崔淮星 ，孫璇 ，張乃金 ，曾仙月 ，步懷恩

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生與健康科學(xué)學(xué)院，天津 301617

腸癌是全球范圍內(nèi)的常見惡性腫瘤之一，以10%發(fā)病率居惡性腫瘤第3位，以9.4%病死率居惡性腫瘤第2位[1]。腸癌的發(fā)生是一個長期的漸變過程，通常在環(huán)境因素（包括不良飲食、肥胖、飲酒及吸煙等）與遺傳因素等共同作用下，從良性息肉到異常增生，最后轉(zhuǎn)化成癌[2]。有研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)防治方案對結(jié)直腸癌有效率和患者生存率優(yōu)于單項防治方案[3-6]，但現(xiàn)有的研究大多質(zhì)量不高，且研究結(jié)論具有一定的差異性[7]，因此，需要更多質(zhì)量較高的、大樣本的、多中心及更具有真實性的臨床試驗研究。為確保臨床試驗的科學(xué)性和真實性，臨床試驗注冊是重中之重[8]。

本研究基于中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）數(shù)據(jù)庫，對中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗注冊情況進行匯總分析，以了解我國中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗注冊的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

登錄ChiCTR數(shù)據(jù)庫（http://www.chictr.org.cn/），以“腸癌”為檢索詞，檢索時間范圍限定為建庫至2022年5月1日。

1.2 數(shù)據(jù)篩選標準

納入標準：所有與腸癌防治、預(yù)防、預(yù)后有關(guān)的中醫(yī)藥臨床試驗，無論采用何種試驗設(shè)計或是否完成。排除標準：注冊信息有誤，重復(fù)注冊或提示已撤銷注冊的研究。

1.3 數(shù)據(jù)篩選與資料提取

采用Excel2019錄入檢索結(jié)果，并整理篩除相同的臨床試驗，根據(jù)數(shù)據(jù)篩選標準進一步篩選，獲取臨床試驗完整注冊信息。由2名研究者分別獨立查閱并提取注冊中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗數(shù)據(jù)，再相互進行核對，如遇分歧則咨詢研究小組內(nèi)第3名調(diào)查員進行協(xié)商解決。提取的內(nèi)容包括以下幾方面：①注冊試驗的基本信息，包括注冊號、研究題目、注冊時間；②注冊試驗的設(shè)計信息，包括負責(zé)單位、研究中心數(shù)量、設(shè)計類型、研究疾病、干預(yù)措施、樣本量、隨機方法、盲法實施情況；③研究經(jīng)費資助來源情況；④其他，包括注冊狀態(tài)、倫理審查。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行分析，結(jié)果以頻數(shù)和構(gòu)成比描述。采用Excel2019繪制圖表。

2 結(jié)果

2.1 注冊時間分布

初檢得到877項腸癌注冊臨床試驗，其中中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗66項（66/877，7.53%）。注冊時間趨勢見圖1。腸癌臨床試驗及中醫(yī)藥防治腸癌的臨床試驗注冊數(shù)量截至2020 年均逐年增加，2021 年略下降，2022年下降明顯，考慮與檢索時間有關(guān)。66項研究中有62項試驗（93.94%）提交了倫理報告且通過倫理委員會的審查。66項研究中有61項為預(yù)注冊實驗項目，預(yù)注冊項目逐年增加。

2.2 研究地區(qū)及機構(gòu)

66項納入臨床試驗涉及12個省級行政區(qū)，38家機構(gòu)。其中注冊項數(shù)排名前3位的為上海（37.88%）、北京（13.64%）、四川（10.61%），共占總數(shù)的62.12%。福建、寧夏、天津、湖南均僅1項，見圖2。38家機構(gòu)中注冊項數(shù)≥5的僅3家，分別是上海市中醫(yī)醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院。其中上海市中醫(yī)醫(yī)院和中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院項目數(shù)最多，為7項（10.7%），在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院之后的機構(gòu)均僅1項。腸癌中醫(yī)藥臨床試驗注冊項數(shù)前10位機構(gòu)見表1。

