嚴(yán)一峰，丁惠宇，錢冬晨，指導(dǎo)：朱保華

南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210017

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病[1]，分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。我國中老年人群原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（primary osteoporosis，POP）發(fā)病率達(dá)50%～60%[2]。POP屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”范疇，其病機(jī)為腎精虧虛、瘀血阻絡(luò)[3]。骨痿Ⅰ號(hào)方是朱保華教授自擬驗(yàn)方，組方以“補(bǔ)腎之陰陽”并重，行陰陽相濟(jì)之妙用，符合腎虛為本的辨證論治，補(bǔ)腎同時(shí)兼活血散瘀，乃血瘀為標(biāo)的對(duì)癥治療，緩解血瘀阻絡(luò)而致的全身疼痛，乃標(biāo)本兼治良方。課題組前期臨床研究表明，骨痿Ⅰ號(hào)方治療肝腎不足型骨質(zhì)疏松癥具有一定療效[4]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，骨痿Ⅰ號(hào)方可通過調(diào)控Wnt3a/β-catenin信號(hào)通路，上調(diào)Wnt3a 蛋白及BMP2、Runx2、Opn 因子，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，以達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的療效[5]。本研究采用骨痿Ⅰ號(hào)方結(jié)合碳酸鈣D3片、骨化三醇膠囊治療POP腎虛血瘀證患者，觀察其療效及對(duì)骨密度、骨代謝、炎癥指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年9月－2021年6月南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院POP患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、治療組各30例。2組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（院審2021SEZ-003-02）。

表1 POP腎虛血瘀證患者一般資料2組比較

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南（2018）》[6]制定西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①髖部或椎體脆性骨折；②雙能X線吸收檢測(cè)法（DXA）測(cè)量的L1～4椎體骨密度的T值≤-2.5；③骨密度測(cè)量符合低骨量/骨量減少（-2.5＜T值＜-1.0），伴肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端脆性骨折。符合以上任意1項(xiàng)即可診斷為POP。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)（2020）》[7]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定腎虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腰背疼痛，腰膝酸軟，行走不利；次癥：下肢抽筋，眩暈，神疲乏力，健忘少寐，性欲減退；舌脈：舌黯少苔，或有瘀斑，脈沉細(xì)或沉澀。符合主癥及次癥2項(xiàng)即可辨證，由錢冬晨和朱保華2位主任中醫(yī)師進(jìn)行確認(rèn)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①首診以“腰背或周身酸痛”為主訴，符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞50歲，其中女性為自然絕經(jīng)者；③患者或其家屬對(duì)治療方案知情并簽署知情同意書，按醫(yī)囑服藥及定期檢查。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性O(shè)P；②入組前3個(gè)月內(nèi)曾使用激素替代療法，長(zhǎng)期服用活血化瘀藥物等治療；③存在嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能異常、精神疾??；④對(duì)本研究所用藥物過敏或不能耐受。

1.6 治療方法

對(duì)照組予碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，批號(hào)200722），600 mg/次，2次/d；骨化三醇膠囊（正大制藥有限公司，批號(hào)200820），0.25 μg/次，2次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用骨痿Ⅰ號(hào)方：女貞子10 g，墨旱蓮10 g，杜仲15 g，巴戟天15 g，淫羊藿6 g，覆盆子15 g，熟地黃10 g，山萸肉15 g，制何首烏15 g，枸杞子15 g，龍血竭3 g，炙龜甲6 g，人中白（沖服）6 g，水煎400 mL，分早晚2次溫服。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 疼痛視覺模擬評(píng)分法評(píng)分

于治療前、治療1周及治療1、3個(gè)月采用疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）[9]對(duì)2組患者腰椎疼痛進(jìn)行評(píng)分。0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇烈疼痛。

1.7.2 中醫(yī)證候評(píng)分

于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]對(duì)2組進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。按癥狀的無、輕、中、重度，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥下肢抽筋、眩暈分別計(jì)0、1、2、3分，其他次癥（神疲乏力、健忘少寐、性欲減退）及舌脈按無、有分別計(jì)0、1分。各項(xiàng)評(píng)分之和為總分，分值越高表明證候越重。

1.7.3 L1～4骨密度

于治療前后采用雙能X 線骨密度分析儀（美國HOLOGIC公司）檢測(cè)2組患者L1～4骨密度。由南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨傷科骨密度與肌電圖工作組成員操作。

1.7.4 骨代謝及炎癥指標(biāo)

抽取2組患者空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取上清液，置于-70 ℃保存待檢。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRACP-5b）、β型膠原C端肽（β-CTX）水平，應(yīng)用放射免疫法檢測(cè)骨鈣素（BGP）水平，應(yīng)用ELISA試劑盒檢測(cè)血清白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平（上海碧云天生物技術(shù)有限公司，批號(hào)E20200801A、E20200506A、E20201201A），嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.7.5 不良反應(yīng)

