段 娜, 李加青, 陳夢平, 廖 銳

糖尿病可引起細胞代謝和胰島素水平改變,病變進展到一定程度時會導致眼部組織、神經和血管微循環(huán)病變,其在眼部主要表現為糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病性視神經病變、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)、糖尿病性白內障等。其中DR是最常見的糖尿病微血管的并發(fā)癥之一,是青壯年工作人群的首位致盲性眼病[1],主要包括非增生性糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)和增生性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)。DR對視力影響較大,嚴重者可致失明,給患者的工作、生活帶來嚴重的影響。因此,DR的早期治療尤為重要,以保存更多的視功能。目前,抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物雖然越來越多地應用于重度NPDR治療,但全視網膜激光光凝(panretinal photocoagulation,PRP)仍然是治療中、重度NPDR的有效措施之一,其機制主要是通過激光的熱效應破壞視網膜耗氧細胞,在黃斑中心凹和病變周圍視網膜形成屏障,一定程度上可有效控制或減緩疾病進展,降低失明的風險[2]。但PRP是一種有創(chuàng)的治療方法,治療過程中可能會出現相關并發(fā)癥,包括黃斑水腫、玻璃體積血、視網膜神經纖維層(retinal nerve fibre layer,RNFL)變薄等。本研究旨在對比觀察兩種不同波長激光光凝治療DR患者的臨床療效,現報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 招募2021年6月至2022年8月惠州市第三人民醫(yī)院眼科收治的重度NPDR不合并黃斑水腫的患者46例(82眼),均行PRP治療。采用隨機數字表法將其分為觀察組(23例,42眼)和對照組(23例,40眼)。觀察組激光光凝治療波長為561 nm,對照組激光光凝治療波長為532 nm。兩組患者年齡、性別、糖尿病病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批[批號:(2021)40號],患者均知情同意參與。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準:(1)空腹血糖≥7 mmol/L,糖化血紅蛋白≥6.5%,符合糖尿病的診斷標準[3];(2)熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)檢查結果符合重度NPDR的診斷標準[4]:每一象限視網膜內出血≥20個出血點,或者至少2個象限已有明確的靜脈“串珠樣”改變,或者至少1個象限存在視網膜內微血管異常(intra-retinal microvascular anomaly,IRMA);(3)不合并黃斑水腫者[中央黃斑厚度(central macular thickness,CMT)<250 μm];(4)既往無其他眼部嚴重病變或接受過眼底病變治療者;(5)治療依從性較好,配合完成治療及隨訪檢查。排除標準:(1)合并眼部其他疾病者,如新生血管性青光眼、視網膜血管病變、視網膜脫離等;(2)既往曾行視網膜激光光凝或抗VEGF治療;(3)對熒光素鈉造影劑過敏者;(4)合并嚴重高血壓、嚴重心腦血管疾病或嚴重肝腎功能異常者;(5)精神障礙不能配合治療者。

1.3治療方法 兩組PRP治療均由同一經驗豐富的醫(yī)師采用ZEISS多波長激光器(德國蔡司公司)單點模式完成[5-6],其中觀察組采用561 nm黃激光治療,對照組采用532 nm綠激光治療。激光范圍:視盤上、下、鼻側各距視盤1個視盤直徑(papilla disc,PD),距黃斑中心凹上下和黃斑區(qū)顳側各2 PD處至遠周邊視網膜,按照下方、鼻側、上方、顳側的順序完成。光斑直徑200 μm,曝光時間150～200 ms,間隔1個光斑,每次光斑點數400～500點,光斑強度Ⅲ級。每次光凝1個象限,再次激光間隔至少1周,共分3～4次完成。囑患者于術后2周、1個月、3個月、6個月返門診進行隨訪復查,必要時復查FFA并補充激光光凝。

1.4觀察指標 (1)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA):于治療前,以及治療后2周、1個月、3個月、6個月采用5 m國際標準對數視力表進行檢查,并將結果換算成log MAR視力進行分析。療效判定標準[5]:BCVA提高≥2行為提高;下降≥2行為下降;提高或下降<2行為穩(wěn)定。以治療后BCVA較治療前BCVA提高或不變判定為治療有效。(2)CMT:于治療前,以及治療后2周、1個月、3個月、6個月,受試者充分散瞳后,采用Cirrus HD-OCT(德國蔡司公司)掃描測量,CMT<250 μm為無黃斑水腫,CMT≥250 μm為黃斑水腫。(3)RNFL厚度:于治療前,以及治療后2周、1個月、3個月、6個月,受試者充分散瞳后,采用Cirrus HD-OCT(德國蔡司公司)掃描視盤旁RNFL,選取最清晰的圖像進行數據分析,測量3次取平均值。(4)眼底檢查:于治療前,以及治療后2周、1個月、3個月、6個月以裂隙燈(日本株式會社拓普康SL.1E)在散瞳后通過前置鏡(美國VOLK 90D)進行眼底檢查。檢查是否出現治療后并發(fā)癥,如玻璃體積血、視網膜新出血或虹膜新生血管等。在治療后3～6個月的眼底檢查中若發(fā)現視網膜出血加重或新生血管則行FFA檢查(德國海德堡公司,Spectralis HRA),明確患眼是否存在新發(fā)新生血管及毛細血管無灌注區(qū)。

