥狀，如關(guān)節(jié)的疼痛腫脹，提高患者活動能力以及恢復(fù)部分的關(guān)節(jié)功能。然而，關(guān)節(jié)置換術(shù)可能導(dǎo)致并發(fā)癥，術(shù)后存在假體松動以及感染等潛在風(fēng)險，且假體壽命有限［13］。為盡量避免上述不良事件的發(fā)生，3D打印技術(shù)以及有限元分析已被用于輔助實施關(guān)節(jié)置換術(shù)。3D打印技術(shù)能夠根據(jù)患者膝關(guān)節(jié)的不同結(jié)構(gòu)個性化定制假體和手術(shù)模型，3D打印的導(dǎo)板或模板還可提高手術(shù)精度、降低手術(shù)難度及縮短手術(shù)時間［14］。然而目前關(guān)節(jié)置換的材料種類十分有限，前期建模也需耗費一定時間，并不適用于急診患者；此外，3D打印技術(shù)尚未成熟，打印精度有限且難以實現(xiàn)量產(chǎn)也是目前需要解決的問題［15］。

間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和組織再生等功能，近年來有許多臨床試驗正在調(diào)查干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎疾病的安全性和有效性［16-18］。從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，干細胞療法顯示了積極的臨床結(jié)果，明顯改善了關(guān)節(jié)功能、疼痛程度和生活質(zhì)量，但干細胞療法具有一定成瘤風(fēng)險，這一點也在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用［19］。最近，干細胞的功效被研究者歸因于其旁分泌效應(yīng)，特別是來源于由干細胞分泌的外泌體［20］。外泌體相比干細胞療法不具備成瘤風(fēng)險，且能發(fā)揮與之相當?shù)寞熜?，故外泌體療法有著廣闊的應(yīng)用前景。此外，在以外泌體作為治療手段的大量臨床研究也正在進行中，如使用外泌體治療腫瘤、帕金森病、新型冠狀病毒感染、慢性阻塞性肺病等疾?。?1］，相信在不久的將來，基于外泌體的治療方法能夠進入臨床，應(yīng)用到對于更多疾病的治療當中。

2 細胞外囊泡治療膝骨關(guān)節(jié)炎

KOA傳統(tǒng)治療中存在的一些尚未解決的問題，推動在科研中尋找更加安全有效的替代藥物及療法。EVs能在細胞間傳遞生物活性分子，并在骨關(guān)節(jié)炎的診治中發(fā)揮作用。目前EVs的給藥方式主要包括口服和局部注射，牛奶來源囊泡以及植物來源囊泡主要通過口服的方式給藥，此外絕大多數(shù)情況下則采用局部注射如關(guān)節(jié)腔注射的方式給藥。通過關(guān)節(jié)腔注射胞外囊泡后，胞外囊泡可通過調(diào)控在KOA中發(fā)揮關(guān)鍵作用的幾個信號通路以改善膝骨關(guān)節(jié)炎。例如，骨髓間充質(zhì)干細胞來源外泌體可通過抑制NF-κB通路減輕關(guān)節(jié)炎癥［22］，脂肪墊干細胞來源外泌體可通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路保護軟骨及減輕炎癥等［23］。總而言之，不同來源的EVs攜帶不同類型的核酸、蛋白質(zhì)及脂類物質(zhì)，能夠通過激活或抑制下游通路，發(fā)揮促進軟骨細胞增殖及軟骨修復(fù)、減輕炎癥和保護軟骨等不同的功能。

相比傳統(tǒng)藥物，具有靶向性是胞外囊泡的優(yōu)勢之一，EVs能夠裝載核酸、蛋白質(zhì)等分子參與藥物遞送，提高治療的靶向性。EVs的靶向性來源于以下幾種情況：a. 同源靶向，如晶狀體上皮細胞來源的囊泡更易被晶狀體上皮細胞吸收［24］；b. 歸巢效應(yīng)，如間充質(zhì)干細胞及其來源的外泌體具有向炎癥部位趨化歸巢的能力［25］；c. 通過基因工程或者化學(xué)修飾等方法可以人為賦予EVs特定的靶向能力［26］。