表1 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗注冊機構(gòu)（前10位）

圖2 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗注冊地區(qū)分布

2.3 經(jīng)費來源

66項納入臨床試驗中明確獲得經(jīng)費資助的研究有59項，占89.39%。經(jīng)費來源前3位分別是：①地方財政（30項，50.85%），包括省政府資助、省/市科技廳、衛(wèi)健委基金、省/市中醫(yī)藥管理局等提供的經(jīng)費資助。②各地醫(yī)院資助（12項，20.34%），其中上海申康醫(yī)院發(fā)展中心占11.86%（7 項）。③國家財政（9 項，15.25%），包括國家自然科學(xué)基金、中西醫(yī)臨床協(xié)作試點項目、國家科技部重大專項、國家中醫(yī)藥行業(yè)科研專項、國家重大新藥創(chuàng)制項目等。腸癌中醫(yī)藥臨床試驗注冊項目經(jīng)費來源見圖3。

圖3 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗經(jīng)費來源（項）

2.4 研究類型與設(shè)計方案

66項納入臨床試驗中干預(yù)性研究共57項（86.36%），觀察性研究9項（13.64%）。共有7種研究方案，以隨機平行對照試驗為主（51項，77.27%），其次為隊列研究、非隨機對照試驗、析因分組、單臂研究、病例對照研究和橫斷面研究，研究類型及設(shè)計方案見表2。

表2 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗研究類型及設(shè)計方案

2.5 干預(yù)措施

納入研究干預(yù)措施見表3。包括12種中成藥、21種經(jīng)驗方/院內(nèi)制劑、2種中藥注射液、4種針刺療法。

表3 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗干預(yù)措施

2.6 隨機方法和盲法

66項納入臨床試驗中53項描述了隨機方法。對隨機方法進行統(tǒng)計，簡單隨機法占比最高（22 項，33.33%），其次為計算機隨機法（21項，31.82%）。共13項研究無隨機方法。對盲法使用情況進行統(tǒng)計，有17項研究明確提及應(yīng)用了盲法（25.76%），21項試驗未提及盲法使用情況，28項試驗明確說明未使用盲法，見表4。

表4 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗隨機方法和盲法情況

2.7 注冊樣本量

納入研究總樣本量共計4 217，樣本量≤50 的41項，50＜樣本量≤100的13項，100＜樣本量≤200的10項，樣本量＞200的2項。其中干預(yù)性研究的總樣本量最大，共3 436。樣本量區(qū)間20～245。

2.8 實驗分期及研究中心

66項納入臨床試驗中排名前5位的臨床分期為探索性研究/預(yù)實驗（35 項，53.03%）、其他（16 項，24.24%）、治療新技術(shù)臨床試驗（6項，9.09%）、Ⅲ期臨床試驗（3 項，4.54%）、上市后藥物（3 項，4.54%）。見表5。研究中心方面，單中心研究56 項（84.84%），多中心研究10項。

表5 ChiCTR注冊中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗分期

3 討論

臨床試驗注冊是臨床試驗開展前的重要部分，是臨床試驗質(zhì)量的保障[9]。ChiCTR登記注冊的腸癌中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗數(shù)量總體呈上升趨勢，2020、2021年達高峰，表明試驗注冊越來越受到研究者的重視，這也與腸癌每年的患病率與病死率增高有關(guān)。對注冊地區(qū)進行分析，腸癌中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗注冊地區(qū)分布較為分散，涉及全國12個省級行政區(qū)，主要集中于經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，注冊數(shù)量前3位的地區(qū)為上海、北京、四川，共占62.12%，臨床試驗過程較為復(fù)雜，需要相對充裕的資金與技術(shù)進行保障，因此，經(jīng)濟發(fā)達地域的臨床試驗注冊數(shù)量相對較多。上海的注冊項目數(shù)最多，經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)生活水平較高但節(jié)奏更快，對于健康生活所需節(jié)奏的保持難度較高；結(jié)腸癌家族史、高脂高蛋白飲食、消化系統(tǒng)疾病、吸煙及飲酒是結(jié)腸癌的獨立危險因素[10]。我國腸癌發(fā)病率表現(xiàn)為城市高于農(nóng)村，南方地區(qū)高于北方地區(qū)[11]。注冊機構(gòu)多為中醫(yī)藥高等院校及其附屬醫(yī)院，說明其對臨床試驗注冊的重視程度遠高于其他機構(gòu)，高校進行臨床研究可提供更多的理論支持。59項研究有經(jīng)費資助，其中地方財政與醫(yī)院資助最多，共42項（71.18%）；研究顯示，國家財政提供經(jīng)費支持對臨床試驗結(jié)果分享率有顯著提升[12]。建議給予中醫(yī)藥防治腸癌試驗研究更多經(jīng)費支持，在保證項目順利進行的同時提高共享率，可最大化試驗帶來的效益。

