陳徐彬，郭子進(jìn)，毛平安

帕金森病是一種臨床常見的神經(jīng)退行性疾病，以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、姿勢(shì)平衡障礙等為主要臨床表現(xiàn)，隨病情進(jìn)展可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[1]?，F(xiàn)階段，臨床缺乏對(duì)帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的早期識(shí)別，易延誤治療。因此，積極尋找與帕金森病并發(fā)認(rèn)知功能障礙相關(guān)的指標(biāo)，預(yù)測(cè)患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生狀況，并盡早采取對(duì)應(yīng)干預(yù)措施，對(duì)改善患者預(yù)后有積極意義。微小RNA（miRNA）是一類具有調(diào)控基因表達(dá)作用的細(xì)胞因子，miR-19b-3p 作為微小RNA 家族成員，已被報(bào)道與神經(jīng)元凋亡、炎癥等有關(guān)[2]。錳超氧化物歧化酶（MnSOD）是機(jī)體重要自由基清除劑，可清楚體內(nèi)自由基，抑制氧化損傷進(jìn)程[3]。一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）為血管活性物質(zhì)，二者相互作用，維持血管收縮功能；但當(dāng)內(nèi)皮受損時(shí)，二者釋放異常，比值平衡紊亂，會(huì)誘發(fā)一系列應(yīng)激反應(yīng)[4]。本文探討miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 水平與帕金森病認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法，選取2020 年

1 月至2022 年1 月麗水市人民醫(yī)院收治的86 例帕金森病患者為研究對(duì)象，其中男54 例，女32 例；年齡56 ～74 歲，平均（65.9±4.2）歲；體質(zhì)量指數(shù)19 ～30 kg/m2，平均（25.64±2.16）kg/m2；受教育年限2 ～16 年，平均（7.24±2.73）年。本研究經(jīng)麗水市人民醫(yī)院科研倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）肝腎功能基本正常；（3）依從性良好，能配合完成研究相關(guān)項(xiàng)目檢查；（4）患者或家屬簽署知情同意書；（5）年齡50 ～80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦部創(chuàng)傷、腦血管疾病史；（2）合并阿爾茨海默病；（3）合并精神疾病；（4）伴聽力、視力、語(yǔ)言表達(dá)障礙；（5）合并血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤。

1.3 方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 入院時(shí)，采集患者空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)檢測(cè)miR-19b-3p 水平，試劑盒購(gòu)自上海碧云天生物技術(shù)有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)MnSOD、NO、ET-1 水平，并計(jì)算NO/ET-1 值，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D 公司。

1.3.2 認(rèn)知功能評(píng)估 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）[6]評(píng)估患者認(rèn)知功能，該量表包含命名能力（3 分）、定向力（6 分）、語(yǔ)言（3 分）、延遲回憶（5 分）、視空間與執(zhí)行能力（5 分）、抽象（2 分）、注意力（6 分）7 個(gè)維度，總分30 分，若受教育年限≤12 年則加1分，評(píng)分越高則認(rèn)知功能越佳，其中評(píng)分＜26 分視為認(rèn)知功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用點(diǎn)二列相關(guān)性檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用Logistic 回歸分析；診斷效能比較采用繪制ROC 曲線分析，曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)：AUC≤0.50 視為無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，0.50 ＜AUC≤0.70 視為預(yù)測(cè)價(jià)值較低，0.70 ＜AUC≤0.9 視為預(yù)測(cè)價(jià)值中等，AUC ＞0.9 視為預(yù)測(cè)價(jià)值較高。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生狀況 86 例帕金森病患者中發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙31 例，占36.05%。

2.2 認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組臨床資料比較 兩組年齡、性別、病程、受教育年限等資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表1。

表1 認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組臨床資料比較

2.3 認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 認(rèn)知功能障礙組miR-19b-3p 水平高于認(rèn)知功能正常組，MnSOD、NO/ET-1 水平低于認(rèn)知功能正常組（均P ＜0.05）。見表2。

表2 認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 與帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性分析 miR-19b-3p 與帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)（r=0.611，P＜0.05）；MnSOD、NO/ET-1 與帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)（r=-0.579、-0.674，均P＜0.05）。