觀察治療期間2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)，肝、腎功能，心電圖，記錄不良反應(yīng)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：胸腰背疼痛基本消失，功能活動(dòng)正常；有效：胸腰背疼痛有所緩解，功能活動(dòng)基本正常；無效：胸腰背疼痛無緩解，功能活動(dòng)欠佳。總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療組總有效率為93.33%（28/30），對(duì)照組為80.00%（24/30），2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組POP腎虛血瘀證患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后疼痛視覺模擬評(píng)分法評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療1、3個(gè)月VAS評(píng)分明顯下降（P＜0.05，P＜0.01）；2組治療1、3個(gè)月比較，治療組VAS評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組POP腎虛血瘀證患者不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較（±s，分）

表3 2組POP腎虛血瘀證患者不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，#P＜0.05

VAS評(píng)分7.10±0.97 6.34±1.22*4.37±1.62**#2.91±1.62**#6.98±9.88 6.38±1.14 5.33±1.01*3.86±1.34**組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療1周治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療前治療1周治療1個(gè)月治療3個(gè)月例數(shù)30 30 30 30 30 30 30 30

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療后主癥、次癥、舌脈評(píng)分及總分均降低（P＜0.01，P＜0.05）；2組治療后比較，治療組主癥、次癥、舌脈評(píng)分及總分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 POP腎虛血瘀證患者中醫(yī)證候評(píng)分2組治療前后比較（±s，分）

表4 POP腎虛血瘀證患者中醫(yī)證候評(píng)分2組治療前后比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

證候腰背疼痛腰膝酸軟行走不利下肢抽筋眩暈其他次癥舌象脈象總分治療組（30例）對(duì)照組（30例）治療前4.87±0.96 4.35±0.86 4.98±0.92 2.28±0.36 2.04±0.40 1.02±0.23 1.52±0.43 1.44±0.38 14.98±3.89治療后治療后0.93±0.14**#0.77±0.23**#0.72±0.18**#0.92±0.19**#0.72±0.14**#0.43±0.08**#0.38±0.06**#0.52±0.11**#6.72±1.18**#治療前4.82±1.01 4.28±0.91 4.32±0.94 2.32±0.40 2.07±0.37 1.12±0.26 1.56±0.44 1.64±0.46 14.82±3.84 1.55±0.24**1.27±0.19**1.87±0.32**1.31±0.27**0.98±0.14**0.51±0.12**0.48±0.09**0.63±0.14**10.87±3.32*

2.4 2組治療前后骨密度比較

與本組治療前比較，2組治療后L1～4骨密度均升高（P＜0.05，P＜0.01）；2組治療后比較，治療組L1～4骨密度高于對(duì)照組（P＜0.01）。見表5。

表5 2組POP腎虛血瘀證患者治療前后L1～4骨密度比較（±s，g/cm3）

表5 2組POP腎虛血瘀證患者治療前后L1～4骨密度比較（±s，g/cm3）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01

時(shí)間治療前治療后治療前治療后組別治療組L1～4骨密度0.76±0.04 0.89±0.06**##0.75±0.05 0.80±0.04*對(duì)照組例數(shù)30 30 30 30

2.5 2組治療前后骨代謝指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2組治療后血清BGP水平升高（P＜0.05，P＜0.01），血清TRACP-5b、β-CTX水平降低（P＜0.05，P＜0.01）；2組治療后比較，治療組血清BGP水平高于對(duì)照組（P＜0.01），血清TRACP-5b、β-CTX水平均低于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表6。

表6 2組POP腎虛血瘀證患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較（±s）

表6 2組POP腎虛血瘀證患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別治療組對(duì)照組β-CTX/（μg/L）0.58±0.13 0.32±0.08**##0.59±0.15 0.43±0.09*時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 BGP/（U/L）4.22±0.81 5.49±0.92**##4.17±0.83 4.76±0.78*TRACP-5b/（μg/L）5.47±0.93 4.06±0.81*#5.51±0.97 4.62±0.79**

2.6 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后血清IL-10水平均升高（P＜0.05，P＜0.01），血清IL-6、TNF-α水平均降低（P＜0.05，P＜0.01）；2組治療后比較，治療組血清IL-10水平高于對(duì)照組（P＜0.01），血清IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組（P＜0.01）。見表7。

表7 2組POP腎虛血瘀證患者治療前后血清炎癥因子比較（±s）

表7 2組POP腎虛血瘀證患者治療前后血清炎癥因子比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01

組別治療組對(duì)照組TNF-α/（mg/L）6.19±0.97 4.49±0.62**##6.26±1.05 5.30±0.94*時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 IL-6/（ng/L）19.19±3.97 10.45±1.63**##18.95±3.53 15.43±2.97*IL-10/（ng/L）51.18±7.01 59.89±6.06*##50.26±6.93 55.02±5.81**

