劉 婧 趙善科

1 甘肅省華池縣中醫(yī)醫(yī)院藥劑科 745600;2 青海大學附屬醫(yī)院藥劑科

隨著重癥急性胰腺炎病程的進展,特別是發(fā)病2周后,胰腺及胰周感染的發(fā)生率逐漸升高,出現感染跡象時判斷是否感染和確定感染的部位尤為重要[1]。急性胰腺炎患者一般不推薦常規(guī)使用抗真菌藥物治療,當臨床上出現無法用細菌感染來解釋的發(fā)熱等出現時,才考慮到真菌感染的可能,可經驗性應用抗真菌藥。本文總結1例重癥急性胰腺炎患者使用伏立康唑抗真菌治療過程及治療過程中所發(fā)現的問題,以期規(guī)范和提高臨床醫(yī)生和藥師對于腹腔真菌感染特別是急性胰腺炎患者抗真菌治療的用藥思路及水平。

1 病例資料

患者男性,51歲,于入院前6d無明顯誘因出現腹痛,為上腹部疼痛,伴惡心、嘔吐,嘔吐物為胃內容物,無寒戰(zhàn)、發(fā)熱、無胸悶、胸痛,就診于甘谷縣人民醫(yī)院,行相關檢查及化驗后診斷為“急性胰腺炎”(具體不詳),給予對癥治療后患者腹痛進行性加重,伴少尿。遂就診于天水市第一人民醫(yī)院,完善相關檢查后,給予胃腸減壓、靜脈營養(yǎng)及CRRT治療,患者于入院前1d出現發(fā)熱,最高達38℃,炎癥指標升高,為求進一步診治于2021年2月19日就診于我院急診科,重癥醫(yī)學科以“重癥急性胰腺炎”收住?；颊呒韧w健、無用藥史及家族史,患者有十余年飲酒史,平素每日飲酒300～400ml,患者自訴發(fā)病前1d飲酒1斤,食肉8兩。入院診斷：(1)重癥急性胰腺炎;(2)急性腎功能不全;(3)電解質代謝紊亂。

2 治療過程

患者神志清、精神差,自訴氣短、腹脹,鼻導管吸氧5L/min。查體：體溫36.7℃、心率119次/min、呼吸頻率24次/min、血壓153/96mmHg(1mmHg=0.133kPa),SPO291%?；颊吒共颗蚵?臍周壓痛,無反跳痛,腸鳴音1～2次/min,雙下肢花斑,右側股靜脈血濾管固定在位,無滲出。入院主要實驗室及影像學檢查：WBC 5.28×109/L,NE% 0.91;CRP 58.35mg/L,PLT 45×109/L,PCT 38.560ng/ml,IL-6 44.60pg/ml,CREA 468μmol/L,膀胱壓10cmH2O(1cmH2O=0.098kPa);腹+胸部CT示：胰腺炎、腹盆腔積液。

使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g q12h 靜脈滴注,密切關注該藥可能引起的不良反應如凝血功能障礙等。2021年2月25日(治療第6天)患者炎癥指標較前明顯升高,膀胱壓較前增高(13.5cmH2O),血清GM試驗陽性：2.7S/CO,遂更換抗生素為注射用美羅培南1g q12h 微量泵泵入+注射用伏立康唑0.2g q12h 靜脈滴注(第1個24h劑量加倍0.4g),關注伏立康唑的不良反應,如對患者肝腎功能的影響。2021年3月1日(治療第10天)患者間斷發(fā)熱,無寒戰(zhàn),體溫最高38.2℃,不排除腸球菌感染可能,加用萬古霉素1g,qd 靜脈滴注。2021年3月3日(治療第12天)：膽汁培養(yǎng)提示念珠菌屬,遂停用伏立康唑,改為氟康唑抗真菌治療。監(jiān)測萬古霉素血藥濃度高(2021年3月2日)30.7μg/ml,炎癥指標較前下降,且病原微生物未培養(yǎng)出腸球菌,因此停用萬古霉素。2021年3月8日(治療第17天)患者近期血肌酐、尿素氮水平未見明顯上升,無明顯電解質及酸堿失衡,病原微生物培養(yǎng)陰性,近期感染指標較前明顯下降,現患者病情穩(wěn)定轉入普通病房。

在患者整個治療藥物監(jiān)護過程中,未發(fā)現藥物相關的不良反應,未發(fā)現有明確相互作用禁忌的藥物的使用,整個治療期間主要實驗室指標見表1。

表1 患者住院治療期間主要實驗室指標變化

3 討論

急性胰腺炎患者一般不推薦預防使用抗菌藥物,但鑒于我國急性胰腺炎病因多為膽源性胰腺炎,患者初始抗感染方案給予脂溶性強且有效穿過血胰屏障的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。治療第6天(2021年2月25日),患者炎癥指標及膀胱壓較前明顯升高,血清GM試驗陽性：2.7S/CO,提示曲霉感染的可能。結合患者用藥史,臨床藥師考慮GM試驗假陽性可能性較大,但臨床醫(yī)生認為,患者自發(fā)病至今接近2周,胰腺及胰周感染的發(fā)生率逐漸增高,一旦有未覆蓋的病原菌引起感染,將極大提高重癥急性胰腺炎患者的病死率,遂加用注射用伏立康唑抗真菌治療。治療第12天(2021年3月3日),病原微生物膽汁培養(yǎng)提示念珠菌屬,未檢出曲霉,這與臨床藥師之前估計GM試驗存在假陽性可能相符合,遂停用伏立康唑,改為氟康唑抗真菌治療。