研究類型方面，納入試驗中干預(yù)性研究57 項（86.36%），多為隨機對照試驗。隨機對照試驗可對臨床干預(yù)措施安全性和有效性進行有效檢驗；隨機化可有效減少偏倚與混雜因素，保證試驗過程的嚴謹性，提高試驗結(jié)果的可靠性[13]。隨機方法和盲法方面，53項研究描述了隨機方法，但僅有17項研究明確提及盲法的實施，僅3項研究使用了多盲。使用盲法的目的是降低人為主觀偏倚，研究者應(yīng)盡可能在臨床試驗中使用盲法，確保試驗嚴謹性[14]。分析盲法使用較少的原因可能包括：①研究者在隨機對照試驗設(shè)計時對盲法的重要性認識不夠；②注冊時填寫的信息不完善、格式不規(guī)范。

樣本量是臨床試驗的重要參數(shù)，選擇不當(dāng)則對試驗結(jié)果產(chǎn)生負面影響：樣本量過小，試驗結(jié)果不具有良好的代表性，缺乏可信度；樣本量過大則加重臨床研究實施的負擔(dān)，造成資源浪費[15]。研究者設(shè)計試驗時應(yīng)根據(jù)研究類型和內(nèi)容提前進行樣本量估算，以提高研究質(zhì)量及效率[16]。本研究納入的66 項研究中62.12%的樣本量≤50，考慮癌癥發(fā)病率及難治愈性，可能難以進行樣本量較大的臨床試驗。納入研究中多中心研究僅10項。多中心研究的可信度更高，且多中心合作能加快項目進程，為研究結(jié)果的外推提供更好的基礎(chǔ)[17]。目前中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗注冊多為單中心研究，可能與審批制度尚不完善、審批過程復(fù)雜繁瑣等因素有關(guān)，因此，建議政府有關(guān)部門簡化審批流程，促進更多高質(zhì)量、多中心臨床試驗的開展[18]。此外，隨著臨床試驗增多，相關(guān)倫理問題愈發(fā)顯著，政府相繼出臺多項倫理相關(guān)制度，成立相關(guān)倫理委員會，從而更好地確保受試者的合法權(quán)益[19]。納入試驗注冊中有4項未通過倫理審查，提示研究者倫理意識仍欠缺。研究者直接接觸受試者，應(yīng)進一步提高臨床試驗倫理意識，結(jié)合國家政策，形成保障受試者權(quán)益的良性體系[20]。

綜上，中醫(yī)藥防治腸癌臨床試驗注冊數(shù)量及預(yù)注冊數(shù)量總體呈逐年上升趨勢，說明研究人員臨床試驗注冊意識顯著提升，但目前仍存在明顯地區(qū)集中性、注冊信息不夠完善、盲法使用率低、局限于單中心研究等問題。希望今后更重視試驗設(shè)計的科學(xué)性、嚴謹性，試驗結(jié)局指標選擇的明確性及客觀性。同時建議相關(guān)部門予資金和政策支持，增加宣傳力度，進一步促進臨床試驗的開展及試驗數(shù)據(jù)共享。