2 結果

2.1兩組患眼治療后視力改善及療效情況比較 治療后兩組BCVA較治療前顯著提高(P<0.05),但兩組各時間點BCVA比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(95.24% vs 90.00%,χ2=0.236,P=0.627)。見表2,3。

表2 兩組患眼治療后視力改善情況比較[n(%)]

表3 兩組患眼各時間點BCVA比較

2.2兩組患眼不同時點CMT比較 治療后,兩組患眼CMT均呈下降趨勢(P<0.05),且觀察組在治療后2周、1個月、3個月、6個月的CMT均較對照組薄,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4,圖1～2。

表4 兩組患眼不同時點CMT比較

圖1 觀察組典型病例不同時間點CMT測量結果圖

圖2 對照組典型病例不同時間點CMT測量結果圖

2.3兩組患眼不同時間點RNFL厚度比較 治療后,兩組患眼RNFL厚度均呈下降趨勢(P<0.05),且觀察組在治療后2周、1個月、3個月、6個月的RNFL厚度均較對照組厚,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患眼不同時間點RNFL厚度比較

2.4兩組不良反應發(fā)生情況比較 在治療后3個月,對照組有1例患者發(fā)生新生血管性青光眼,予局部應用降眼壓藥物、玻璃體腔注射抗VEGF藥物后眼壓控制在正常范圍(10～21 mmHg),虹膜新生血管消退,后根據FFA復查結果補充視網膜激光光凝,后續(xù)隨訪期內未再發(fā)生眼壓升高情況,視網膜病變穩(wěn)定。在治療后6個月,觀察組繼發(fā)黃斑水腫2例,對照組有3例,兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),予玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后黃斑水腫均消退。在治療后6個月,觀察組發(fā)生玻璃體積血1例,對照組有2例,兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),予嚴格控制血糖干預處理,2例玻璃體腔注射抗VEGF藥物后積血吸收,1例對照組患者在予玻璃體腔注射抗VEGF藥物4周后積血仍未吸收,最終行玻璃體切除術(pars plana vitrectomy,PPV)治療。兩組隨訪期間均未發(fā)生滲出性視網膜脫離、脈絡膜脫離或嚴重葡萄膜炎等并發(fā)癥。見表6。

表6 兩組不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

3.1DR是糖尿病嚴重微血管并發(fā)癥之一,約占視網膜病變總數的60%[7]。糖尿病導致視網膜組織缺血、缺氧,VEGF釋放,產生異常的新生血管,這類異常的血管極易引起出血、滲漏,引起嚴重的視網膜病變及視功能損害。有研究顯示,重度NPDR及PDR若不予以干預,約50%的患眼在5年內可出現嚴重的視力缺失[8]。

3.2目前,DR的治療方法包括全身系統(tǒng)的慢性病管理和眼部的局部治療。全身系統(tǒng)的慢性病管理對于DR患者來說至關重要,具體措施包括科學控制血糖、血壓和血脂;眼部的局部治療包括PRP、抗VEGF藥物治療和手術治療。應根據DR所處的疾病階段,并結合DME合并情況來選擇合適的治療方案。根據《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2022年)》[9],PRP被認為是有效降低重度NPDR和PDR患者嚴重視力損傷的主要治療方法,尤其對于極重度NPDR和非高危PDR患者,更需要及時進行PRP治療。但針對視力下降的重度NPDR及不合并玻璃體積血和牽拉性視網膜脫離的PDR患者,與PRP治療比較,推薦使用抗VEGF藥物治療或抗VEGF藥物治療聯合PRP治療。既往研究也表明,抗VEGF藥物治療可有效降低眼內VEGF濃度,減少血管滲漏,減輕組織水腫。DR患者在注射抗VEGF藥物后,可通過更低能量、更有效的激光光凝治療視網膜病變,降低黃斑水腫復發(fā)率和再治療率,降低高能量光凝對視網膜造成的損傷[3,10]。因此,有學者提倡PRP聯合抗VEGF藥物治療,兩者起到有效的協(xié)同作用,在改善視網膜水腫的同時能更順利地完成PRP[11-12]。雖然抗VEGF藥物治療可在一定程度上減輕出血點、微動脈瘤、滲出等病變,但無法逆轉毛細血管無灌注區(qū)擴大的自然病程,而且玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療費用相對較高,并需要長期隨訪,要求患者的依從性好。因此,PRP在重度NPDR和PDR進展的控制方面及減少致盲上仍具有非常重要的作用,是DR臨床治療中的首要方法[13]。

