［摘要］目的探討蒲公英總黃酮對煙草煙霧（CS）致慢性阻塞性肺疾?。–OPD）模型小鼠的影響，并闡明其相關作用機制。方法首先，基于DPPH和ABTS方法檢測蒲公英莖葉總黃酮提取物和根總黃酮提取物的體外抗氧化能力。其次，將60只雌性SPF級BALB/c小鼠隨機分為空白對照（Con）組、CS組、CS-根總黃酮低劑量（Root-LD）組、CS-莖葉總黃酮低劑量（Leaf-LD）組、CS-根總黃酮高劑量（Root-HD）組和CS-莖葉總黃酮高劑量（Leaf-HD）組，COPD模型制備采用被動吸煙法，每次4根香煙，每天累積煙熏時長為1 h，持續(xù)造模12周。治療組小鼠在每天煙熏前2 h予以灌胃給藥治療，Root-LD組劑量為2.25 g/kg，Root-HD組為4.50 g/kg，Leaf-LD組為2.25 g/kg，Leaf-HD組為4.50 g/kg。最后，基于小鼠肺功能儀檢測各組的肺功能相關指標，包括氣道阻力（Raw）、動態(tài)肺順應性（Cdyn）及第0.1秒用力呼氣容積（FEV0.1）等指標；基于肺組織的HE染色結果比較各組小鼠肺部的病理變化；使用試劑盒檢測各組肺組織中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的水平；使用RT-PCR和免疫組織化學方法分別檢測核因子紅細胞2相關因子2（Nrf2）信號通路相關基因和蛋白的表達。結果蒲公英莖葉總黃酮和根總黃酮均具有良好的抗氧化能力，DPPH方法的EC50值分別為54.88 μg/mL、123.50 μg/mL，ABTS方法的EC50值分別為229.41 μg/mL、559.07 μg/mL。蒲公英總黃酮治療后可以顯著恢復COPD小鼠的體質量（Plt;0.05）；蒲公英的莖葉總黃酮提取物能顯著改善COPD小鼠的Cdyn、FEV0.1及Raw等肺功能指標（Plt;0.05），且莖葉總黃酮提取物的效果要優(yōu)于根部總黃酮提取物；HE染色結果表明CS誘導的COPD小鼠肺部病理變化符合臨床慢性氣道炎癥的病理表現，并且蒲公英總黃酮能顯著抑制CS誘導的COPD小鼠模型的炎癥反應；蒲公英總黃酮可以上調抗氧化基因Nrf2和SOD1的mRNA水平；免疫組織化學結果表明蒲公英總黃酮可以調節(jié)Nrf2信號通路的相關蛋白表達水平。結論蒲公英總黃酮對CS所致COPD具有保護作用，其潛在的機制與Nrf2抗氧化信號通路相關。

［關鍵詞］蒲公英總黃酮；慢性阻塞性肺疾??；抗氧化；肺功能；核因子紅細胞2相關因子2

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.03.001

Antioxidant Protective Effect and Mechanism of Total Flavonoids from Dandelion onCigarette Smoke-Induced Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Wang Chao1，Chen Fang1，Hu Kaisong1，An Yiming1，Zheng Wenxue1，Zhang Jiaqi1，Chen Kai2，Wang Guoqiang1，Zheng Jingtong1，Liu Jinping3**，Wang Fang1**

1College of Basic Medical Sciences，Jilin University，Changchun130021；2Hospital of Stomatology，Jilin University，Changchun130021；3School of Pharmaceutical Sciences，Jilin University，Changchun130021

