代思雨, 宋 丹, 宋純東, 段鳳陽, 王寧麗, 郭 婷, 張 博, 楊曉青, 徐 虹

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，河南 鄭州 450046；4.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院國家兒童醫(yī)學(xué)中心，上海 201102）

免疫球蛋白A （immunoglobulin A，IgA）腎?。╪ephropathy，IgAN）是目前世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性慢性腎小球疾病，診斷該疾病的金標(biāo)準(zhǔn)為腎活檢，其病理特征是腎小球系膜區(qū)或毛細(xì)血管袢區(qū)以IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積［1］。IgAN 好發(fā)于青壯年，平均發(fā)病年齡為30 歲，發(fā)病機制尚未完全闡明，臨床表現(xiàn)不一，腎臟病理表現(xiàn)多樣，疾病進展迅速，預(yù)后個體差異性較大［2］。近年來，兒童IgAN 發(fā)病率有上升的趨勢，研究［3］發(fā)現(xiàn)：原發(fā)性IgAN 是一種相對平靜和緩慢進展的腎小球疾病，多數(shù)成人患者可能起病于兒童時期，但兒童IgAN 與成人IgAN 是同一病程的不同階段還是2 個獨立的病程目前尚未完全闡明。高血壓和估計腎小球濾過率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低是成人IgAN 不良預(yù)后的影響因素，然而，其在兒童臨床診斷IgAN 中的價值并不顯著［4-5］。因此，臨床上需明確兒童IgAN 與成人IgAN 的差異。迄今為止，針對兒童和成人IgAN臨床及病理特征系統(tǒng)比較的研究較少。因此，本研究回顧性分析河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院400 例兒童和成人IgAN 患者的臨床及病理特征，旨在為臨床個體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2011 年1 月—2020 年12 月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科和腎內(nèi)科行腎活檢確診為原發(fā)性IgAN 的400 例患者。男性221 例，女性179 例，男女比例為1.2∶1。腎活檢時患者年齡為4～68 歲，中位年齡為24 歲，根據(jù)患者年齡分為兒童組160 例和成人組240 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腎活檢明確診斷為原發(fā)性 IgAN；②腎活檢時年齡≤18 歲納入兒童組，＞18 歲納入成人組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性IgAN，如紫癜性腎炎等；②并發(fā)其他腎臟疾病，如糖尿病腎病等；③并發(fā)影響IgAN 病理表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病，如自身免疫性疾病等；④腎移植患者；⑤腎活檢取材不充分者；⑥排除微小病變腎病伴腎小球系膜區(qū)IgA 沉積者。

1.2 診斷分型標(biāo)準(zhǔn)IgAN 診斷以腎活檢病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，排除其他繼發(fā)性 IgAN。蛋白尿分級標(biāo)準(zhǔn)：參考2012 年KDIGO IgAN 指南解讀和國內(nèi)兒童IgAN 指南［6］，根據(jù)24 h 尿蛋白定量（24 hour urinary total protein，24 h UTP）水平分為無、輕度、中度和重度蛋白尿型4 個級別。臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參照2010 年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的兒童原發(fā)性IgAN 診斷治療指南［7］分為孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性腎炎型、腎病綜合征型、急進性腎炎型和慢性腎炎型。牛津分類標(biāo)準(zhǔn)（MEST-C 評分）參照2017 年國際IgAN 協(xié)作組和腎臟病理協(xié)會制定的“IgAN牛津分型更新2016”［8］，分為系膜細(xì)胞增生（系膜評分≤0.5 為M0，＞0.5 為M1）、內(nèi)皮細(xì)胞增生（無：E0，有：E1）、節(jié)段性硬化/簇黏連（無：S0，有：S1）、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化（T0：0～25%，T1：26%～50%，T2：＞50%）和細(xì)胞/纖維細(xì)胞新月體形成（C0：無新月體，C1：＜25%腎小球出現(xiàn)新月體，C2：≥25%腎小球出現(xiàn)新月體）。高血壓標(biāo)準(zhǔn)：兒童高血壓（性別、年齡別和身高別的收縮壓／舒張壓≥P95），成人高血壓參照2018 年中國高血壓防治指南［9］（收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，或既往有高血壓病病史的患者）。

