代毅，陳昱幸子，陳勇，許正，丁錦華

甲狀腺癌在世界癌癥發(fā)病率中排名第九，是女性第五常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。臨床上，診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)一般采用高分辨率超聲及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。B 超具有一定的診斷主觀性，而穿刺細(xì)胞學(xué)檢查由于取樣標(biāo)本較少，可能存在假陰性。因此需要尋找更有效的檢查指標(biāo)來(lái)彌補(bǔ)目前臨床診療的不足。白細(xì)胞介素（ILs）是屬于細(xì)胞因子超家族的小蛋白信號(hào)分子，在自身免疫性甲狀腺疾病中的作用至關(guān)重要[2]。各種血清白細(xì)胞介素在臨床上可作為不同腫瘤的診斷、預(yù)后標(biāo)志物[3]。然而，關(guān)于血清白細(xì)胞介素水平在分化型甲狀腺癌（DTC）中作用的研究很少。因此，本研究分析血清IL-2、IL-6、IL-10水平與DTC 診斷及侵襲性之間的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021 年12 月至2022 年5 月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院手術(shù)治療的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，且行甲狀腺全切除術(shù)，并對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證確診為DTC 或甲狀腺了良性腫瘤，所收集的各項(xiàng)臨床資料均記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有甲狀腺惡性腫瘤病史或甲狀腺惡性腫瘤家族史者；（2）既往有免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病或口服激素替代治療者；（3）術(shù)前全血細(xì)胞或C反應(yīng)蛋白異常者；（4）既往有其他腫瘤病史者；（5）在診療期間有其他活動(dòng)性疾病者；（6）術(shù)后因甲狀腺出血或其他原因進(jìn)行二次手術(shù)者。本研究接受寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查。

1.2 研究方法 通過(guò)問(wèn)診，電話咨詢，查詢患者入院、門診資料等方式獲取患者臨床資料，包括年齡、性別、術(shù)前及術(shù)后第3 天血清細(xì)胞因子水平（包括IL-2、IL-6、IL-10）、術(shù)前甲狀腺功能指標(biāo)、術(shù)前全血細(xì)胞及C反應(yīng)蛋白水平、是否合并其他基礎(chǔ)疾病、術(shù)后病理類型，如為惡性腫瘤，還包括腫瘤最大直徑、是否為多灶性甲狀腺癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、是否為甲狀腺外浸潤(rùn)、是否血管侵犯等。腫瘤TNM分期以2017 年美國(guó)AJCC指南為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；影響因素分析采用多元Logistic回歸模型，計(jì)算危險(xiǎn)度（OR）和95%可信區(qū)間（CI）；通過(guò)構(gòu)建受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC），以確定其診斷效能。P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入患者241 例，根據(jù)病理結(jié)果分為良性組和DTC 組，其中DTC 175 例，良性病變66 例。女性患者約占71.8%，高于男性患者；平均年齡（47.2±12.8）歲，血清甲狀腺球蛋白（Tg）高于正常值（通常血清Tg 水平在0 ～60 U/ml 中波動(dòng)）21 例（8.7%），其中DTC 組16 例（9.1%），良性組5 例（7.5%），見(jiàn)表1。DTC 組患者均為原發(fā)性甲狀腺癌，其中甲狀腺濾泡癌（FTC）3 例，甲狀腺乳頭狀癌（PTC）172 例。平均腫瘤最大徑為（8.08±6.88）mm，其中腫瘤直徑＜10mm患者128例（73.1%），≥10mm患者47 例（26.9%）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移74 例（42.3%），甲狀腺外浸70例（40.0%），雙側(cè)甲狀腺癌27例（15.4%），多灶腫瘤40例（22.9%），脈管癌栓陽(yáng)性19例（10.9%），合并橋本甲狀腺炎（HT）23 例（13.1%）。根據(jù)腫瘤TNM 分期，I 期159 例（90.9%），II 期16 例（9.1%）。

表1 患者臨床基本特征

2.2 良惡性甲狀腺腫瘤血清細(xì)胞因子水平比較 D TC 組血清IL-2、IL-10 水平均高于良性組，血清IL-6水平低于良性組（均P ＜0.05），見(jiàn)表2。ROC 曲線分析，IL-2、IL-6、IL-10 曲線下面積AUC 分別為0.640、0.624、0.597，根據(jù)約登指數(shù)分析，血清IL-2、IL-6、IL-10 水平在良性患者和DTC患者之間的截至點(diǎn)分別為1.18、2.18、1.95pg/ml。以上3 種指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合診斷，ROC 曲線下面積AUC 為0.702，見(jiàn)封三彩圖1a ～d。

