史敬東，王鵬輝，齊 中，汪 巖

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院普通外科，北京 100070

2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院血管外科，北京 100070

中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率均呈逐年升高的趨勢[1-2]。手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的一種主要方式，能夠有效切除腫瘤病灶，延長患者的生存期[3-4]，但手術(shù)屬于有創(chuàng)性治療，在術(shù)中切除腫瘤組織的過程中無法避免地會對腹部腫瘤周圍組織、血管造成損傷。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌手術(shù)與其他腹部手術(shù)一樣，術(shù)后易發(fā)生下肢靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）[5]。VTE若未被及時發(fā)現(xiàn)并給予有效治療，血栓可能會通過血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入肺部，誘發(fā)急性肺栓塞、呼吸衰竭而導(dǎo)致患者死亡[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生VTE 通常與惡性腫瘤誘導(dǎo)的大量細(xì)胞異常凋亡、免疫應(yīng)答異常、炎性反應(yīng)等多種因素有關(guān)[6]。另外，術(shù)中出血可使患者出現(xiàn)一過性凝血應(yīng)激反應(yīng)，形成術(shù)后血液高凝狀態(tài)，從而使VTE的發(fā)生風(fēng)險升高[7]。目前，臨床上關(guān)于結(jié)直腸癌術(shù)后VTE 的治療方案較多[8]。本研究觀察了低分子肝素對結(jié)直腸癌患者術(shù)后VTE的治療效果，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2023年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生VTE的患者的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸癌依據(jù)《結(jié)腸與直腸外科學(xué)》[9]進(jìn)行診斷；VTE依據(jù)《下肢深靜脈血栓形成診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（2015年修訂稿）》[10]進(jìn)行診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)病理確診為結(jié)直腸癌；（2）術(shù)前凝血功能正常；（3）術(shù)后發(fā)生下肢VTE；（4）年齡≥18歲；（5）常規(guī)組患者術(shù)后有出血的風(fēng)險，存在抗凝治療禁忌證；（6）相關(guān)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）有抗凝、抗血小板藥物長期應(yīng)用史；（3）結(jié)直腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)院；（4）對于涉及的藥物過敏；（5）術(shù)后存在活動性出血或有出血傾向。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入72例VTE患者，根據(jù)治療方法的不同將患者分為常規(guī)組（接受常規(guī)治療）和觀察組（在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受低分子肝素治療），每組36例。常規(guī)組中，男性20例，女性16例；年齡42～73歲，平均（58.21±6.37）歲；病灶直徑2.65～4.12 cm，平均（3.52±0.39）cm；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期11例，Ⅳ期8例；血栓位置：肌間靜脈25例，下腔靜脈4例，股總靜脈3例，脛前靜脈2例，脛后靜脈2例；有吸煙史10例；相關(guān)合并疾?。焊哐獕?例，糖尿病3例，高脂血癥1例。觀察組中，男性21例，女性15例；年齡48～75歲，平均（58.72±6.65）歲；病灶直徑2.59～4.31 cm，平均（3.54±0.37）cm；TNM 分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期10例，Ⅳ期10例；血栓位置：肌間靜脈27例，下腔靜脈5例，股總靜脈2例，脛前靜脈1例，脛后靜脈1例；有吸煙史11例；相關(guān)合并疾?。焊哐獕?例，糖尿病4例，高脂血癥2例。兩組患者的性別、年齡、病灶直徑等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)組

從確診為VTE的當(dāng)日開始對兩組患者進(jìn)行常規(guī)治療，包括穿戴彈力襪、下肢抬高等，下肢抬高與床面呈30°，對下肢進(jìn)行適度的被動活動，每次活動15 min，每日活動最少2次，在活動的過程中應(yīng)注意避免升高腹壓或觸碰手術(shù)傷口，連續(xù)治療14 d。

1.2.2 觀察組

在進(jìn)行常規(guī)治療的同時皮下注射那屈肝素鈣注射液，每次0.4 ml，每天1次，14 d為1個療程，用藥期間注意觀察出血征象。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者的手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、下床活動時間、總住院時間。（2）比較兩組患者治療前（確診VTE時）、治療后（治療14 d后）的凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平。使用全自動凝血功能分析儀檢測PT、APTT；采集全部患者治療前后空腹肘靜脈血樣3 ml，使用離心機(jī)按3000 r/min的速度離心15 min，離心半徑為12.5 cm，分離血漿后備用，采用免疫透射比濁法檢測FIB水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測D-D水平。（3）比較兩組患者治療前（確診VTE時）、治療后（治療14 d后）下肢靜脈系統(tǒng)（股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈、脛后靜脈、脛前靜脈）的平均血流速度，采用彩色超聲診斷儀進(jìn)行檢查，患者分別取仰臥位和俯臥位，使用超聲探頭掃查雙下肢靜脈系統(tǒng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用K-S法檢驗(yàn)計量資料的分布狀態(tài)，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較

兩組患者的手術(shù)時間、術(shù)中出血量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的下床活動時間、總住院時間均明顯短于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

組別 手術(shù)時間（min）術(shù)中出血量（ml）下床活動時間（d）總住院時間（d）常規(guī)組（n=36）134.96±12.71 150.47±15.92 3.64±0.37 10.98±1.17觀察組（n=36）135.13±12.89 152.08±16.11 3.01±0.35 7.05±0.72 t值 0.056 0.427 7.422 17.164 P值 0.955 0.671 ＜0.01 ＜0.01