**Corresponding author：Liu jinping，email：liujp@jlu.edu.cn；Wang Fang，email：wf@jlu.edu.cn

［Abstract］ObjectiveTo investigate the effects of total flavonoids from Dandelion on mice with chronic obstructive pulmonary disease（COPD） induced by cigarette smoke（CS） and to elucidate the mechanisms involved.MethodsThe antioxidant capacity of total flavonoid extracts from Dandelion stems-and-leaves，and roots were examined using DPPH and ABTS.Sixty female SPF-grade BALB/c mice were randomly divided into a blank control（Con） group，CS group，CS-root total flavonoid low dose（Root-LD） group，CS-leaf total flavonoid low dose（Leaf-LD） group，CS-root total flavonoid high dose（Root-HD） group，and CS-leaf total flavonoid high dose（Leaf-HD） group.COPD model was prepared by passive smoking method，with 4 cigarettes each time，and the cumulative duration of smoking was one hour per day for 12 weeks.The mice in the treatment group were treated by gavage two hours before smoking each day at a dose of 2.25 g/kg for Root-LD group，4.5 g/kg for Root-HD group，2.25 g/kg for Leaf-LD group and 4.5 g/kg for Leaf-HD group.The lung function-related indices were examined，including airway resistance（Raw），dynamic compliance（Cdyn），and forced expiratory volume in 100 ms（FEV0.1）.The pathological changes of the lung tissues were examined by HE staining.The levels of malondialdehyde（MDA），superoxide dismutase（SOD），and glutathione（GSH） in the lung tissues of mice were measured using kits.The expression levels of genes and proteins related to Nrf2 signaling pathway were detected using RT-qPCR and immunohistochemical staining，respectively.ResultsBoth total flavonoids from Dandelion stems-and-leaves and total flavonoids from roots showed good antioxidant capacity with EC50 values of 54.88 μg/mL and 123.50 μg/mL for DPPH，and 229.41 μg/mL and 559.07 μg/mL for ABTS.The total flavonoids from Dandelion significantly restored body weight of COPD mice（Plt;0.05）.The total flavonoid from Dandelion leaves significantly improved lung function indices including Cdyn，FEV0.1 and Raw in COPD mice，the differences were significant（Plt;0.05），and the effect of the total flavonoid from leaves was better than that of the total flavonoid from roots.HE staining showed that the lung pathological changes in CS-induced COPD mice were consistent with the pathological manifestations of clinical chronic airway inflammation，and that total flavonoids from Dandelion significantly inhibited the inflammatory response in CS-induced COPD mice.RT-PCR results showed that total flavonoids from Dandelion upregulated the mRNA levels of antioxidant genes（Nrf2 and SOD1）.Immunohistochemical staining showed that total flavonoids from Dandelion regulated the expression levels of proteins related to the Nrf2 signaling pathway.ConclusionTotal flavonoids from Dandelion might play a protective role in COPD induced by CS by regulating Nrf2 antioxidant signaling pathway.

［Key words］Total flavonoids from Dandelion；Chronic obstructive pulmonary disease；Antioxidant；Lung function；Nrf2

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）特征包括持續(xù)性氣流阻塞和呼吸道癥狀，且有異質性，是全球第三大死因［1-2］。COPD是由吸入的有毒顆粒引起的，如煙草煙霧（Cigarette smoke，CS）和污染物，CS可破壞氣道上皮屏障功能，增加氧化應激，促進衰老和激活氣道上皮炎癥通路［3-4］。目前，大多數COPD患者的治療藥物是支氣管擴張劑類藥物［5］。眾所周知，氧化應激是COPD發(fā)病機制的主要驅動機制，那么基于抗氧化應激的治療方法可能是潛在的COPD防治策略［6］。蒲公英作為一種藥食兩用的植物，有多種化學活性成分，主要化合物包括黃酮類、多糖類、酚酸類、萜醇類等［7］。有研究表明蒲公英總黃酮和多糖均具有良好的抗氧化活性，屬于天然的抗氧化劑［8-9］，但其是否具有防治COPD的作用尚不明確。因此，本研究基于CS誘導的COPD小鼠模型評價蒲公英總黃酮的抗氧化損傷作用并探索其潛在的防治機制。

1材料與方法

1.1實驗動物

無特定病原體（Specific pathogen free，SPF）級BALB/c小鼠，雌性，8周齡，18～20 g，購自遼寧長生生物技術有限公司（質量合格證號SCXK吉-2016-0001），動物飼養(yǎng)于吉林大學基礎醫(yī)學院動物實驗中心（SPF級）。

1.2實驗藥物

蒲公英總黃酮提取物由吉林大學藥學院天然藥物研究中心研究室提供。制備方法：蒲公英采摘后去除雜草，洗凈，晾干，按地上莖葉部分和地下根部分開室溫儲存，備用。分別進行莖葉和根部總黃酮的分離及純化，取一定量藥材粉碎成粉末，采用10倍量的95%乙醇浸泡24 h后，熱回流提取3次，過濾，合并濾液，減壓濃縮得浸膏。以適量蒸餾水溶解浸膏，用于液相色譜分離和收集分離液，將分離液減壓濃縮得總黃酮。

