邱 添 徐艷虹 文 嵐

慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）失代償期是由多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和功能的異常改變，使心室收縮和舒張功能發(fā)生障礙，并在多種誘因下引起的一組表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%，合并肺淤血、體循環(huán)淤血及組織器官低灌注，并伴有血漿利鈉肽水平升高，危及生命的復(fù)雜臨床綜合征?！?018 中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]中推薦應(yīng)用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的策略，以降低急性心力衰竭的發(fā)病率和死亡率。沙庫巴曲纈沙坦作為國內(nèi)常用的ARNI 類藥物，通過增加腦啡肽酶所降解的肽類水平，同時抑制血管緊張素Ⅱ的作用，產(chǎn)生對抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、水鈉潴留和心肌重構(gòu)等病理生理學(xué)改變的作用。目前國內(nèi)使用該類藥物均按照說明書要求，從25 mg/次（2 次/d）的小劑量開始，并逐漸加量至200 mg/次（2 次/d）劑量的用法。本文主要研究患者在慢性HFrEF 失代償期住院治療期間初始使用100 mg/次（2 次/d）劑量的沙庫巴曲纈沙坦出現(xiàn)低血壓不良事件的安全性評估，以縮短臨床使用該藥的調(diào)整劑量周期，予患者最大獲益。

1 資料與方法

1.1 對象與分組 選取四川雅江縣中藏醫(yī)院內(nèi)科病房2021 年7 月至2022 年5 月收治的慢性HFrEF 失代償期住院患者50 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡35 ～75 歲；② 入院血壓：收縮壓（SBP）＞90 mm Hg且舒張壓（DBP）＞60 mm Hg；③ 發(fā)病時排除缺血性心臟病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、原發(fā)性擴張型心肌病。④ 按美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級。⑤ 從未服用過ARNI、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）這三類藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 腎功能異常，腎小球濾過率＜30 mL/（min·1.73 ㎡）。② 重度肝功能不全，Child-Pugh 分級C 級。③ 高鉀血癥。本研究經(jīng)四川雅江縣中藏醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法將患者分成觀察組與對照組，各25 例。

1.2 治療方法 兩組入院后常規(guī)予呋塞米片每次20 mg，每日1 次；螺內(nèi)酯片每次20 mg，每日1 次；單硝酸異山梨酯片每次20 mg，每日兩次。適時調(diào)整上述常規(guī)治療藥物的劑量。根據(jù)入院時患者是否合并慢性心房顫動選擇性使用地高辛片0.125 mg/次，每日1 次，控制心室率與強心治療。根據(jù)入院時NYHA 心功能分級、電解質(zhì)及肝腎功能情況，選擇性使用米力農(nóng)注射液每次50 mg，每日1 次（微量泵靜脈推注）強心治療，改善癥狀。觀察組予口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)）100 mg/次，每日兩次。對照組予口服馬來酸依那普利片（揚子江藥業(yè)集團(tuán)）每次5 mg，每日兩次。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組入院和入院14 天時心力衰竭評估指標(biāo)，使用多普勒動態(tài)心動圖儀測量LVEF；測定氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 分鐘步行試驗距離。記錄兩組入院14 天時低血壓（SBP ＜90 mm Hg 或DBP ＜60 mm Hg）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較 觀察組：男13 例，女12 例；年齡（71.5±8.4）歲；NYHA 分級：Ⅲ級9 例（36.0%），Ⅳ級16例（64.0%）。對照組：男10 例，女15 例；年齡（73.4±5.7）歲；NYHA 分級：Ⅲ級15 例（60.0%），Ⅳ級10 例（40.0%）。兩組年齡、性別、入院時NYHA 分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.72、 2.88，t= 0.94，P＞0.05）。

2.2 兩組不同時間LVEF、NT-proBNP 水平、6 分鐘步行試驗距離比較（表1） 入院時，兩組LVEF、NT-proBNP水平、6 分鐘步行試驗距離接近，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。入院14 天時，觀察組LVEF、6 分鐘步行試驗距離均高于對照組，NT-proBNP 水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組不同時間LVEF、NT-proBNP 水平與6 分鐘步行試驗距離比較 （）