2.5 帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素將miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 作為自變量（均為連續(xù)變量），帕金森病患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況作為因變量（認(rèn)知功能障礙=1，認(rèn)知功能正常=0），經(jīng)logistic 回歸分析顯示，miR-19b-3p 可能是帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素（OR ＞1，P ＜0.05），MnSOD、NO/ET-1 是保護(hù)因素（OR ＜1，均P＜0.05），見表3。

表3 帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙危險(xiǎn)因素的logistic 回歸分析

2.6 miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 預(yù)測(cè)帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的價(jià)值分析 將miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 作為檢驗(yàn)變量，將帕金森病患者認(rèn)知功能狀況作為狀態(tài)變量（認(rèn)知功能障礙=1，認(rèn)知功能正常=0）繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 預(yù)測(cè)帕金森病并發(fā)認(rèn)知功能障礙的AUC 均＞0.8，具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，見圖1。

圖1 miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 預(yù)測(cè)帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的ROC 曲線

3 討論

認(rèn)知功能障礙在帕金森病患者中較為常見，有研究指出，30%～60%的帕金森病患者伴有不同程度認(rèn)知功能障礙[7]?，F(xiàn)階段，臨床關(guān)于帕金森病認(rèn)知功能障礙的病因?qū)W機(jī)制尚未完全闡明，可能與乙酰膽堿、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)失衡及神經(jīng)病理學(xué)改變有關(guān)。目前尚無(wú)有效干預(yù)措施逆轉(zhuǎn)帕金森病認(rèn)知功能障礙，早期發(fā)現(xiàn)并采用相關(guān)干預(yù)措施延緩病情進(jìn)展是關(guān)鍵。

神經(jīng)組織中miRNA 種類豐富、組織特異性明顯，當(dāng)miRNA 異常表達(dá)時(shí)，可破壞相應(yīng)特異性蛋白表達(dá)平衡，并在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用[8]。在生物體系中MnSOD 是抗氧化酶的重要組成部分，具有抗氧化作用，能夠催化超氧陰離子自由基生成過(guò)氧化氫和氧，減輕自由基對(duì)細(xì)胞的損傷[9]。NO 屬舒血管物質(zhì)，ET-1 屬?gòu)?qiáng)縮血管物質(zhì)，兩種物質(zhì)存在拮抗作用，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，二者變化程度并不一致，因此，NO/ET-1 比值更加能夠反映血管內(nèi)皮受損情況[10]。本研究結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙組miR-19b-3p 水平高于認(rèn)知功能正常組，MnSOD、NO/ET-1 水平低于認(rèn)知功能正常組（均P ＜0.05），這提示三項(xiàng)指標(biāo)與帕金森病認(rèn)知功能障礙存在明顯相關(guān)性。且Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，miR-19b-3p可能是帕金森病患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素；MnSOD、NO/ET-1 是保護(hù)因素。相關(guān)研究指出，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，miR-19b-3p 能夠負(fù)性調(diào)節(jié)-分泌酶表達(dá)，而-分泌酶能夠阻礙細(xì)胞生成蛋白激酶A，影響記憶功能，此外，-分泌酶還可能參與腦小血管損傷，降低患者認(rèn)知功能，miR-19b-3p 可能通過(guò)干預(yù)-分泌酶表達(dá)來(lái)改善患者認(rèn)知功能。MnSOD 對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元再生，改善患者認(rèn)知狀況；該物質(zhì)還能夠減弱海馬神經(jīng)元應(yīng)激作用，改善學(xué)習(xí)能力與記憶能力，進(jìn)而提升認(rèn)知功能。NO 可通過(guò)舒張腦部血管，改善腦部血流灌注，還能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞黏附，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用；ET-1 在機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反映時(shí)會(huì)大量分泌，能夠作用于神經(jīng)細(xì)胞，刺激興奮性氨基酸釋放，導(dǎo)致鈣內(nèi)流，引起細(xì)胞凋亡；ET-1 還可促進(jìn)花生四烯酸代謝致使大量氧自由基產(chǎn)生，并加重炎癥反應(yīng)，引起腦損傷。NO/ET-1 比值高，則表明血管內(nèi)皮受損程度較輕，患者認(rèn)知狀況也較好。

綜上所述，帕金森病患者輕度認(rèn)知功能障礙與miR-19b-3p、MnSOD、NO/ET-1 密切相關(guān)，臨床應(yīng)早期識(shí)別上述指標(biāo)，為預(yù)測(cè)患者認(rèn)知功能障礙提供參考依據(jù)。