夏倩，李承燕，葉中綠

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學中心，廣東 湛江 524000

TARP 綜合征是以先天性足內翻(T)、房間隔缺損(A)、Robin 序列(R)、永存左上腔靜脈(P)4 種表型為特征的罕見X-連鎖隱形遺傳性疾病，由RBM10 基因突變所致[1]。隨著基因檢測技術的發(fā)展，其表型譜得到擴展，不再局限于上述4 種典型表型。RBM10 基因位于染色體Xp11.23-q13.3 區(qū)域，其編碼的多結構域RNA結合蛋白10包括2個RNA識別基序(RRM)、2個鋅指和1個G-patch結構域，參與mRNA前體的選擇性剪接[2]。目前TARP綜合征國內報道罕見[3]。本文結合文獻報道一例因RBM10 基因外顯子缺失導致的TARP綜合征患兒，總結其臨床表型及遺傳學特征，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 病例簡介

患兒，男性，3 個月齡，因“肢體抖動、追聲追物差2 個月余”于2021年8月2日入院?；純?個月齡時發(fā)現(xiàn)刺激后出現(xiàn)雙下肢彎曲強直，為清醒時發(fā)作，每次持續(xù)1～2 min后自行緩解，發(fā)作頻繁，10～15次/d，無意識障礙、雙眼凝視，遂至我院門診就診，視頻腦電圖檢查示異常兒童腦電圖，睡眠期左側額、中央、頂、前顳、中顳、后顳區(qū)、右側額、前顳區(qū)稍多量尖波同步或不同步散發(fā)，予抗癲癇藥物(左乙拉西坦口服液)治療，服藥后肢體抖動無緩解，為進一步診斷治療，遂以“癲癇？”收入院?；純合档? 胎第2 產，胎齡38+5周順產出生，出生體質量2 900 g，無窒息搶救史。生后數小時出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸費力，診斷為新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫、新生兒肺炎、新生兒呼吸衰竭(I型)，外院予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣、抗感染治療22 d 后治愈出院。出院后喂養(yǎng)困難，吸吮力度差，體質量增長慢(400 g/月)，夜間易哭鬧及睡眠差。父母非近親結婚，無癲癇、發(fā)育障礙及其他疾病家族史。母親產前羊水穿刺染色體微陣列未見異常。體格檢查：神志清，精神可，體質量4.5 kg，頭圍38.5 cm，身長60 cm，哭聲可，不會抬頭，控頭不穩(wěn)，追聲及追物差，眼距寬，發(fā)際線低，前額小，小頜畸形，耳低后旋位，大嘴薄唇，右手通貫掌，雙手握拳、拇指內扣(圖1)。四肢肌張力增高，以下肢明顯，各腱反射正常，病理征陰性。心臟彩超示永存左上腔靜脈；腦干聽覺誘發(fā)電位示雙側聽覺傳導通路損傷；視誘發(fā)電位(VEP)雙眼振幅下降；視網膜電流圖(ERG)視錐視桿細胞發(fā)育不良，明暗適應低于正常值。頭部磁共振示后顱窩Blake囊腫(圖2)。

圖1 患兒的外貌特征Figure 1 Appearance of the child

圖2 頭顱磁共振影像Figure 2 Cranial magnetic resonance imaging

患兒生后喂養(yǎng)困難，1個月齡出現(xiàn)肢體抖動伴特殊面容及多器官畸形，腦電圖及頭顱影像學異常，考慮存在遺傳學病因。征得家屬同意，采患兒及父母血樣送深圳安吉康爾醫(yī)學檢驗實驗室行家系全外顯子測序及拷貝數變異檢測，結果示位于Xp11.23的RBM10基因15～17 號外顯子半合缺失(chrX：47041146-47041762)(圖3)，該缺失與TARP綜合征相關。

圖3 患兒基因測序及家系成員驗證結果Figure 3 Gene sequencing and family member verification results of the child

經家系分析，該患兒變異來源為母親。該變異在人類基因頻率數據庫(Genome Aggregation Database，gnomAD)中最小等位基因頻率為0。患兒基因檢測異常與表型關聯(lián)，診斷為TARP 綜合征。針對其發(fā)育遲緩，給予營養(yǎng)神經及康復治療。4 個月大時無肢體抖動，復查腦電圖已正常。隨訪至1 歲2個月齡，患兒體質量6.5 kg，頭圍42.6 cm，身長72 cm，發(fā)育顯著落后，俯臥不能抬頭，控頭差，手撐可獨坐一會，不會翻身，不會站立、行走，會發(fā)“咿咿呀呀”音，追視追物可，吞咽功能差，喂養(yǎng)困難，佩戴助聽器改善聽力障礙(聲導：60～70 dB，骨導：45～50 dB)，夜間仍有張口呼吸、打鼾，體質差，容易患呼吸系統(tǒng)疾病。