1.3 一般資料收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的400 例IgAN患者的一般資料：發(fā)病年齡、性別、高血壓發(fā)生率和發(fā)病至腎活檢時間；初次發(fā)病臨床表現(xiàn)：肉眼血尿、水腫、泡沫尿或其他表現(xiàn)；臨床分型及腎活檢前實驗室檢驗指標(biāo)：24 h UTP、白蛋白（albumin，ALB）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum screatinine，Scr）、尿酸（serum uric acid，SUA）、甘油三酯（triglycerides，TG）和總膽固醇（cholesterol，CHOL）。根據(jù)MEST-C 評分標(biāo)準(zhǔn)對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病理資料重新評估并記錄，同時記錄患者Lee 氏分級結(jié)果和免疫熒光分型：IgA、免疫球蛋白G （immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、補體3（complement 3，C3）和纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）沉積強度及MEST-C 評分。透射電鏡（JEM-1400，日本JEOL 公司）觀察患者腎小球超微結(jié)構(gòu)變化；eGFR：兒童組采用Schwartz 公式［10］計算，eGFR （mL·min－1·1.73m－2）=K×身高（cm）/Scr；成人組采用CKD-EPI［11］公式計算（參考http：//www.nkdep.nih.gov）。平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）=舒張壓+（收縮壓－舒張壓）/3。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。患者年齡、發(fā)病至腎活檢時間和eGFR 等采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney 檢驗；患者性別、高血壓發(fā)生率、初次發(fā)病表現(xiàn)、臨床分型、Lee 氏分級、MEST-C評分、免疫熒光分型、C3 沉積和Fib 沉積強度以頻數(shù)或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2 組患者一般資料兒童組患者160 例，男性患者97 例，女性患者63 例，男女比例為1.5∶1，腎活檢患者中位數(shù)年齡為10 歲。成人組患者240 例，男性患者124 例，女性患者116 例，男女比例為1.1∶1，腎活檢患者中位數(shù)年齡為33 歲。兒童組患者高血壓發(fā)生率為23.1%，成人組患者為43.8%，兒童組患者發(fā)病至腎活檢中位數(shù)時間為1.4 個月，成人組患者為4.5 個月。與成人組比較，兒童組患者高血壓發(fā)生率明顯降低（P＜0.01），發(fā)病至腎活檢時間明顯縮短（P＜0.01），eGFR 明顯升高（P＜0.01）。見表1。

表1 2 組患者一般資料Tab.1 General informations of patients in two groups

2.2 2 組患者初次發(fā)病表現(xiàn)和臨床分型160 例兒童組患者中，初次發(fā)病表現(xiàn)為肉眼血尿88 例（55.0%）、浮腫52 例（32.5%）、體檢發(fā)現(xiàn)尿檢異常7 例（4.4%）、泡沫尿5 例（3.1%）和其他表現(xiàn)8 例（5.0%）；240 例成人組患者初次發(fā)病表現(xiàn)為體檢發(fā)現(xiàn)尿檢異常80 例（33.3%）、浮腫49 例（20.4%）、泡沫尿38 例（15.8%）、肉眼血尿32 例（13.3%）和其他表現(xiàn)41 例（17.1%）。與成人組比較，兒童組患者初次發(fā)病表現(xiàn)肉眼血尿和浮腫所占百分率明顯升高（P＜0.01），體檢發(fā)現(xiàn)尿檢異常、泡沫尿和其他表現(xiàn)所占百分率明顯降低（P＜0.01）。見表2。

表2 2 組患者初次發(fā)病表現(xiàn)Tab.2 Initial onset manifestations of patients in two groups[n（η/%）］

2 組患者臨床分型均以血尿和蛋白尿型為主，與成人組比較，兒童組患者孤立性血尿型和腎病綜合征型患者所占百分率明顯升高（P＜0.01），孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型患者所占百分率明顯降低（P＜0.01）。見表3。

表3 2 組患者IgAN 臨床分型Tab.3 Clinical types of IgAN of patients in two groups [n（η/%）］

2.3 2 組患者Lee 氏分級和腎組織病理形態(tài)表現(xiàn)2 組患者Lee 氏分級均以Ⅲ級最為多見，兒童組患者Lee 氏分級Ⅰ級3 例（1.9%）、Ⅱ級35 例（21.8%）、Ⅲ級89 例（55.6%）、Ⅳ級31 例（19.4%）和Ⅴ級2 例（1.3%）。與成人組比較，兒童組患者Lee 氏分級Ⅱ級所占百分率明顯升高（P＜0.01），Lee 氏分級Ⅴ級所占百分率明顯降低（P＜0.01）。見表4。光鏡下觀察，兒童組患者Ⅱ級腎組織中僅有局灶性的系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生，極少伴有腎小球硬化，腎小管與腎間質(zhì)病變不明顯；成人組患者Ⅴ級腎組織中系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生明顯，有較多腎小球硬化，腎小管和腎間質(zhì)病變相對較重。見圖1。

