胡書新, 周鴻敏, 李 軍, 陳 濤

急性A型主動脈夾層(acute type A aortic dissection,ATAAD)是最致命的心血管外科疾病之一,一旦疾病發(fā)生,在未能接受手術(shù)治療的情況下,其6 h和24 h內(nèi)的病死率可高達(dá)54%和76%[1]。目前,外科手術(shù)是挽救ATAAD患者生命的唯一方法。但在這種手術(shù)中需要經(jīng)歷心肺轉(zhuǎn)流(cardiopulmonary bypass,CPB)和深低溫停循環(huán),對全身各器官灌注影響很大,容易引起系列并發(fā)癥,導(dǎo)致不良事件發(fā)生。研究表明,ATAAD術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)25%,術(shù)后病死率為11%～30%[2]。主動脈夾層的發(fā)展與葡萄糖代謝密切相關(guān)[3]。糖酵解是機(jī)體在缺氧或緊急狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的主要來源,與血管平滑肌增殖、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān),動脈高機(jī)械牽張可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞代謝重排[4]。乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)是一種關(guān)鍵的糖酵解酶,廣泛存在于組織和器官中。LDH水平的增高可反映心臟損傷,在心臟手術(shù)患者中也發(fā)現(xiàn)LDH水平升高[5]。因此,LDH可能是ATAAD患者接受深低溫停循環(huán)下血管置換術(shù)后臨床病情監(jiān)測的關(guān)鍵指標(biāo),本研究旨在探討其作為ATAAD患者臨床預(yù)警指標(biāo)的可行性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2020年10月至2022年3月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心臟大血管外科接受血管置換手術(shù)的272例ATAAD患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)CT血管成像證實(shí)為ATAAD;(2)入院后行急診手術(shù);(3)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)住院天數(shù)<7 d;(2)術(shù)前血清肌酐(serum creatinine,Scr)>133 μmol/L;(3)合并惡性腫瘤及肝硬化;(4)發(fā)病到入院>14 d。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查和批準(zhǔn)(批號:TJ-IRB202303102)。

1.2治療方法 患者均在深低溫停循環(huán)和選擇性腦灌注下接受手術(shù)治療。手術(shù)方法多采用經(jīng)典孫氏手術(shù)(升主動脈置換+象鼻支架手術(shù))[6],術(shù)中根據(jù)主動脈瓣及冠脈受累情況,行主動脈瓣置換和(或)冠狀動脈旁路移植術(shù)。

1.3術(shù)后近期結(jié)局評判方法 根據(jù)住院病案首頁填寫規(guī)范,患者出院情況分為5類[7]:(1)治愈;(2)好轉(zhuǎn),患者生命體征穩(wěn)定,但有影響機(jī)體功能的情況;(3)未愈,患者因各種原因離院,但仍昏迷,或血壓、呼吸仍不穩(wěn)定;(4)死亡;(5)其他。本研究中出院情況為好轉(zhuǎn)者227例,納入近期良好結(jié)局組;出院情況為未愈者23例,死亡22例,共45例納入近期不良結(jié)局組。

1.4術(shù)后急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:(1)Scr在術(shù)后48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L);(2)或(和)Scr在手術(shù)后7 d內(nèi)升高至術(shù)前基礎(chǔ)值的1.5倍以上。本研究中,術(shù)后發(fā)生AKI患者223例。

1.5觀察指標(biāo) (1)一般資料:年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)。(2)既往高血壓病史,既往心血管疾病手術(shù)史(包括行心臟瓣膜置換術(shù)、冠狀動脈搭橋、主動脈支架植入術(shù)等),入院時左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、主動脈和(或)冠狀動脈受累情況。(3)手術(shù)相關(guān)指標(biāo):手術(shù)時長、體外循環(huán)時長。(4)術(shù)后使用血管活性藥情況,術(shù)后AKI發(fā)生情況。(5)手術(shù)前及術(shù)后24 h生化指標(biāo)檢測:白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、平均血小板體積/血小板計數(shù)比值(mean platelet volume to platelet count ratio,MPR)、淋巴細(xì)胞計數(shù)/單核細(xì)胞計數(shù)比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、部分活化凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、LDH、Scr等。血常規(guī)指標(biāo)使用SYSMEX XN-9000全自動血液分析儀進(jìn)行檢測;血生化指標(biāo)使用ROCHE COBAS 8000全自動生化分析儀進(jìn)行檢測;凝血指標(biāo)使用沃芬ACL TOP 750 LAS全自動凝血分析儀進(jìn)行檢測。(6)手術(shù)前及術(shù)后24 h血流動力學(xué)指標(biāo):平均動脈壓(mean blood pressure,MBP)、休克指數(shù)(shock index,SI):心率/收縮壓。