1.3實驗方法

1.3.1蒲公英根和葉的總黃酮化學成分分析

采用超高效液相色譜與飛行時間質譜聯用（UPLC-QTOF-MS）結合UNIFI天然產物分析平臺，對蒲公英根和葉的總黃酮提取物進行化學成分的快速分析與鑒定。

1.3.2體外抗氧化活性的測定

1.3.2.1DPPH法自由基清除實驗用甲醇制備不同濃度的莖葉和根的提取液，參照DPPH工作方法，使用酶標儀測定515 nm處吸光值A，空白組為無水乙醇，對照組為甲醇，DPPH清除率（%）=［1-（A樣品-A空白）/A對照］×100%，EC50為清除率為50%所對應的藥物濃度。

1.3.2.2ABTS法自由基清除實驗參照ABTS工作方法，將10 μL乙醇稀釋的樣品與200 μL ABTS工作溶液混勻，室溫孵育6 min后測定734 nm處吸光值，空白組和對照組均以等體積乙醇代替。ABTS的清除率（%）=［1-（A樣品-A空白）/A對照］×100%，EC50為清除率為50%所對應的藥物濃度。

1.3.3COPD小鼠模型制備和給藥方法

將小鼠隨機分為空白對照（Blank control，Con）組、CS組、CS-根總黃酮低劑量（Root-LD）組、CS-莖葉總黃酮低劑量（Leaf-LD）組、CS-根總黃酮高劑量（Root-HD）組和CS-莖葉總黃酮高劑量（Leaf-HD）組，每組10只。Con組不予煙熏處理，造模期間，對各組一般狀況繼續(xù)觀察并于每周稱量體質量。COPD模型制備采用被動吸煙法，利用蠕動泵向煙霧暴露箱中注入CS，每次4根香煙，使小鼠全身暴露于箱內，煙熏持續(xù)10 min，開蓋，10 min后重復上述煙熏步驟。每天累積煙熏時長為1 h，持續(xù)造模12周。稱取蒲公英根部和莖葉提取物，溶于0.5%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）膠漿中，制備成貯備液保存于4℃冰箱中。各治療組小鼠在每天煙熏前2 h予以灌胃給藥治療。根據《中國藥典》換算成小鼠給藥劑量，即Root-LD組為2.25 g/kg，Root-HD組為4.50 g/kg，Leaf-LD組為2.25 g/kg，Leaf-HD組為4.50 g/kg。

1.3.4肺功能檢測

基于小鼠肺功能儀檢測小鼠的各項肺功能指標。麻醉小鼠后，進行氣管插管，待其呼吸穩(wěn)定后記錄數據。使小鼠被動深吸氣，通過氣流及壓力傳感將氣流變化轉換為電信號，經過計算機處理后，得氣道阻力（Airway resistance，Raw）、動態(tài)肺順應性（Dynamic compliance，Cdyn）及第0.1秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in 100 ms，FEV0.1）相關參數。

1.3.5肺組織HE染色

小鼠肺組織經脫水，石蠟包埋和切片后，進行HE染色封片并于鏡下觀察組織的病理結構改變。

1.3.6肺組織中氧化因子及相關基因的檢測

取肺組織4℃下勻漿，3 000 r/min，離心15 min，收集上清液，根據氧化因子檢測試劑盒說明書和工作方法，檢測分析肺組織中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽（Glutathione，GSH）的水平。

取適量凍存的肺組織，根據Qiagen RNA提取試劑盒的工作方法提取RNA，采用酶標儀Take 3核酸測定板測定RNA濃度和純度。參考Promega逆轉錄PCR（Reverse transcription PCR，RT-PCR）試劑盒和Roche實時定量PCR試劑盒的工作方法，對提取的RNA進行逆轉錄和循環(huán)擴增。使用的引物序列見表1。

1.3.7肺組織免疫組織化學染色

小鼠肺組織石蠟塊切片脫蠟后抗原修復，加入一抗，4℃冰箱過夜；加入二抗，室溫孵育10 min加入抗體放大，室溫10 min；加入辣根過氧化物酶聚合物，室溫避光孵育10 min；滴加DAB顯色劑，室溫孵育5 min；蘇木素-伊紅（Hematoxylin eosin，HE）染色數秒，流水沖去多余染液；梯度乙醇脫水并封片于光學顯微鏡下觀察各組小鼠結肺組織中8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2'-deoxyguanosine，8-OHdG）、核因子紅細胞2相關因子2（Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、SOD1和血紅素氧化酶1（Heme Oxygenase-1，HO1）陽性表達情況。