圖1 2 組患者腎組織病理形態(tài)表現(xiàn)(×400)Fig.1 Pathomorphology of kidney tissue of patients in two groups (×400)

表4 2 組患者Lee 氏分級Tab.4 Lee’s grades of patients in two groups [n（η/%）］

2.4 MEST-C 評分兒童組患者MEST-C 評分M1、E1、S1、T1/T2 及C1 和C2 分別為119 例（74.4%）、70 例（43.7%）、56 例（35.0%）、12 例（7.5%）和107 例（66.9%）。與成人組比較，兒童組患者MEST-C 評分M1 和E1 患者百分率明顯升高（P＜0.05或P＜0.01），S1和T1/T2患者百分率明顯降低（P＜0.01），C0、C1 和C2 患者百分率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

2.5 2 組患者尿蛋白分級與MEST-C 評分相關(guān)性分析兒童組患者尿蛋白分級與MEST-C 評分M（rs=0.462）、E （rs=0.342）和C （rs=0.25）呈明顯正相關(guān)關(guān)系（P＜0.01），與MEST-C 評分S（rs=0.065）和T（rs=0.155）評分無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。成人組患者尿蛋白分級與MEST-C 評分 M （rs=0.217）、E （rs=0.145）、S （rs=0.187）、T（rs=0.269）和C（rs=0.256）評分均呈明顯正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05 或P＜0.01）。見表6 和7。

表6 兒童組患者尿蛋白分級與MEST-C 評分相關(guān)性Tab.6 Correlations between urinary protein grades and MEST-C scores of patients in child group[n（η/%）］

表7 成人組患者尿蛋白分級與MEST-C 評分相關(guān)性Tab.7 Correlations between urinary protein grades and MEST-C scores of patients in adult group[n（η/%）］

2.6 2 組患者免疫熒光分型和腎小球組織超微結(jié)構(gòu)兒童組和成人組患者腎小球系膜區(qū)均出現(xiàn)IgA沉積。兒童組和成人組患者免疫熒光分型以單純IgA 沉積為主，其中兒童組患者單純IgA 沉積型112 例（70.0%），成人組患者單純IgA 沉積型168 例（70.0%）。與成人組比較，兒童組患者IgA+IgG+IgM 型沉積增加（P＜0.05）。見圖2。

圖2 2 組患者腎小球IgA 沉積（免疫熒光，×400）Fig.2 IgA deposition of glumeruli of patients in two groups (Immunofluorescence,×400)

因2 組患者C3 和Fib 沉積強度為?的患者數(shù)較少，故將?和?患者合并分析。與成人組（89.6%和13.7%）比較，兒童組患者C3 沉積率（76.2%）明顯降低（P＜0.01），F(xiàn)ib 沉積率（41.9%）明顯升高（P＜0.01）。見表8。

表8 2 組患者腎臟免疫分型Tab.8 Immunophenotypes of kidney of patients in two groups [n（η/%）］

兒童組和成人組患者行電鏡檢查，患者腎小球組織系膜區(qū)有電子致密物沉積，部分患者足突節(jié)段融合，基底膜節(jié)段變薄。見圖3。

圖3 電鏡下2 組患者腎小球超微結(jié)構(gòu)(×4 000)Fig.3 Ultrastructures of glomeruli of patients in two groups observed under electron microscope(×4 000)