2 結(jié)果

2.1兩組手術(shù)前后臨床資料比較 近期不良結(jié)局組的手術(shù)時長、術(shù)后AKI發(fā)生率,以及術(shù)后使用多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、使用3種及以上升壓藥的人數(shù)比例高于近期良好結(jié)局組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組手術(shù)前后臨床資料比較

2.2兩組手術(shù)前后生化指標(biāo)及血流動力學(xué)指標(biāo)比較

近期不良結(jié)局組手術(shù)前后LDH水平均顯著高于近期良好結(jié)局組(P<0.05)。近期不良結(jié)局組術(shù)后SI水平高于近期良好結(jié)局組,術(shù)后MBP水平低于近期良好結(jié)局組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)前后生化指標(biāo)及血流動力學(xué)指標(biāo)比較

續(xù)表2

2.3術(shù)后LDH水平與近期不良結(jié)局的相關(guān)性分析結(jié)果 平滑擬合曲線顯示,術(shù)后LDH水平與近期不良結(jié)局呈非線性關(guān)系,隨著術(shù)后LDH水平升高,近期不良結(jié)局發(fā)生率升高。見圖1。

圖1 術(shù)后LDH水平與近期不良結(jié)局的平滑擬合曲線圖

2.4ATAAD患者術(shù)后近期不良結(jié)局的多因素logistic回歸分析結(jié)果 以ATAAD患者術(shù)后近期結(jié)局情況為因變量(不良=1,良好=0),以表1、2中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量納入多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示,術(shù)后較高的LDH水平是患者近期預(yù)后不良的危險因素(P<0.05),術(shù)后較高的MBP水平是抑制近期不良結(jié)局發(fā)生的保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

2.5術(shù)后LDH、MBP水平預(yù)測ATAAD患者術(shù)后近期不良結(jié)局效能分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示,術(shù)后LDH、MBP水平均具有預(yù)測ATAAD患者近期結(jié)局的應(yīng)用價值(P<0.05),且兩指標(biāo)聯(lián)合可進(jìn)一步提高預(yù)測效能,靈敏度和特異度分別達(dá)81.40%、62.30%。見表4,圖2。

表3 ATAAD患者術(shù)后近期不良結(jié)局的多因素logistic回歸分析結(jié)果

表4 術(shù)后LDH、MBP水平預(yù)測ATAAD患者術(shù)后近期不良結(jié)局的ROC曲線分析結(jié)果

圖2 術(shù)后LDH、MBP水平預(yù)測ATAAD患者近期不良結(jié)局的ROC曲線圖

3 討論

3.1LDH是一種糖酵解酶,作為一種重要的胞內(nèi)能量生產(chǎn)催化劑,在維持機(jī)體代謝、保障能量供給方面發(fā)揮重要的作用。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后LDH水平是ATAAD體外循環(huán)術(shù)后近期不良結(jié)局的獨(dú)立危險因子;術(shù)后MBP、LDH水平可預(yù)測ATAAD患者術(shù)后的近期不良結(jié)局情況。

3.2既往研究表明,心臟手術(shù)中低血壓的發(fā)生與術(shù)后死亡風(fēng)險增加相關(guān)[9]。血流動力學(xué)狀態(tài)低下和終末器官灌注不良是ATAAD患者術(shù)后死亡率較高的重要因素之一[10]。MBP是血流動力學(xué)的重要指標(biāo),可提示組織灌注情況。術(shù)后MBP呈低水平時,終末器官組織灌注不足,局部微循環(huán)障礙。當(dāng)患者接受大劑量多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺類藥物時,通過增加全身血管阻力來維持正常MBP水平。但也有可能出現(xiàn)MBP水平在正常范圍內(nèi),而心輸出量下降,組織灌注嚴(yán)重不足,無法維持靶器官正常灌注的情況。此時,血流不能帶給組織細(xì)胞充足的氧和線粒體產(chǎn)能的底物,細(xì)胞正常代謝受損,機(jī)體供能的方式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧糖酵解為主,從而誘導(dǎo)LDH高表達(dá),LDH依賴性糖酵解是組織缺氧時細(xì)胞內(nèi)ATP的主要來源[11]。

