王傳水 劉成亮

肺癌是源于肺腺體或支氣管黏膜的惡性腫瘤,由于肺癌早期無典型的癥狀表現(xiàn),致使多數(shù)患者就診時(shí)已步入疾病的中晚期,錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)［1,2］?，F(xiàn)階段,臨床針對(duì)晚期肺癌通常采用手術(shù)與放化療綜合方案治療,其中化療可以有效緩解患者的癥狀,改善生存質(zhì)量。晚期非小細(xì)胞肺癌主要采用鉑類為基礎(chǔ)的化療,但不同方案取得的臨床效果參差不齊［3］。順鉑屬于金屬鉑類絡(luò)合物,可以通過與DNA 產(chǎn)生鏈內(nèi)式鏈間交聯(lián),抑制蛋白質(zhì)與DNA 合成,發(fā)揮出非特異性抗腫瘤功效［4］。培美曲塞二鈉是一種抗葉酸制劑,其通過干擾細(xì)胞中葉酸依賴性代謝過程,阻斷細(xì)胞復(fù)制途徑,繼而抑制腫瘤生長(zhǎng),達(dá)到抗腫瘤的功效［5］。為了進(jìn)一步完善晚期肺癌患者的治療方案,本研究選取商河縣人民醫(yī)院收治的98 例晚期肺癌患者作為研究對(duì)象,探討培美曲塞二鈉與順鉑聯(lián)合在此類患者中的應(yīng)用效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年8 月～2022 年7 月商河縣人民醫(yī)院收治的98 例晚期肺癌患者作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組,每組49 例。對(duì)照組中男26 例,女23 例；年齡40～76 歲,平均年齡(58.60±7.02)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(22.58±2.45)kg/m2；病理類型：腺癌22 例,鱗癌23 例,大細(xì)胞癌4 例；原發(fā)腫瘤-局部淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(TNM)分期：Ⅲ期29 例,Ⅳ期20 例。研究組中男27 例,女22 例；年齡42～78 歲,平均年齡(58.62±7.82)歲；病理類型：腺癌23 例,鱗癌22 例,大細(xì)胞癌4 例；TNM 分期：Ⅲ期28 例,Ⅳ期21 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究已告知患者及其家屬完全知情同意；研究方案取得了商河縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015 年版)》［6］對(duì)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),且有化療指征；②經(jīng)病理檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌,預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；③TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；④卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>60 分；⑤有可測(cè)量的病灶；⑥患者生命體征平穩(wěn),具有良好的溝通能力。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝腎功能不全；②血液系統(tǒng)疾??；③合并其他惡性腫瘤；④免疫系統(tǒng)疾?。虎萦写罂┭L(fēng)險(xiǎn)；⑥呼吸功能代償不全、肺氣腫；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧患有精神疾病。

1.3 方法 兩組均接受化療治療,對(duì)照組應(yīng)用吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093404,規(guī)格：1.0 g)聯(lián)合順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040813,規(guī)格：6 ml∶30 mg×5 支)治療,吉西他濱1000 mg/m2,d1,靜脈滴注；順鉑200 mg/m2,d1～d3,靜脈滴注；3 周為1 個(gè)化療周期,共治療2 個(gè)周期。研究組應(yīng)用培美曲塞二鈉(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20143380,規(guī)格：0.5 g)聯(lián)合順鉑治療,培美曲塞二鈉500 mg/m2,d1,靜脈滴注；順鉑200 mg/m2,d1～d3,靜脈滴注；3 周為1 個(gè)化療周期,共治療2 個(gè)周期。

兩組化療前1 周口服葉酸(北京斯利安藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H10970079,規(guī)格：0.4 mg×93 片),0.4 mg/次,1 次/d,持續(xù)1 周；化療開始后口服地塞米松(天津信誼津津藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020793,規(guī)格：0.75 mg×100 片),4 mg/次,2 次/d,持續(xù)3 d。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后腫瘤標(biāo)志物(血清CA125、CEA、TK1)水平。

1.4.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1［7］中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的臨床療效予以評(píng)價(jià),并將療效劃分為完全緩解(病灶全部消失)、部分緩解(病灶縮小≥30%)、穩(wěn)定(病灶縮小<30%,增加<20%)、進(jìn)展(有新病灶或病灶增加≥20%)4 個(gè)等級(jí)?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物 治療前及治療2 個(gè)周期后分別采集患者靜脈血3～5 ml,高速離心后分離血清,以電化學(xué)發(fā)光法對(duì)兩組患者的血清CA125、CEA、TK1 進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.3 不良反應(yīng) 記錄并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括血小板減少、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、中性細(xì)胞減少、發(fā)熱。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率67.35%高于對(duì)照組的44.90%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 治療前,兩組血清CA125、CEA、TK1 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2 個(gè)周期后,研究組血清CA125、CEA、TK1水平均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較()