3.3PRP治療DR的機制:(1)通過激光破壞病灶周圍的異常組織及視網膜耗氧細胞,改善視網膜缺血、缺氧,消退視網膜水腫及滲出,抑制血管生成因子的產生。(2)通過激光減少耗氧高的外層光感受器組織,使有重要功能的視網膜組織供氧得到改善,減少血管滲漏。PRP治療光斑反應Ⅱ～Ⅲ級,總光斑數最少1 500～2 000點,可達到較好的治療效果,但在光凝過程中需避開視盤新生血管及突起的視網膜新生血管叢,以免血管收縮引起嚴重的玻璃體積血。目前,臨床上最常用的視網膜激光光譜仍然是倍頻532 nm綠激光,它具有固體激光的優(yōu)點和自身波長的優(yōu)勢,光激射介質可靠,在視網膜色素上皮層吸收率高于脈絡膜,在臨床上得到廣泛應用。但是,黃斑區(qū)含大量葉黃素,其吸收峰值是460 nm,激光治療時是吸收能量的主要組織,因此在靠近黃斑區(qū)光凝或行黃斑病變光凝時,532 nm激光對黃斑區(qū)會造成一定的損傷。相比于532 nm單一波長綠激光,561 nm的多波長激光機具有紅、黃、綠3種不同波長激光聯合應用的優(yōu)點,對病灶部位的治療更精確,對正常組織的損傷更小,具有更高的安全性[14-15]。目前,公認的561 nm黃激光的優(yōu)勢:(1)穿透力位于視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)-Bruch膜之間,RPE可有效吸收,而視網膜葉黃素無吸收,在治療伴輕度黃斑水腫的患者或黃斑病變時可更靠近黃斑區(qū)進行有效光凝,對黃斑影響較小[16];(2)穿透力強,光散射小,可更有效穿過散射的介質,對屈光介質不清者也能有效光凝[17];(3)因其波長特性,視網膜血紅蛋白可達到最佳吸收,最適用于視網膜血管性疾病,包括視網膜血管瘤等。因此,對于DR的PRP治療,561 nm黃激光效果較綠激光更好,能最大限度地減少對視網膜功能的損傷,尤其是靠近黃斑區(qū)光凝及治療黃斑病變方面更有優(yōu)勢。但由于多波長激光機的儀器費用較單波長激光機高,其在多數醫(yī)院并未得到推廣應用。

3.4PRP作為一種有創(chuàng)治療,破壞了視網膜內、外屏障,毛細血管滲漏及液體透過RPE層可引起水腫[18-19],甚至導致視功能損害、玻璃體積血等并發(fā)癥。本研究兩組中共有5例患者繼發(fā)黃斑水腫,給予玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后水腫均消退。既往研究也表明,視網膜激光光凝在治療過程中可發(fā)生玻璃體積血[19],主要是由于激光能量較高、光斑周圍能量突然增加致新生血管破裂引起出血,此時應稍壓迫眼球以減少出血,治療后應給予對癥處理。光凝治療后發(fā)生玻璃體積血,考慮主要因為激光點數偏少或光斑反應不足,新生血管未完全消退所致,在給予相應治療后若積血仍難以吸收則需行PPV治療。本研究兩組患者在治療過程中并未出現玻璃體積血,而治療后6個月時有3例患者出現玻璃體積血,均行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療,2例患者玻璃體積血吸收。對照組1例患者干預4周后積血仍不吸收,予PPV進行治療。有研究顯示,激光光凝的高溫造成視網膜神經節(jié)細胞功能受損,發(fā)生退行性神經病變,可使RNFL變薄[20]。本研究兩組治療后的RNFL厚度均呈下降趨勢,但觀察組患者RNFL厚度的損害較對照組小,這與相關研究[21]結果相似。除上述幾種常見并發(fā)癥外,有文獻還報道了在行激光治療時可能會發(fā)生視網膜脫離的情況,發(fā)生率為0.01%～12.20%[22]?？紤]主要為過度光凝破壞了RPE之間的緊密連接,導致液體滲漏,出現滲出性視網膜脫離,通過應用糖皮質激素藥物及雙眼制動等處理,大多數患者脫離的視網膜均可復位。在本研究開展過程中,醫(yī)師嚴謹控制每次激光總點數及光斑反應強度,所有患者未出現嚴重葡萄膜炎或滲出性視網膜脫離。

綜上所述,561 nm黃激光治療重度NPDR時穿透力強,RPE可有效吸收,而葉黃素吸收率低,能更靠近黃斑區(qū)病變光凝,對黃斑區(qū)、RNFL損害小,有利于保存視功能,值得在臨床治療中推廣。但本研究樣本量較小,有待更大樣本量、更長隨訪時間的雙盲、隨機、多中心臨床研究進行驗證。