3 討 論

IgAN 好發(fā)于青年，兒童發(fā)病率為（0.03～4.50）/10 萬，發(fā)病率受區(qū)域環(huán)境、種族、經(jīng)濟、醫(yī)療水平、腎活檢指征和遺傳易感性影響，差異較大［12］。研究［13］顯示：在腎活檢時，與成人比較，兒童有較低的血壓和較高的腎小球濾過率。本研究結(jié)果顯示：與成人組比較，兒童組患者高血壓發(fā)生率降低，eGFR 升高，與既往研究結(jié)果［13］一致。與成人比較，感染后肉眼血尿反復(fù)發(fā)作及抗感染后迅速消失或持續(xù)的輕度鏡下血尿的患兒出現(xiàn)高血壓和eGFR 下降的比例較低，兒童患者較少進展至終末期腎臟疾?。╡nd-stage renal disease，ESRD），因此兒童IgAN 均被認(rèn)為是一種良性疾病，但這可能是由于兒童患者較成人患者相對較早的診斷和干預(yù)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示：兒童組與成人組患者發(fā)病至腎活檢時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兒童組患者發(fā)病至腎活檢時間較成人組明顯縮短。WANG 等［14］研究顯示：兒童患者發(fā)病至腎活檢的時間為7.7 個月，成人患者為10.7 個月，與本研究結(jié)果相符，提示成人患者相對于兒童患者存在診斷延遲。研究［3］發(fā)現(xiàn)：與兒童患者比較，成人患者腎活檢前的病程明顯延長，與本研究結(jié)果一致。IgAN 患者預(yù)后不良的原因部分與延遲診斷有關(guān)。因此及早發(fā)現(xiàn)并識別IgAN 隱匿的臨床表現(xiàn)至關(guān)重要。

研究［15］顯示：IgAN 中30%～70% 的患者會出現(xiàn)肉眼血尿。本研究結(jié)果顯示：兒童組患者肉眼血尿發(fā)生率高于成人組患者，與先前研究［16］結(jié)果一致。研究［17］證實：兒童患者與成人患者盡管有相似的蛋白尿水平，但有肉眼血尿史的兒童接受了更多的免疫抑制劑治療，獲得了更好的預(yù)后。肉眼血尿預(yù)測兒童或成人IgAN 患者腎臟的不良預(yù)后效果尚存在爭議，但其作為臨床表現(xiàn)可以使IgAN 盡早被發(fā)現(xiàn)而得到有效干預(yù)，延緩疾病進展。伍巧源等［18］研究證實：以肉眼血尿發(fā)病的患者發(fā)病至腎活檢時間較無肉眼血尿患者縮短。

IgAN 臨床表現(xiàn)多樣，本研究結(jié)果顯示：血尿和蛋白尿型及腎病綜合征型是兒童IgAN 最常見的臨床分型，與王羽晴［19］的研究結(jié)果相似。研究［20］顯示：140 例IgAN 患兒中最常見的分型是腎病綜合征型，考慮可能與國內(nèi)外種族差異及腎臟病理活檢指征不同有關(guān)。孤立性血尿型及孤立性蛋白尿型IgAN 患者大部分腎組織學(xué)病變較輕［21］。本研究中兒童組患者孤立性血尿型百分率高于成人組患者，孤立性蛋白尿型百分率低于成人組患者，提示兒童和成人IgAN 病理損傷較輕時，兒童可能更易表現(xiàn)為孤立性血尿，成人可能更易出現(xiàn)孤立性蛋白尿。兒童組患者急性腎炎型百分率高于成人組患者，但可能因樣本量較小暫未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異；慢性腎炎型患者腎臟病理多表現(xiàn)為中重度腎小管間質(zhì)病變和腎小球硬化等慢性病變［22］。本研究結(jié)果顯示：成人組患者慢性腎炎型百分率較兒童組患者明顯升高，提示成人患者慢性病變多于兒童患者。

Lee 氏分級簡單易行，臨床應(yīng)用較為廣泛，按照腎小球、腎小管和腎間質(zhì)的病變嚴(yán)重程度分為5 級，通常情況下等級越高，病變越嚴(yán)重，預(yù)后越差。本研究結(jié)果顯示：兒童組患者Lee 氏分級多集中在Ⅱ～Ⅲ級，成人組患者多集中在Ⅲ～Ⅳ級，與趙潔等［23］的研究結(jié)果相似。且兒童組Lee 氏分級Ⅱ級百分率明顯高于成人組，Lee 氏分級Ⅴ級百分率明顯低于成人組，且光鏡下觀察到Lee 氏分級Ⅴ級患者較Ⅱ級患者腎組織病理損傷明顯，提示成人患者腎臟病變程度較兒童患者嚴(yán)重。但Lee 氏分級判斷患者病理主觀性較強，且描述病理表現(xiàn)時存在用詞模糊的缺點，因此可能導(dǎo)致在預(yù)后判斷上存在一些誤差。