2 討論

TARP綜合征的核心表現(xiàn)為發(fā)生在男性患兒的多系統(tǒng)先天發(fā)育畸形并伴有發(fā)育遲緩、智力障礙，為RBM10基因突變所致的X連鎖隱性遺傳性疾病。由于X染色體失活效應，其母親多為臨床表型正常的突變攜帶者。此病在產前或出生后第1年有很高的致死率，大多數病例的死因主要為心肺功能衰竭，近年有由于TARP綜合征表型多樣性致其存活時間異質性的報道。

RBM10基因位于Xp11.3，全長41.6 Kb，包含24個外顯子，編碼的RNA 結合蛋白是RNA 剪接體的組成成分。RBM10 基因通過外顯子跳躍方式調控各種前體mRNA的選擇性剪接功能，在器官的發(fā)育和細胞增殖調控中起著關鍵作用[4]。RNA結合蛋白位于細胞核內的S1-1核小體和顆粒中，包含2個S1-1核小體靶向序列(NBTSs)，分別位于KEKE和鋅指區(qū)域[5]。RBM10基因功能的喪失會導致各種畸形，如腭裂和心臟畸形等。在受RBM10 基因調控的具有剪接模式的基因中，有一些與TARP 綜合征表型異常有關，例如，在小頭癥和視神經萎縮患者中發(fā)現(xiàn)DNML1 基因發(fā)生突變；CEP290 基因突變導致的Joubert 綜合征是一種異質性纖毛病，特征是小腦蚓部發(fā)育不全和嚴重智力障礙；PIGN基因基因突變導致以癲癇發(fā)作、新生兒張力過低、精神運動發(fā)育遲緩和心臟、泌尿、胃腸道相關畸形為特征的綜合征[6-8]。2010 年，Johnston 等[9]報道TARP綜合征是由RBM10基因突變所致，并觀察到小鼠該基因在胚胎發(fā)育期間的表達模式與在TARP綜合征中觀察到的人類畸形一致。

以“RBM10 基因”、“TARP 綜合征”為關鍵詞檢索PubMed 數據庫、中國期刊全文數據庫和萬方醫(yī)學文獻數據庫自建庫至2022年5月的相關文獻，檢索到中文文獻1 篇[3]，國外病例報道14 篇[1，4，9-20]，共有28 例患兒，變異類型主要為無義和移碼突變，均為半合子突變?；純壕胁煌潭鹊陌l(fā)育遲緩、智力障礙、特殊的顱面部特征及一個或多個系統(tǒng)的發(fā)育畸形。腦發(fā)育異常有小腦蚓部發(fā)育不全、蛛網膜囊腫、腦室出血、癲癇等；心臟發(fā)育異常有房間隔缺損、永存左上腔靜脈、肥厚性阻塞性心肌病、室間隔缺損；腎發(fā)育異常有腎積水、腎發(fā)育不全等；肺發(fā)育異常有睡眠呼吸障礙、肺發(fā)育不全等；骨骼發(fā)育異常有并指、脊柱側凸、手指彎曲等，除此之外，視神經萎縮、聽力障礙、肛門閉鎖、隱睪等都有相關的報道。故生長發(fā)育評估、心臟和腹部超聲檢查、大腦和脊髓磁共振以及視聽覺篩查對診斷具有重要意義。

本例患兒產前檢查發(fā)現(xiàn)有多器官發(fā)育異常，生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育落后伴特殊面容及多系統(tǒng)功能異常，如腦電圖示異常兒童腦電圖，腦干聽覺誘發(fā)電位提示聽力損傷，視覺電生理提示雙側重度視覺缺損，頭部磁共振及心臟彩超異常等。家系全外顯子測序及拷貝數變異檢測到RBM10 基因15～17 號外顯子半合缺失。患兒大規(guī)模外顯子平行測序已鑒定RBM10基因的功能缺失是導致TARP綜合征的病因，并在動物實驗中得到證實[9]。本例患兒為數個外顯子的缺失，既往已有類似變異致病的報道[4]，患兒臨床表型與RBM10 基因表型譜高度吻合，故該變異可能為本例患兒的致病性變異。本病例患兒臨床癥狀較輕，推測可能由于保留了一些核功能或蛋白質功能。還需持續(xù)追蹤其生存情況。

TARP 綜合征目前尚無特異性治療，多器官畸形均以對癥處理為主。攜帶RBM10 基因變異的女性，其生產的男嬰中有1/2的可能性為TARP綜合征患者，患兒多存在智力發(fā)育落后、多器官畸形等，給家庭及社會帶來嚴重負擔，故需提倡優(yōu)生優(yōu)育，應積極進行產前遺傳診斷。