2.7 2組不良反應(yīng)比較

治療過程中，治療組出現(xiàn)口干3例、胃腸道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%（5/30）；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3 例、頭痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%（4/30），2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.511）。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展與遺傳、年齡、生活方式等密切相關(guān)[1]。目前臨床常用藥物有鈣劑、骨代謝調(diào)節(jié)劑、維生素D制劑等[11]。長(zhǎng)期應(yīng)用鈣劑會(huì)產(chǎn)生并發(fā)癥，如高鈣血癥、結(jié)石等[12]，長(zhǎng)期應(yīng)用骨代謝調(diào)節(jié)劑也會(huì)增加頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)[13]。POP病機(jī)主要為腎虛、筋骨失調(diào)、血瘀絡(luò)阻，治宜補(bǔ)腎活血通絡(luò)、強(qiáng)筋壯骨。骨痿Ⅰ號(hào)方以滋養(yǎng)腎陰、活血通絡(luò)、強(qiáng)壯筋骨的夏冬“二至”之品（女貞子、墨旱蓮）為君藥，配以滋腎陰、益腎強(qiáng)骨（熟地黃、炙龜甲），補(bǔ)益腎陽、強(qiáng)健筋骨（杜仲、巴戟天、淫羊藿、覆盆子），補(bǔ)腎填精（山萸肉、制何首烏、枸杞子）之品共為臣藥，佐以活血化瘀藥龍血竭及祛瘀藥人中白，全方以補(bǔ)腎之陰陽并重，多為滋補(bǔ)溫養(yǎng)之品，以行陰陽相濟(jì)之妙用，補(bǔ)腎同時(shí)兼顧活血散瘀，可有效緩解血瘀阻絡(luò)而致的全身疼痛。本研究顯示，治療組治療1、3個(gè)月VAS評(píng)分下降，且低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。在中醫(yī)證候評(píng)分方面，治療組治療后主癥、次癥、舌脈評(píng)分及總分與同期對(duì)照組比較均明顯改善（P＜0.05）。

骨質(zhì)疏松癥主要體現(xiàn)為骨密度下降，改善骨密度可有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[1]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后L1～4骨密度均升高（P＜0.05，P＜0.01），治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。骨吸收與骨形成是骨代謝平衡的體現(xiàn)，其中抗骨吸收檢測(cè)指標(biāo)TRACP-5b水平變化體現(xiàn)體內(nèi)破骨細(xì)胞（OC）活性改變，進(jìn)而反映骨吸收變化[14]；特異性骨吸收標(biāo)志物β-CTX水平變化，體現(xiàn)了骨吸收程度[15]；BGP由成骨細(xì)胞（OB）產(chǎn)生，是體現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換與骨形成的特異性指標(biāo)[16]。藥理研究表明，女貞子[17]、墨旱蓮[18]、杜仲[19]、巴戟天[20]、淫羊藿[21]等均能促OB增殖，抑制OC活性，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收。本研究中，治療組治療后血清BGP、TRACP-5b、β-CTX 水平明顯改善，且優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。提示骨痿Ⅰ號(hào)方可促進(jìn)OB增殖，抑制骨吸收，刺激骨小梁結(jié)構(gòu)恢復(fù)，增加骨密度，調(diào)整骨代謝。

調(diào)節(jié)炎癥因子對(duì)于OP的發(fā)生發(fā)展有重要意義[22]。炎癥會(huì)增加骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)，炎癥條件下可直接或間接促進(jìn)造血干細(xì)胞和前OC分化為成熟OC，進(jìn)一步過度激活OC，當(dāng)OC形成超過OB，可導(dǎo)致過多的骨吸收和骨重塑不平衡，進(jìn)而發(fā)生OP[23]。骨質(zhì)疏松過程涉及大量炎癥因子和炎癥信號(hào)通路，炎癥發(fā)生與骨質(zhì)疏松存在聯(lián)系。IL-6、TNF-α、IL-10 在骨吸收、骨形成過程中發(fā)揮重要作用，其中IL-6激發(fā)OC增殖，促進(jìn)OB凋亡，誘導(dǎo)OP發(fā)生與加重[24]；TNF-α可抑制OB增殖，誘導(dǎo)骨吸收、減少骨形成[25]；IL-10可抑制IL-6與TNF-α水平，當(dāng)IL-10水平降低，IL-6與TNF-α分泌合成增加[26]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清IL-6、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，且優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01）。提示骨痿Ⅰ號(hào)方可減輕OP患者炎癥反應(yīng)。

綜上所述，骨痿Ⅰ號(hào)方可有效改善POP腎虛血瘀證患者臨床癥狀，增加骨密度、調(diào)節(jié)骨代謝，并可減輕炎性反應(yīng)，提高療效。