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較()

注：與對(duì)照組治療2 個(gè)周期后比較,aP<0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組血小板減少、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、中性細(xì)胞減少、發(fā)熱發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

肺癌屬于臨床常見的惡性腫瘤,現(xiàn)主要采用以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案治療,但不同用藥方案取得的臨床效果有所差異［8,9］。順鉑是臨床常用的化療藥物,其作為細(xì)胞周期非特異性藥物,可以對(duì)抗多種實(shí)體腫瘤。順鉑通過與DNA 結(jié)合,引發(fā)交叉接連,繼而抑制DNA 復(fù)制過程與細(xì)胞有絲分裂,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［10］。培美曲塞二鈉屬于多靶點(diǎn)葉酸拮抗藥,通過破壞細(xì)胞中葉酸依賴性的代謝程序,阻斷細(xì)胞復(fù)制途徑,發(fā)揮出廣譜抗腫瘤活性作用［11］。有體外研究發(fā)現(xiàn),培美曲塞二鈉對(duì)于二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酸核糖苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶等均具有抑制作用,參與嘌呤核苷與胸腺嘧啶核苷的生物再合成［12］。同時(shí),培美曲塞二鈉血藥濃度隨著用藥劑量成比例增加,腎功能正常者藥物清除半衰期為35 h,與維生素B、順鉑等藥物聯(lián)合應(yīng)用后對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)無明顯干擾［13］。本文研究顯示,研究組治療總有效率67.35%高于對(duì)照組的44.90%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。順鉑作為周期非特異性抗腫瘤藥物,能夠與DNA 上胞嘧啶與鳥嘌呤連接,干擾DNA 的復(fù)制,破壞腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能；培美曲塞二鈉可以從多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵酶活性進(jìn)行抑制,減少胸腺嘧啶核苷生物與嘌呤合成,干擾腫瘤細(xì)胞RNA 與DNA 合成。兩種藥物協(xié)同作用,進(jìn)一步增強(qiáng)了晚期肺癌患者的治療效果。

血清腫瘤標(biāo)志物是評(píng)估惡性腫瘤的可靠指標(biāo),主要由腫瘤細(xì)胞合成與釋放,可以反映腫瘤病灶的生長(zhǎng)情況。一些研究發(fā)現(xiàn),晚期肺癌患者治療效果與CA125、CEA 等腫瘤標(biāo)志物水平呈正相關(guān)性［14,15］。CEA 是一種光譜性腫瘤標(biāo)志物,主要在細(xì)胞漿中形成,通過細(xì)胞膜分泌進(jìn)入體液；CA125 的結(jié)構(gòu)與纖維溶媒前體類似,對(duì)于纖維蛋白降解具有抑制作用,可以影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與增生；TK1 在正常人體內(nèi)含量極微,而在細(xì)胞過度增殖時(shí),其活性與含量會(huì)出現(xiàn)高水平表達(dá)。本文研究中,治療2 個(gè)周期后,研究組血清CA125、CEA、TK1 水平分別為(44.52±8.50)U/ml、(34.52±8.89)ng/ml、(2.15±0.89)pmol/ml,均低于對(duì)照組 的(73.50±7.89)U/ml、(49.70±9.02)ng/ml、(3.17±0.90)pmol/ml,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。可見,培美曲塞二鈉與順鉑聯(lián)合應(yīng)用能夠有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,抑制疾病進(jìn)展。在不良反應(yīng)比較中,兩組血小板減少、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、中性細(xì)胞減少、發(fā)熱發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此結(jié)果證實(shí)培美曲塞二鈉與順鉑聯(lián)合治療并未增加不良用藥風(fēng)險(xiǎn),安全性較為理想。

綜上所述,培美曲塞二鈉與順鉑聯(lián)合治療晚期肺癌效果確切,可以有效改善腫瘤標(biāo)志物,具有臨床推廣價(jià)值。由于本次研究未進(jìn)行隨訪,所以關(guān)于培美曲塞二鈉與順鉑方案對(duì)晚期肺癌患者遠(yuǎn)期生存率的影響需要延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)行論證。