3.3機(jī)體在需要緊急能量供應(yīng)時,即使在有氧狀況下,為避免因缺乏ATP而導(dǎo)致的細(xì)胞危機(jī),通過增強(qiáng)糖酵解滿足細(xì)胞快速供能的需求,這也提示在主動脈夾層病程進(jìn)展的其他病理生理變化中存在糖酵解增強(qiáng)的可能性。實(shí)驗數(shù)據(jù)表明,有氧糖酵解(即不可歸因于缺氧的糖酵解)和糖原分解的刺激發(fā)生在實(shí)驗性出血性休克和實(shí)驗性敗血癥期間,在氧供良好的組織仍然可以產(chǎn)生乳酸,由此認(rèn)為這種在“有氧”狀態(tài)下產(chǎn)生的糖酵解與Na+-K+泵的ATP供應(yīng)有關(guān),其活性受到腎上腺素的刺激[12]。ATAAD患者接受體外循環(huán)下手術(shù)治療可誘發(fā)機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài),激活交感神經(jīng),機(jī)體釋放大量兒茶酚胺類物質(zhì),促進(jìn)糖酵解發(fā)生,糖酵解的增強(qiáng)進(jìn)一步導(dǎo)致LDH表達(dá)增高。另外,術(shù)后的機(jī)體炎癥反應(yīng)與主動脈夾層術(shù)后不良轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)ATAAD患者術(shù)后早期全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrom,SIRS)發(fā)生率達(dá)40%,與術(shù)后早期死亡關(guān)系密切[14-15]。炎癥因子是主動脈術(shù)后早期死亡的重要預(yù)警分子,腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、趨化因子、干擾素、生長因子等多種炎癥因子都已被證明在ATAAD進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,且具有預(yù)測患者預(yù)后的應(yīng)用價值[16-18]。炎癥因子能激活各種免疫細(xì)胞,包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等,通過不同的途徑誘導(dǎo)糖酵解發(fā)生,從而使LDH高表達(dá)[19]。人體細(xì)胞一般以在線粒體中的有氧氧化為主,病理狀態(tài)下的細(xì)胞中糖酵解比例大幅增加,這可能也是炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制。Song等[20]研究發(fā)現(xiàn),抑制LDH可下調(diào)炎癥因子的表達(dá)。

3.4本研究結(jié)果提示術(shù)后LDH水平較術(shù)前LDH水平對ATAAD患者近期不良結(jié)局的影響更大。缺血再灌注損傷可導(dǎo)致線粒體呼吸功能受損,加劇氧化應(yīng)激反應(yīng),從而使活性氧積累,進(jìn)一步激活缺氧誘導(dǎo)因子1α誘導(dǎo)的糖酵解[21]。在體外循環(huán)術(shù)中,組織損傷和血液暴露于CPB泵和回路,與非泵手術(shù)相比,患者促炎細(xì)胞因子水平上升,從而進(jìn)一步促進(jìn)糖酵解供能,LDH表達(dá)升高[22]。當(dāng)細(xì)胞處于正常狀態(tài)時,LDH不能通過細(xì)胞膜,ATAAD患者術(shù)中的CPB時間越長,氧自由基產(chǎn)生越多,過度堆積的氧自由基會破壞線粒體及細(xì)胞膜,細(xì)胞膜通透性增加,導(dǎo)致胞質(zhì)中所含的大量LDH釋放到細(xì)胞外。

綜上所述,ATAAD患者低灌注導(dǎo)致無氧糖酵解增強(qiáng),而術(shù)后的應(yīng)激狀態(tài)、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等病理、生理過程誘發(fā)代謝重排,使細(xì)胞供能由氧化磷酸化轉(zhuǎn)變成有氧糖酵解。糖酵解的增強(qiáng)誘導(dǎo)了LDH高表達(dá),術(shù)后LDH水平可用于預(yù)測患者近期不良結(jié)局的發(fā)生,其聯(lián)合術(shù)后MBP指標(biāo)可進(jìn)一步提高預(yù)測效能,有助于患者的風(fēng)險分層管理,指導(dǎo)臨床進(jìn)行個性化干預(yù),改善患者預(yù)后。但本研究為單中心回顧性研究,樣本量有限,且未能觀察患者的遠(yuǎn)期結(jié)局情況,所得結(jié)論仍需進(jìn)一步驗證。