2009 年國際IgAN 協(xié)作組［24］公布的MEST-C評分，被認(rèn)為可以有效地預(yù)測患者預(yù)后，并在2017 年更新為MEST-C 評分［8］，加入了新月體病理指標(biāo)，目前因其具有良好的可重復(fù)性，臨床應(yīng)用較廣泛。MEST-C 評分中，M 和E 為急性病理指標(biāo)，S 和T 為慢性病理指標(biāo)，C 既包含急性病變（細(xì)胞性新月體）又包含慢性病變（纖維性新月體）［25］。本研究結(jié)果顯示：兒童組M1 和E1 百分率高于成人組，S1 和T1/T2 百分率低于成人組，與國外研究［26］結(jié)果一致，提示兒童病理特征急性病變較多，成人慢性病變較多。本研究MEST-C 評分中C 評分在兒童與成人間差異不明顯，考慮C 與急慢性病變有關(guān)聯(lián)，故在兒童與成人間差異不明顯。

蛋白尿已被證實是成人IgAN 患者不良預(yù)后的影響因素［27］。目前蛋白尿在兒童IgAN 患者中的預(yù)測作用爭議較大［15］。本研究結(jié)果顯示：兒童組尿蛋白分級與M、E 和C 評分呈正相關(guān)關(guān)系，與S 和T 無相關(guān)性；成人組尿蛋白分級與M、E、S、T 和C 評分呈正相關(guān)關(guān)系。婁巖等［28］的研究提示成人患者尿蛋白程度僅與S、T 和C 評分有關(guān)，與本研究結(jié)果部分一致，表明兒童尿蛋白水平可能多反映急性期病變，成人尿蛋白水平可能與急慢性病變均有關(guān)聯(lián)。因此臨床上兒童與成人IgAN 患者表現(xiàn)出相同蛋白尿水平時，其病理病變程度不一定相同。蛋白尿在預(yù)測成人IgAN 患者不良預(yù)后中有重要價值，兒童IgAN 患者中蛋白尿作為可逆的危險因素，在進行臨床干預(yù)后將得到改善，從而影響其在兒童患者中對預(yù)后的預(yù)測作用［29］。

IgAN 的特征是以IgA 為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積。既往研究［30］發(fā)現(xiàn)：IgAN 的發(fā)展可能與旁路途徑的異常活化有關(guān)聯(lián)。因此在IgAN患者的腎臟病理免疫熒光中可見IgG 和C3 沉積，C1 沉積較少見。研究［31］發(fā)現(xiàn)：腎小球IgG 沉積強度較高的IgAN 患者腎臟存活率明顯降低，證實腎小球IgG 沉積為IgAN 進展的獨立危險因素，但本研究中伴有IgG 沉積的患者較少，兒童組和成人組患者僅15 例（3.8%），而彭曉杰等［32］研究顯示：IgA 伴IgG 沉積的患者所占百分率為40.1%，明顯多于本研究中患者，考慮可能與本研究進行了較積極的腎活檢有關(guān)。C3 是3 種補體激活途徑中的核心成分，而腎臟是補體異常激活最脆弱的靶器官。研究［33］表明：伴有C3 沉積的腎小球疾病與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，高強度的C3 沉積可作為預(yù)測腎臟不良預(yù)后的獨立因素。本研究結(jié)果顯示：89.6%的成人患者和76.2%的兒童患者伴有C3 沉積，提示成人患者腎臟病變程度較兒童患者嚴(yán)重。既往研究［33］顯示：Fib 沉積與炎癥反應(yīng)有關(guān)，本研究兒童組伴有Fib 沉積患者百分率高于成人組，可能與兒童IgAN 患者多處于急性炎癥反應(yīng)期有關(guān)。

既往研究［34］顯示：IgAN 患者基底膜的厚薄與肉眼血尿有關(guān)聯(lián)，足突融合程度與尿蛋白程度有關(guān)聯(lián)，目前臨床對于IgAN 的診斷和分級并不依靠超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)，IgAN MEST-C 評分中也并未涉及，但在腎小球疾病病理診斷中，電鏡可觀察到更細(xì)微的結(jié)構(gòu)改變，值得臨床應(yīng)用和推廣。

綜上所述，兒童IgAN 患者初次發(fā)病表現(xiàn)以肉眼血尿最常見，且肉眼血尿百分率高于成人患者；兒童IgAN 患者病理表現(xiàn)相對較輕，臨床多見于急性病變。兒童與成人IgAN 患者臨床及病理特征存在明顯差異。