由于治療KOA的傳統(tǒng)藥物主要用于減輕疼痛和控制炎癥癥狀，這些藥物治療是非治愈性的，相比傳統(tǒng)藥物，使用EVs進行治療除了能夠緩解KOA的癥狀，還能夠促進關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)。此外，EVs免疫原性低，更容易穿過生物膜被機體吸收［27］。另外，雖然終末期KOA可以通過全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)進行治療，但由于關(guān)節(jié)置換術(shù)增加了醫(yī)療成本，且關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后存在諸多并發(fā)癥的風(fēng)險，因此需要尋找替代的非手術(shù)方案來延遲或避免對患者實施關(guān)節(jié)置換術(shù)［28］。EVs的治療相比關(guān)節(jié)置換術(shù)能夠避免手術(shù)過程對患者造成的損傷以及術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥?；贓Vs的以上優(yōu)勢，對EVs治療KOA的進一步研究有望解決傳統(tǒng)藥物治療及手術(shù)治療所面臨的問題。

2.1 動物細胞來源囊泡

間充質(zhì)干細胞具有分化潛能，被廣泛應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)。大量研究表明，不同類別的間充質(zhì)干細胞來源的囊泡能起到延緩關(guān)節(jié)炎的作用。例如，胚胎間充質(zhì)干細胞外泌體可通過平衡細胞外基質(zhì)的合成與降解有效延緩KOA進展［29］。人骨髓間充質(zhì)干細胞來源外泌體（hBMSCs-Exos）被證明能夠顯著降低軟骨細胞內(nèi)IL-1β、IL-6、NF-κB、MMP-13、SOX9等的表達水平［22］，但其具體機制還有待闡明。此外，hBMSCs-Exos還可抑制活性氧產(chǎn)生，減少軟骨細胞凋亡［30］。這些外泌體延緩骨關(guān)節(jié)炎的作用可能與其內(nèi)包含的物質(zhì)如蛋白質(zhì)、DNA、非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）等有關(guān)。比如研究指出hBMSCs-Exos含有miRNA、circRNA、lncRNA等多種ncRNA。hBMSCs-Exos中豐富的miR136-5p能靶向ETS域轉(zhuǎn)錄因子（E74-like factor 3，ELF3）并下調(diào)其表達，從而抑制軟骨細胞的退變［31］；hBMSCs-Exos中的circRNA_0001236可通過靶向miR-3677-3p和性別決定基因盒9（gene sex-determining region Y-box 9，Sox9）來減輕關(guān)節(jié)炎癥［32］。此外，hBMSCs-Exos被證明含有豐富的lncRNA-MEG-3，而lncRNA-MEG-3被證明夠降低軟骨細胞衰老和凋亡［33］。除了單獨使用間充質(zhì)干細胞來源外泌體進行治療外，經(jīng)過工程化改造或者藥物預(yù)處理的間充質(zhì)干細胞能分泌具有特定功能的外泌體。姜黃素具有良好的抗炎殺菌作用，使用姜黃素預(yù)處理干細胞分泌的外泌體相比未處理的干細胞外泌體，對KOA有著更好的治療效果，此外，姜黃素的刺激還能提高細胞分泌外泌體的產(chǎn)量。在機制方面，姜黃素預(yù)處理的干細胞來源外泌體通過調(diào)節(jié)miR-124/NF-κB和miR-143/ROCK1/TLR9信號通路改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀［34］。

除了間充質(zhì)干細胞來源外，其他細胞來源如成纖維滑膜細胞、軟骨細胞、血細胞來源的囊泡也可用于骨關(guān)節(jié)炎治療當中。成纖維滑膜細胞來源外泌體中的lncRNA H19能促進軟骨細胞增殖和遷移，抑制細胞外基質(zhì)的降解［35］。另外，軟骨細胞來源的外泌體還能夠促進軟骨發(fā)育成穩(wěn)定的軟骨表型。由于軟骨細胞是膝關(guān)節(jié)主要的細胞類型之一，軟骨細胞分泌的外泌體在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮著重要作用，且軟骨細胞外泌體的相關(guān)研究較少，其促軟骨發(fā)育的具體機制有待更多進一步的研究［36］?？鼓缓“逖獫{制劑可用于KOA治療當中，而該制劑中也存在著大量的EVs，與全血制品相比，從血液中提取的EVs能夠顯著減少軟骨細胞中促炎細胞因子的釋放［37］。