表2 良惡性甲狀腺腫瘤血清細(xì)胞因子水平比較 pg/ml

2.3 DTC 患者術(shù)前及術(shù)后第3 天血清細(xì)胞因子水平比較 由于部分患者術(shù)后第3 天未進(jìn)行血清細(xì)胞因子測(cè)定，最終納入157 例。DTC 患者中血清IL-2水平在術(shù)后第3 天明顯降低（P ＜0.05），血清IL-6水平在術(shù)后第3 天明顯升高（P ＜0.05），血清IL-10水平在術(shù)后第3 天無(wú)明顯變化（P ＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 DTC 患者術(shù)前及術(shù)后第3 天血清細(xì)胞因子水平 pg/ml

2.4 DTC 患者血清細(xì)胞因子水平與臨床病理特征的關(guān)系 甲狀腺外浸潤(rùn)、合并HT 患者IL-2 水平較對(duì)應(yīng)組高（均P ＜0.05）；女性、Tg 陽(yáng)性、雙側(cè)甲狀腺癌陰性、多灶性陰性、I 期患者血清IL-6 水平較對(duì)應(yīng)組高（均P ＜0.05）；腫瘤最大徑≥10 mm、雙側(cè)甲狀腺癌、多灶性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤(rùn)患者IL-10水平較對(duì)應(yīng)組高（均P ＜0.05）；不同年齡、病理類型，是否脈管癌栓組IL-2、IL-6、IL-10 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 DTC 患者臨床病理特征與血清IL-2、IL-6、IL-10 水平的關(guān)系 pg/ml

3 討論

甲狀腺癌與炎癥過(guò)程密切相關(guān)，良惡性甲狀腺腫瘤通常與細(xì)胞因子失調(diào)有關(guān)[4]。在腫瘤微環(huán)境中，炎性細(xì)胞因子一方面可以維持腫瘤惡性表型的特征；另一方面，它們可以使炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)重塑并刺激血管生成[5]。

IL-2 可促進(jìn)活化T 細(xì)胞的增殖[6]，在PTC 組織中表達(dá)較高，尤其是在PTC 合并HT 的組織中。并且在PTC 合并HT 的組織中，IL-2 與HLA I 類、CD3和CD8 的表達(dá)呈正相關(guān)[7]。本研究結(jié)果與之相類似。

IL-6 在特定條件下可誘導(dǎo)促炎和抗炎作用。在腫瘤微環(huán)境中，IL-6 與其受體相互作用，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生；此外，IL-6 可以通過(guò)向腫瘤細(xì)胞傳遞特異性信號(hào)，從而促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲和抗凋亡[8]。Provatopoulou 等[9]認(rèn)為與健康對(duì)照組相比，良性甲狀腺疾病和PTC患者的血清IL-6 水平顯著升高，并且與腫瘤侵襲性相關(guān)。此外，有研究認(rèn)為PTC 患者術(shù)前血清IL-6 水平較高，術(shù)后恢復(fù)到正常水平[10]。但也有研究顯示，IL-6 和IL-10 在良惡性甲狀腺疾患中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。這些結(jié)果可能是由于不同的白細(xì)胞介素測(cè)量方法和較低的樣本量造成的。本研究通過(guò)繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，IL-6 曲線下面積AUC 為0.624，其特異性和敏感性并不突出，有待更大樣本量以及更精準(zhǔn)的血清測(cè)量方法來(lái)支撐研究成果。

IL-10 是一種抗炎和免疫抑制的細(xì)胞因子。一方面，它可以抑制促炎因子的合成，增強(qiáng)B細(xì)胞產(chǎn)生和分化的上調(diào)；另一方面，它通過(guò)抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性來(lái)促進(jìn)免疫逃逸，從而影響腫瘤的進(jìn)程[12]。有研究認(rèn)為，甲狀腺疾病患者血清IL-10 水平高于健康人群[9]。高水平的血清IL-10 與DTC 患者的腫瘤侵襲性相關(guān)[11]。另有研究認(rèn)為，在甲狀腺癌組織中IL-10 的水平表達(dá)較高，其表達(dá)水平與甲狀腺外浸潤(rùn)和較大腫瘤顯著相關(guān)[13]。本研究結(jié)果與之相似。

本研究結(jié)果顯示，血清IL-2 水平在術(shù)后第3 天明顯下降，IL-6 水平在術(shù)后第3 天明顯上升，IL-10水平無(wú)明顯變化。血清IL-6、IL-10 水平可能與DTC患者腫瘤侵襲性相關(guān)。然而，白細(xì)胞介素在甲狀腺癌中的臨床應(yīng)用仍存在一定的局限性。首先，目前只有少數(shù)白介素在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用，而其他白細(xì)胞介素的潛在機(jī)制尚不清楚。其次，白細(xì)胞介素在甲狀腺癌中的臨床研究結(jié)果存在差異，這可能是由于不同的方法和不同的樣本量有關(guān)。此外，白細(xì)胞介素水平受許多疾病的影響，如機(jī)體很多炎癥反應(yīng)可能造成白細(xì)胞介素一過(guò)性增高。隨著未來(lái)的研究，白細(xì)胞介素將為臨床醫(yī)生和患者提供更多的幫助。