1.4統計學方法

應用GraphPad Prism6.0對數據進行統計分析，RT-PCR結果以2-△△Ct表示，用Motic Images Advanceds 3.2進行免疫組化圖像灰度值檢測。正態(tài)分布計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1蒲公英莖葉和根部總黃酮的化學成分分析

莖葉提取物黃酮占比為31.225%，根部提取物中黃酮占比為20.869%，見圖1。

2.2蒲公英總黃酮的體外抗氧化活性

蒲公英莖葉和根部總黃酮提取物可以有效清除DPPH和ABTS自由基并呈現劑量依賴性。蒲公英莖葉和根部提取物清除DPPH自由基的EC50值分別為54.88 μg/mL和123.50 μg/mL；蒲公英莖葉和根部提取物清除ABTS自由基的EC50值分別為229.41 μg/mL和559.07 μg/mL，莖葉和根部提取物均表現出較強的抗氧化能力，并且莖葉抗氧化能力優(yōu)于根，見圖2。

2.3各組體質量變化及肺功能指標

每周體質量變化曲線結果顯示CS組體質量明顯降低，藥物治療后體質量有所上升，見圖3A。實驗結束后，CS組體質量顯著低于Con組（Plt;0.01），而Root-LD組、Root-HD組、Leaf-LD組、Leaf-HD組的體質量均顯著高于CS組（Plt;0.01），見圖3B。CS組FEV0.1、Cdyn均顯著低于Con組（Plt;0.01），Root-LD組、Root-HD組、Leaf-LD組、Leaf-HD組的FEV0.1和Cdyn均顯著高于CS組（Plt;0.01），見圖3C、3D。CS組Raw顯著高于Con組（Plt;0.01），Leaf-LD組、Leaf-HD組Raw顯著低于CS組（Plt;0.01），而Root-LD組、Root-HD組的Raw與CS組比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見圖3E。以上皆表明蒲公英總黃酮能明顯改善COPD模型小鼠的體質量和肺功能指標，并且莖葉總黃酮效果要優(yōu)于根部總黃酮。

2.4各組肺組織HE染色結果

Con組的肺組織內部結構正常，肺泡間隔完整，無炎癥細胞浸潤，管腔內無上皮脫落及炎癥滲出；CS組肺泡擴張且偶見肺泡內積液，組織內部有炎癥細胞浸潤，支氣管破損且可見上皮脫落，肺氣腫形成，符合慢性氣道炎癥病理表現。蒲公英根部提取物治療組小鼠肺組織可見輕度肺泡擴張，炎癥細胞少量浸潤及上皮脫落；蒲公英莖葉提取物治療組肺部僅可見輕度病理改變，基本無炎癥細胞浸潤及上皮脫落，見圖4。以上結果表明，CS暴露能成功誘導BALB/c小鼠COPD模型，并且與臨床上COPD患者病理變化相似；使用蒲公英總黃酮治療后明顯改善了COPD小鼠肺組織的病理損傷且莖葉提取物優(yōu)于根部提取物。

2.5各組氧化因子及相關基因的水平

CS組小鼠肺組織MDA水平高于Con組（Plt;0.01），SOD和GSH活性低于Con組（Plt;0.05、Plt;0.01）。經過蒲公英總黃酮藥物處理后各組肺組織MDA水平顯著低于CS組（Plt;0.01），組織中GSH和SOD活性均高于CS組（Plt;0.05、Plt;0.01），且蒲公英莖葉提取物效果要優(yōu)于根部提取物，并以Leaf-HD效果最好，見圖5A～5C。

CS組中Nrf2、SOD1和HO1的mRNA表達量低于Con組（Plt;0.01、Plt;0.05）；與CS組比較，蒲公英總黃酮治療后，各組Nrf2、SOD1和HO1的mRNA表達量顯著高于CS組（Plt;0.01），見圖5D～5F。

2.6各組肺組織免疫組織化學染色結果

與Con組比較，CS組中8-OHdG蛋白水平顯著增加（P＜0.01），但Nrf2、HO1和SOD1蛋白水平顯著降低（P＜0.01）；蒲公英的黃酮提取物各組顯著上調Nrf2、HO1和SOD水平（P＜0.01），Root-HD組、Leaf-LD組、Leaf-LD組上調了8-OHdG蛋白水平（P＜0.05、P＜0.01），見圖6。以上結果表明蒲公英總黃酮可以提高肺組織的抗氧化能力，莖葉黃酮的效果要優(yōu)于根部黃酮。