相比于從人類各種組織細胞來源EVs的研究，對于其他動物來源以及細菌來源囊泡的功能以及應(yīng)用還有待進一步發(fā)掘。最近，研究者發(fā)現(xiàn)牛奶中存在大量外泌體（圖1）。由于牛奶來源外泌體成本低、產(chǎn)量大，且有研究表明牛奶來源外泌體在人體內(nèi)的穩(wěn)定性相比其他細胞來源的外泌體更佳，對牛奶來源外泌體的批量提取可能有助于快速獲得大量外泌體，促進外泌體的產(chǎn)業(yè)化［38］。另外，細菌來源囊泡由于其易于基因改造的特性被應(yīng)用于針對新冠進行治療的疫苗遞送平臺［39］，相信在不久的將來，基于細菌來源囊泡的疫苗遞送平臺能夠用于各種疾病的治療性研究當中（圖1）。

Fig. 1 Extracellular vesicles from different species圖1 不同來源細胞外囊泡示意圖

正常狀態(tài)下外泌體攜帶的物質(zhì)與病理狀態(tài)下存在顯著差異，故EVs還有望作為KOA的診斷標志物。炎癥狀態(tài)下的軟骨細胞中的外泌體樣囊泡能夠增強巨噬細胞分泌IL-1β以及加重骨關(guān)節(jié)和滑膜的炎癥［40］，有研究表明KOA患者滑液中提取的外泌體，與正常人滑液來源外泌體相比，外泌體中差異表達的mRNA有52種，lncRNA有196種，circRNA有98種［41］。通過對關(guān)節(jié)液、軟骨細胞等來源外泌體內(nèi)容物的分析檢測，能夠有助于闡明KOA的發(fā)病機制，并可能為其診斷和治療確定更有效的靶點。

2.2 植物來源囊泡

許多中藥和其他植物都有著良好的抗炎性能，植物來源的囊泡也具有減輕炎癥、抑制腫瘤、治療疾病的作用（圖1）。植物來源囊泡目前主要應(yīng)用于新型冠狀病毒感染、炎性腸病、抗腫瘤等領(lǐng)域。研究表明，苦瓜來源的細胞外囊泡負載5-氟尿嘧啶能夠增強其對于口腔鱗狀細胞癌的療效并降低了其耐藥性［42］。另外，葡萄柚、大蒜、檸檬等植物來源的囊泡被證明具有一定的抗癌活性［43-45］，表明植物囊泡在癌癥治療方面具有良好的前景。有團隊設(shè)計了一種巖藻糖基/聚賴氨酸功能化的生姜來源脂質(zhì)載體（LBL-GDLVs），發(fā)現(xiàn)負載阿霉素（Dox）的生姜脂質(zhì)體（LBL-GDLVs/Dox）對腫瘤生長有明顯的抑制作用，且比單獨使用阿霉素療效更佳［46］。最近，胡蘿卜來源的囊泡也被證明對心肌成肌細胞和神經(jīng)母細胞瘤細胞有一定的抗氧化以及抗凋亡作用［47］。此外，人參來源的囊泡被證可通過調(diào)控巨噬細胞極化抑制黑色素瘤生長［48］。