2.2 凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的PT、APTT 均長于本組治療前，F(xiàn)IB、D-D 水平均低于本組治療前，且觀察組患者的PT、APTT均長于常規(guī)組患者，F(xiàn)IB、D-D 水平均低于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與常規(guī)組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 觀察組（n=36） 常規(guī)組（n=36）PT（s） 治療前 11.89±1.11 11.92±1.13治療后 13.98±1.38a b 12.21±1.24a APTT（s） 治療前 28.59±1.79 28.62±1.82治療后 34.96±3.51a b 32.43±1.93a FIB（g/L） 治療前 2.91±0.38 2.89±0.37治療后 1.18±0.27a b 2.32±0.31a D-D（mg/L） 治療前 7.84±0.53 7.81±0.52治療后 4.56±0.61a b 6.26±0.34a

2.3 下肢靜脈系統(tǒng)平均血流速度的比較

治療前，兩組患者下肢各靜脈的平均血流速度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈、脛后靜脈、脛前靜脈的平均血流速度均快于本組治療前，且觀察組患者股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈、脛后靜脈、脛前靜脈的平均血流速度均快于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者下肢靜脈系統(tǒng)平均血流速度的比較（cm/s，±s）

表3 治療前后兩組患者下肢靜脈系統(tǒng)平均血流速度的比較（cm/s，±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與常規(guī)組治療后比較，bP＜0.05

靜脈 時間 觀察組（n=36） 常規(guī)組（n=36）股總靜脈 治療前 19.11±0.18 19.13±0.19治療后 26.21±0.16a b 23.26±0.17a股深靜脈 治療前 15.23±0.53 15.26±0.54治療后 19.34±0.74a b 17.13±0.71a股淺靜脈 治療前 15.11±0.33 15.13±0.35治療后 19.27±0.67a b 17.26±0.56a脛后靜脈 治療前 10.09±0.15 10.11±0.17治療后 18.26±0.21a b 15.92±0.16a脛前靜脈 治療前 3.74±0.14 3.76±0.13治療后 4.87±0.11a b 4.11±0.16a

3 討論

結(jié)直腸癌的惡性程度通常較高，手術(shù)雖然能夠直接切除腫瘤病灶，但容易導(dǎo)致下肢血液循環(huán)系統(tǒng)受到影響[11-15]。VTE是結(jié)直腸癌術(shù)后的常見并發(fā)癥，主要發(fā)生于下肢深靜脈系統(tǒng)，通過影像學(xué)檢查可明確診斷。結(jié)腸癌術(shù)后VTE的誘因較為復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展過程中釋放的大量炎性因子及其誘發(fā)的免疫應(yīng)激反應(yīng)等均可導(dǎo)致VTE的發(fā)生風(fēng)險升高。在結(jié)直腸癌手術(shù)過程中，腫瘤局部組織受損所導(dǎo)致的血管損傷及術(shù)中出血均可促使機(jī)體應(yīng)激性釋放大量凝血因子，使血液呈高凝狀態(tài)，以拮抗手術(shù)出血，但血液高凝狀態(tài)易誘發(fā)血栓形成。患者于全身麻醉下進(jìn)行結(jié)直腸癌手術(shù)，麻醉藥物可誘發(fā)患者的血流動力學(xué)發(fā)生較大波動，易對其動靜脈血管內(nèi)皮組織造成刺激而誘發(fā)血栓。結(jié)直腸癌患者術(shù)后需要臥床休養(yǎng)，下肢長時間平放可導(dǎo)致靜脈血液回流速度減慢，加之惡性腫瘤與手術(shù)損傷造成血液內(nèi)大量的凝血因子與炎性因子釋放等各種因素的綜合作用，導(dǎo)致VTE的發(fā)生風(fēng)險升高。

為了提高手術(shù)安全性，降低術(shù)后VTE的發(fā)生風(fēng)險，應(yīng)該于結(jié)腸癌術(shù)后進(jìn)行VTE 篩查和及時、有效的治療。為了提高對結(jié)直腸癌術(shù)后VTE的治療效果，本研究對觀察組患者在常規(guī)治療的同時應(yīng)用了低分子肝素進(jìn)行治療。肝素是一種常用的抗凝藥物，其抗凝效果得到廣泛認(rèn)可，但其易對血小板造成較大的影響，使血小板減少，導(dǎo)致其安全性欠佳。為了提高肝素治療的安全性，將普通肝素經(jīng)亞硝酸分解、濃集、純化處理后獲得了低分子肝素。低分子肝素可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞大量合成纖溶酶原活化物和組織因子凝血途徑抑制物[16-17]，并且低分子肝素不會中和血小板Ⅳ因子，因此，對于血小板的凝聚功能不會產(chǎn)生不良影響。另外，低分子肝素能夠間接溶解已經(jīng)形成的血栓，并對凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)的干擾微小，應(yīng)用安全性高。由于低分子肝素可活化并釋放脂蛋白脂肪酶，水解乳糜微粒態(tài)甘油三酯和極低密度脂蛋白，因此其能夠降低血脂，減少因血液中脂質(zhì)積聚而引發(fā)血栓的概率。目前，低分子肝素在多種血栓相關(guān)性疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用[18]。

本研究結(jié)果顯示，在手術(shù)時間、術(shù)中出血量處于同一基線水平的前提下，觀察組患者的術(shù)后下床活動時間更早，總住院時間更短，凝血功能、血液流變學(xué)進(jìn)一步改善，下肢靜脈系統(tǒng)平均血流速度更快，提示低分子肝素具有促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)的作用，治療效果較好。

綜上所述，低分子肝素治療有利于改善結(jié)直腸癌術(shù)后VTE患者的凝血功能，從而促進(jìn)患者下肢靜脈系統(tǒng)血流速度的恢復(fù)，同時對于已經(jīng)形成的血栓具有較好的分解作用，能夠縮短患肢恢復(fù)時間，從而縮短術(shù)后總住院時間，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)。