3討論

COPD影響全球近4億人的健康，吸煙是COPD的主要原因，但不是唯一原因［10-12］。氧化-還原反應體系失衡在COPD的進展中起著核心作用［6，13］。臨床上COPD的治療藥物多為化學藥品，僅可以緩解COPD癥狀或減少部分并發(fā)癥，但是存在耐藥性和毒副作用等缺點。近年來，中藥及其有效成分在改善肺功能和防治COPD中取得了良好的進展，成為當前相關領域的研究熱點。天然產物自古以來就是潛在的藥物來源，其抗氧化功能的潛力已得到廣泛認可［14-15］。因此，開發(fā)防治COPD的天然產物具有重要的意義。

本研究采用香煙霧暴露法建立了COPD小鼠模型，模型組體質量明顯降低，肺功能明顯降低，HE染色結果及免疫組織化學染色結果（DNA損傷標志物8-OHdG的顯著升高）均符合臨床慢性氣道炎癥的病理表現。以上結果均表明，香煙煙霧暴露所致的COPD小鼠模型構建成功。

蒲公英提取物對大腸桿菌所致小鼠腹瀉的具有保護作用，在體外可以抑制白念珠菌的生長，具有抗腫瘤、促進消化和調節(jié)免疫的功能［16-20］。此外朱慶莉等研究表明了蒲公英的黃酮類萃取物在體外具有良好的抗氧化作用［21］。這些與本研究結果相一致，并且本研究發(fā)現蒲公英莖葉的黃酮含量高于根部。經蒲公英總黃酮給藥治療后，治療組小鼠的體質量、肺功能及肺部病理均明顯改善，表明蒲公英總黃酮對香煙煙霧誘導的COPD小鼠具有保護作用，有潛在的抗COPD的作用。許多植物的黃酮提取物均具有良好的抗氧化功能，如三七、小茴香和柿葉［22-24］。黃酮類化合物抗氧化的作用機制包括抑制自由基產生、直接清除自由基和激活機體的抗氧化體系［25］。研究表明Nrf2-HO1信號通路可以調控機體的氧化-還原體系，被認為是機體最重要的內源性抗氧化應激通路［26］。因此本研究基于該通路發(fā)現：蒲公英總黃酮對COPD潛在的保護機制可能與上調抗氧化基因Nrf2和SOD1的mRNA水平有關，抗氧化基因上調使得抗氧化物質SOD和GSH增加，促氧化物質MDA降低，肺部的活性氧減少，從而起到改善肺功能的抗COPD作用。

總之，本研究發(fā)現了一種防治COPD的潛在藥物——蒲公英總黃酮，并闡明了其抗氧化作用的分子機制。本研究為開發(fā)防治COPD天然產物的臨床應用提供了實驗數據支撐，也為蒲公英的用藥部位提供了指導意見。

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（2023-03-14收稿）

劉金平，吉林大學藥學院教授、博士研究生導師。吉林省第七批拔尖創(chuàng)新人才、吉林省人參（西洋參）創(chuàng)新藥物研發(fā)創(chuàng)新團隊帶頭人、人參創(chuàng)新藥物開發(fā)國家地方聯合工程研究中心副主任、吉林省中成藥二次開發(fā)科技創(chuàng)新中心主任、吉林省中醫(yī)藥管理局中藥創(chuàng)新藥重點研究室主任。吉林省中醫(yī)藥學會第四屆中藥專業(yè)委員會副主任委員、吉林省藥學會中藥天然藥專業(yè)委員會常務委員、吉林省藥理學會理事。主要從事中藥、天然藥物研究與創(chuàng)新藥物研發(fā)。主持科研項目18項，獲吉林省科學技術一等獎、中國產學研合作創(chuàng)新成果二等獎、吉林省科學技術二等獎、吉林省自然科學學術成果一等獎等。發(fā)表SCI科研論文43篇，獲授權發(fā)明專利37項，參編出版著作12部。主持并制定吉林省食品安全地方標準1項。作為主要參加者，共獲得12個創(chuàng)新藥物臨床研究批件。