表1 兩組不同時間LVEF、NT-proBNP 水平與6 分鐘步行試驗距離比較 （）

組 別 例數(shù)LVEF（%）NT-proBNP（ng/L）6 分鐘步行試驗距離（m）入院時入院14 d入院時入院14 d入院時入院14 d觀察組2536.3±4.544.5±3.52918.5±362.9852.7±184.699.5±38.4341.9±74.6對照組2536.7±3.840.9±3.92858.4±391.91193.1±251.796.4±22.3286.3±42.2 t，P0.34，＞0.053.43，＜0.010.56，＞0.055.45，＜0.010.35，＞0.053.24，＜0.01

2.3 兩組入院時與出院時血壓水平變化（表2） 出院時兩組SBP、DBP 均明顯低于入院時，觀察組兩指標(biāo)明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組入院時與出院時血壓水平比較 （mm Hg，）

表2 兩組入院時與出院時血壓水平比較 （mm Hg，）

注：t1 為組內(nèi)入院時與出院時SBP 比較，t2 為組內(nèi)入院時與出院時DBP 比較。

組 別 例數(shù)SBPDBPt1，P1t2，P2入院時出院時入院時出院時觀察組25153.2±17.7100.9±6.790.6±10.163.2±4.413.82，＜0.0112.44，＜0.01對照組25141.5±12.6125.7±10.983.5±12.374.9±7.2 4.74，＜0.01 3.02，＜0.01

2.4 住院期間低血壓發(fā)生及處置情況 觀察組發(fā)生低血壓6 例（24.0%），對照組2 例（8.0%）。兩組低血壓發(fā)生率接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 1.34，P＞0.05）。發(fā)生低血壓時第一時間評估患者平均動脈壓、休克指數(shù)、急診生化指標(biāo)及主觀不適感受，均未出現(xiàn)明顯的器官組織灌注不足，在調(diào)整呋塞米、螺內(nèi)酯、單硝酸異山梨酯等其他治療藥物的劑量后，消除低血壓。同時，上述患者均未因低血壓事件得不到糾正而調(diào)整沙庫巴曲纈沙坦鈉片和馬來酸依那普利片劑量，保證了患者遠(yuǎn)期獲益。

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦的作用機制主要為沙庫巴曲的代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657 能夠抑制腦啡肽酶對利鈉肽、緩激肽等內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的降解，從而增強心肌代謝。同時藥物中纈沙坦又能夠阻斷血管緊張素1 型受體，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。兩條路徑同時拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，發(fā)揮擴張血管、減輕水鈉潴留和改善心室重構(gòu)的作用。《2022 年ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南》將沙庫巴曲纈沙坦作為治療心力衰竭的Ⅰ a 類推薦藥物，同時其使用優(yōu)先級高于ACEI 與ARB，只有在ARNI 不耐受或存在禁忌證情況下選擇使用ACEI與ARB[2]?！?021 JCS/JHFS 指南：急慢性心力衰竭的診斷和治療（更新版）》指出，無論是慢性HFrEF 還是急性失代償期，都建議使用ARNI 代替ACEI 與ARB 進(jìn)行治療，如果有條件建議初期選用ARNI 類藥物，而不是ACEI 或ARB 類藥物[3]。《慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識2022》中指出，對于慢性HFrEF 急性加重患者RAS 選擇建議首選ARNI，如果不能使用ARNI，才換用ACEI[4]。沙庫巴曲纈沙坦在國內(nèi)慢性HFrEF 失代償期治療中的應(yīng)用逐漸廣泛，其不良反應(yīng)也被更多臨床醫(yī)師所熟知。在眾多不良反應(yīng)中除了腎功能異常、肝功能的損傷、電解質(zhì)紊亂及血管源性水腫外，大部分臨床醫(yī)師更擔(dān)憂的是在使用100 mg/次（2 次/d）或200 mg/次（2 次/d）劑量時低血壓風(fēng)險是否會顯著增加，特別是沙庫巴曲纈沙坦在多篇文獻(xiàn)中明確指出有明顯的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系。指南[3]也提到負(fù)荷劑量下沙庫巴曲纈沙坦在低血壓和血管性事件發(fā)生率高于依那普利與纈沙坦。《2018 慢性心衰診斷與治療指南》要求，沙庫巴曲纈沙坦的給藥劑量必須根據(jù)患者的實際情況從25 mg/次（2 次/d）逐步加至200 mg/次（2 次/d），每次調(diào)整劑量需保證有2 ～4 周的觀察期，并觀察患者的不良反應(yīng)及耐受情況[1]?！堵孕牧λソ呒又鼗颊叩木C合管理中國專家共識2022》也指出，ARNI 類藥物劑量不是由患者的治療反應(yīng)決定，而是逐步加至預(yù)定的目標(biāo)劑量[4]。臨床中應(yīng)嘗試使用在試驗中被證明可減少心血管事件的目標(biāo)劑量，如不能耐受，也應(yīng)使用患者能耐受的最大劑量。國內(nèi)外對ARNI 類藥物初始劑量的選擇及安全性的研究表明，更多的學(xué)者不再拘泥于25 mg（2 次/d）的初始小劑量使用方式。因此，對于心力衰竭的患者，縮短ARNI 類藥物在臨床使用過程中調(diào)整劑量的周期，使患者在短時間內(nèi)得到最大的獲益，將是今后臨床工作中追求的目標(biāo)。