針對引起GM試驗假陽性影響因素結合該患者用藥、臨床表現等情況,考慮：首先急性胰腺炎患者抗真菌治療定位及真菌感染的高危因素：急性胰腺炎患者不推薦常規(guī)使用抗真菌治療,臨床上無法用細菌感染來解釋的發(fā)熱等出現時,才考慮到真菌感染的可能,可經驗性應用抗真菌藥,同時進行血液或體液真菌培養(yǎng)。重癥急性胰腺炎患者腹腔感染都是院內感染;感染多為混合感染,常見G-菌、厭氧菌,其次是G+和真菌。當腹腔感染出現真菌感染的高危因素,同時伴有原因不明的發(fā)熱等癥狀或血培養(yǎng)真菌陽性等實驗結果時,應盡早進行經驗性抗真菌治療[2]。可根據流行病學調查結果使用抗真菌藥物,腹腔真菌感染以念珠菌為主,推薦使用棘白菌素類或氟康唑抗真菌治療。腹腔真菌感染的高危因素有：(1)既往腹部手術史、復發(fā)性上消化道穿孔、消化道吻合口瘺;(2)廣譜抗生素使用(>72h)、胰腺炎、深靜脈置管、ICU住院時間長;(3)糖尿病、心臟疾病、腎功能衰竭、免疫抑制等[3]。結合此例患者,患者近期炎癥指標較前明顯升高：WBC 17.27×109/L,NE% 0.92,CRP 184.78mg/L,PCT 29ng/ml,IL-6 119pg/ml;膀胱壓13.5cmH2O較前升高;且該患者使用廣譜抗生素注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時間>72h,患者為腎功能衰竭的重癥急性胰腺炎患者,存在真菌感染的高危因素,因此,該患者存在真菌感染的可能。其次,GM試驗假陽性影響因素：GM是曲霉菌細胞壁的一種多聚糖,檢測血清、支氣管肺泡灌洗液GM含量有助于診斷侵襲性曲霉病(IA)和評估治療效果,陽性結果提示真菌感染,但不能作為確診標準,陽性結果不能排除IA,若臨床懷疑IA建議重復送檢。GM水平有助于評估治療效果,該試驗假陽性率8%～14%,但國內外研究及臨床實踐中發(fā)現GM試驗假陽性率遠高于此,至少連續(xù)2次送檢標本為陽性,才可考慮患者GM試驗為陽性[4],引起GM試驗假陽性的因素有：合并用藥：(1)使用β-內酰胺類抗生素如：哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等;(2)靜脈滴注含GM成分的藥物如葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鈉等;(3)使用腸內營養(yǎng)導致GM試驗假陽性[5]。宿主基礎疾?。?1)造血干細胞移植;(2)血清免疫球蛋白水平升高(靜注免疫球蛋白);(3)腸道黏膜受損,GM是一種高分子量糖蛋白,通常不會被完整的腸黏膜吸收,當患者腸道黏膜受損時,GM會透過損傷的胃腸道黏膜進入血液循環(huán),可造成GM試驗假陽性。其他因素：標本采集、運輸、加工、檢測時的污染等因素導致GM試驗假陽性。

結合本例患者在GM試驗試驗標本采集(2021年2月22日)之前已經使用β-內酰胺類抗菌藥物頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,有研究顯示：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導致的血清GM試驗假陽性率可高達66.7%(界值≥0.5);血清GM試驗假陽性率最高,平均值2.09,最高可達5.78[6]。本例患者為重癥急性胰腺炎患者,重癥急性胰腺炎患者常伴不同程度的器官功能衰竭,腸道功能衰竭是急性胰腺炎患者常見的并發(fā)癥,器官功能衰竭引起的體液流失、交感神經興奮等影響患者胃腸道供血,胃腸道黏膜產生缺血、缺氧,導致腸道屏障功能受損[7],因此不排除該患者腸道黏膜存在損傷,導致GM透過損傷的胃腸道黏膜進入血液循環(huán),造成GM試驗假陽性的可能性。

4 總結與體會

由于GM試驗假陽性影響因素較多,合并用藥、宿主基礎疾病及標本采集、運輸、加工、檢測時的污染等因素均可能導致GM試驗假陽性[8],因此GM陽性不能作為確診標準,陽性結果不能排除IA,若臨床懷疑IA建議重復送檢[9]。在腹腔真菌感染特別是急性胰腺炎患者抗真菌治療過程中,應充分結合患者病史、癥狀體征、實驗室影像學檢查、真菌培養(yǎng)、病原微生物流行病學等因素,選擇抗真菌治療方案[10]。臨床藥師在該患者抗真菌治療過程中及時提出GM試驗存在假陽性的可能,但醫(yī)生基于疾病嚴重程度及進展等因素考慮,未進行治療藥物調整。后期患者病原微生物培養(yǎng)提示念珠菌屬,未檢出曲霉,及時更換為氟康唑抗真菌治療。本病例提示臨床醫(yī)生與藥師要高度重視實驗室檢查陽性的臨床意義及其結果的影響因素,切忌盲目以實驗室檢查結果作為臨床診斷及藥物選擇的判斷依據。