最近研究表明，生姜的納米囊泡中提取脂類能夠自組裝成為脂質(zhì)體，姜脂納米粒能夠有效靶向結(jié)腸部位，使用該植物脂質(zhì)體裝載siRNA能夠靶向結(jié)腸部位并發(fā)揮顯著抗炎作用［49］。有研究發(fā)現(xiàn)生姜來源囊泡具有良好的載藥能力，且在15~60 g/L濃度范圍內(nèi)可被小腸吸收。具體來說，生姜來源囊泡被小腸吸收的趨勢從高到低依次為十二指腸、空腸以及回腸［50］，這些數(shù)據(jù)可能有助于未來將生姜來源囊泡作為藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)用于對腸道疾病的研究。葡萄柚中分離出的植物EVs能增加細胞活力和細胞遷移，減少細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生并促進傷口愈合［51］。此外，草莓中分離出的類似外泌體的囊泡還具有預(yù)防氧化應(yīng)激的作用［52］。以上研究表明了植物來源囊泡在各種疾病當中的治療作用以及應(yīng)用前景，許多植物囊泡的抗炎抗氧化特性也提示了其可能在延緩KOA、減輕關(guān)節(jié)炎癥方面具有一定潛力。

3 EVs作為藥物載體治療KOA

3.1 藥物裝載及囊泡工程化

EVs裝載藥物主要有3種方式（圖2）：a. 通過基因工程的方法，將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染進入細胞，細胞分泌大量表達特定蛋白質(zhì)或miRNA、cricRNA等物質(zhì)的囊泡；b. 將藥物與分泌囊泡的細胞一起培養(yǎng)，然后分離出含藥物的囊泡，比如，有研究使用姜黃素處理后的間充質(zhì)干細胞能夠分泌含有姜黃素的外泌體［53］；c. 通過電穿孔法在EVs內(nèi)裝載miRNA、siRNA等藥物分子。此外，采用一些方法改造囊泡可增強其靶向特定組織的能力，常用方法主要包括基因工程、化學(xué)修飾以及膜融合3種方法（圖3）。

Fig. 2 Drug delivery method using extracellular vesicles as drug delivery system圖2 EVs載藥方法總結(jié)

Fig. 3 Preparation of engineered extracellular vesicles圖3 工程化囊泡改造方法總結(jié)圖

3.2 EVs作為藥物載體

部分中藥成分在體內(nèi)易被清除，利用率低，而EVs作為藥物載體具有良好的跨越生物屏障的性能，EVs負載中藥提取的分子可提高藥物的利用率，應(yīng)用于各種疾病的治療。外泌體裝載姜黃素被用于治療腦卒中以及膠質(zhì)瘤等疾?。?3-54］，外泌體遞送雷公紅藤素也被用于抗腫瘤方面的研究當中［55］。目前外泌體遞送中藥小分子藥物用于治療骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究較少，具有一定的研究價值。

有研究表明，miRNA-140在關(guān)節(jié)軟骨細胞中特異表達，其能夠通過抑制ADAMTS-5和MMP-13在軟骨發(fā)育和軟骨基質(zhì)代謝平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用［56-57］。然而，miRNA類藥物通過致密的非血管性軟骨細胞外基質(zhì)傳遞到軟骨細胞仍是骨關(guān)節(jié)炎分子治療的主要挑戰(zhàn)，這一因素很大程度上影響了藥物的遞送效率與治療效果。對于miRNA、lncRNA、cricRNA等非編碼RNA，可通過轉(zhuǎn)染的方式負載到囊泡內(nèi)（圖2）。如有研究者指出通過轉(zhuǎn)染的方法，能夠使人滑膜間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體負載大量的miR-140-5p。動物實驗中，在使用負載miR-140-5p的外泌體干預(yù)后，大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀顯著減輕［58］。另外，Liang等［59］通過將軟骨細胞親和肽（CAP）通過基因工程的方法展示在外泌體表面，獲得了有效負載miRNA-140的工程化外泌體，使用工程化外泌體遞送miRNA-140能夠靶向軟骨細胞治療骨關(guān)節(jié)炎，經(jīng)外泌體靶向治療后的KOA大鼠關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)上和正常軟骨相似。關(guān)節(jié)腔注射滑液來源的間充質(zhì)干細胞（SF-MSCs）是治療KOA軟骨退行性變的治療方法之一，但精準控制關(guān)節(jié)內(nèi)移植的骨髓間充質(zhì)干細胞向的軟骨分化仍是一個挑戰(zhàn)。核蛋白原（KGN）是一種小分子，在體外和體內(nèi)均可誘導(dǎo)干細胞向軟骨細胞分化，然而KGN水溶性低的特點限制了其臨床應(yīng)用。Xu等［60］將干細胞親和肽（E7）與外泌體表面蛋白融合，產(chǎn)生具有靶向能力的外泌體（E7-Exos）。實驗結(jié)果表明，靶向肽修飾外泌體遞送的KGN能夠更高效進入干細胞并誘導(dǎo)更高程度的軟骨分化，通過關(guān)節(jié)腔注射將SF-MSCs與E7-Exo/KGN聯(lián)合給藥也取得了更加顯著的療效。