本文著重討論慢性HFrEF 失代償期初始使用100 mg/次（2 次/d）劑量沙庫巴曲纈沙坦在改善心力衰竭癥狀的同時，觀察在該劑量下低血壓的不良事件發(fā)生情況。經(jīng)過14 天的住院治療后，LVEF、6 分鐘步行試驗距離、NT-proBNP 與入院時比較，觀察組這三項指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組。說明在慢性HFrEF 失代償期初始使用100 mg/次（2 次/d）劑量沙庫巴曲纈沙坦片可獲得更佳的效果。兩組低血壓發(fā)生率接近，對治療方案中呋塞米、螺內(nèi)酯、單硝酸異山梨酯等其他藥物劑量進(jìn)行了調(diào)整，低血壓情況都能自行糾正，且在低血壓發(fā)生時患者也無任何明顯不適。因此，可認(rèn)為初始使用100 mg/次（2 次/d）劑量沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HFrEF 失代償期在低血壓不良事件的發(fā)生是相對安全的。出院時兩組SBP、DBP 均明顯低于入院時，尤其是觀察組。因此，為了醫(yī)療安全，建議使用沙庫巴曲纈沙坦期間加強血壓監(jiān)測，同時根據(jù)心力衰竭癥狀的緩解及血壓變化情況，及時、優(yōu)先調(diào)整治療方案中其他可能會影響血壓的藥物用量，保證患者在耐受沙庫巴曲纈沙坦200 mg 的日劑量下的最大獲益，也確保全身各臟器的灌注與避免低血壓不良事件的發(fā)生。

本研究在實施過程中仍存在不足：① 樣本量較小。入組患者數(shù)量較少。② 試驗周期較短。只著眼于醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)慢性HFrEF 失代償期患者在14 天住院治療周期內(nèi)低血壓不良事件的安全性評估，無法預(yù)估長期使用后出現(xiàn)低血壓的結(jié)果偏差。③ 海拔影響。本研究在海拔2 776 米的高原地區(qū)進(jìn)行。由于高海拔地區(qū)心力衰竭患者長期耐受缺氧狀態(tài)及高血壓的情況，無法預(yù)測平原時該研究的結(jié)果。

綜上所述，慢性HFrEF 失代償期患者初始使用沙庫巴曲纈沙坦100 mg/次（2 次/d），不僅在心力衰竭評估指標(biāo)的改善與癥狀的緩解方面更加顯著，而且也未見低血壓的發(fā)生風(fēng)險增加。