盡管外泌體能夠負載絕大多數(shù)小分子藥物，但由于外泌體直徑在50~200 nm之間，故對于一些體積較大的分子（如質(zhì)粒）還不能實現(xiàn)高效率的遞送。不過最近這一問題也得到了解決，將外泌體和脂質(zhì)體混合制成的納米顆粒，能夠有效包裹較大的質(zhì)粒（圖3）；相比脂質(zhì)體而言，雜交納米顆?？杀桓杉毎麅?nèi)吞并表達其所運載基因，而單獨使用脂質(zhì)體遞送則未能將質(zhì)粒成功遞送到細胞內(nèi)，這項研究體現(xiàn)了外泌體和脂質(zhì)體融合的獨特優(yōu)勢［61］。Liang等［62］通過軟骨細胞親和肽（CAP）修飾的外泌體與脂質(zhì)體融合得到雜交工程化外泌體。相比外泌體，該雜交外泌體具有更大的尺寸和更高的穩(wěn)定性。工程化雜交外泌體能夠有效地負載定向敲除MMP-13的CRISPR/Cas9表達質(zhì)粒。動物實驗表明，CAP修飾的外泌體能夠有效進入軟骨基質(zhì)的深層區(qū)域，并將質(zhì)粒遞送到軟骨細胞實現(xiàn)對MMP13的敲除，顯著減少軟骨細胞中MMP-13的表達，明顯減少軟骨中細胞外基質(zhì)蛋白的降解?；谒哂兄谲浌切迯?fù)的現(xiàn)象，Tao等［63］使用褪黑素誘導(dǎo)的細胞睡眠，然后檢測到circRNA3503含量顯著增加。據(jù)此，該團隊制備了負載circRNA3503的EVs（circRNA3503-OE-SEV），并使用PLEL（PDLLA-PEG-PDLLA）作為EVs的載體對KOA大鼠進行干預(yù)，結(jié)果表明PLEL@circRNA3503-OE SEV復(fù)合物能夠高效地預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的進展，減輕炎癥誘導(dǎo)的細胞凋亡及細胞外基質(zhì)合成和降解之間的失衡。

4 結(jié)語

EVs本身攜帶核酸、蛋白質(zhì)等物質(zhì)，可將所攜帶物質(zhì)傳遞給靶細胞。此外，利用EVs本身具有的靶向能力或者工程化囊泡遞送藥物，能夠提高藥物在體內(nèi)的利用率，目前使用EVs遞送cricRNA、lncRNA被廣泛用于治療KOA的研究當中。但目前還缺乏能夠有效根治骨關(guān)節(jié)炎的藥物或療法，一方面，需要對骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制進行更加深入的研究，另一方面需要不斷嘗試開發(fā)新的治療方法。EVs可作為良好的藥物載體，使用囊泡負載中藥分子可以提高療效，彌補部分中藥分子在人體內(nèi)利用度不高的不足，但要實現(xiàn)EVs快速、高效、高純度分離純化仍具有挑戰(zhàn)性［64］。總的來說，EVs在作為藥物載體和協(xié)助診斷方面具有獨特的優(yōu)勢，相信在找到EVs高純度、大規(guī)模的制備方法之后，EVs的應(yīng)用能夠給KOA的治療提供更大的幫助。