孔令勇

【摘 要】糖尿病的主要微血管并發(fā)癥是糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR），DR所導(dǎo)致的視力低下和盲癥已成為影響糖尿病患者恢復(fù)的重要因素。糖尿病性黃斑水腫（DME）以影響中心視力為主，可發(fā)生在DR的任何一期。隨著對(duì)DME發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，在應(yīng)用眼底彩色照相、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）和傳統(tǒng)激光等對(duì)DME進(jìn)行診治的同時(shí)，多種新興的檢查和治療方法隨之出現(xiàn)。本文將對(duì)現(xiàn)有DME的診斷和治療方法進(jìn)行綜述，以期對(duì)未來(lái)DME診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】糖尿病性黃斑水腫；光學(xué)相干斷層掃描；抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-4949（2023）10-0188-04

Progress in the Diagnosis and Treatment of Diabetic Macular Edema

KONG Ling-yong1，2

（1.School of Medicine， Yangzhou University， Yangzhou 225000， Jiangsu， China； 2.Yangzhou Jiangdu Peoples Hospital， Yangzhou 225200， Jiangsu， China）

【Abstract】The main microvascular complication of diabetes is diabetic retinopathy （DR）. The low vision and blindness caused by DR have become an important factor affecting the recovery of diabetic patients. Diabetic macular edema （DME） mainly affects central vision and can occur in any stage of DR. With the deepening of the research on the pathogenesis of DME， a variety of new examination and treatment methods have emerged while using fundus color photography， optical coherence tomography （OCT） and traditional laser to diagnose and treat DME. This article will review the existing diagnosis and treatment methods of DME in order to provide reference for the future diagnosis and treatment of DME.

【Key words】Diabetic macular edema； Optical coherence tomography； Anti-vascular endothelial growth factor

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟研究顯示[1]，大約每3例糖尿病患者中有1例糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）患者。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是DR的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，是黃斑區(qū)血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破壞，毛細(xì)血管滲漏，細(xì)胞外液增加導(dǎo)致的視網(wǎng)膜水腫增厚[2]。隨著DME研究的深入和OCT的應(yīng)用，基于黃斑中心是否受累，2017年國(guó)際眼科學(xué)會(huì)將DME分為兩類(lèi)：①未累及中心凹的黃斑水腫（non-centre involving diabetic macular edema，NCI-DME）：黃斑視網(wǎng)膜增厚未累及中心凹直徑1 mm內(nèi)；②累及中心凹的黃斑水腫（centre involving diabetic macular edema，CIDME）：黃斑視網(wǎng)膜增厚累及中心凹直徑1 mm內(nèi)。中心視力損害的主要原因?yàn)橐暰W(wǎng)膜水腫增厚累及黃斑中心凹，是CI-DME的特征。因此，減少DR的發(fā)生，控制DME的發(fā)展，已成為目前臨床研究的重點(diǎn)?；诖?，本文對(duì)DME的診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床相關(guān)治療提供參考。

1 DME的診斷

1.1 眼底彩色照相 眼底彩色照相廣泛應(yīng)用于各種眼科疾病的初步篩查，比如DR繼發(fā)的黃斑水腫（macular edema，ME）。常用的眼底彩色照相系統(tǒng)，其免散瞳檢查范圍通常為30°或45°，經(jīng)散瞳后該系統(tǒng)可進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)七視野立體拍攝，檢查范圍可覆蓋全視網(wǎng)膜約30%的位置[3]。掃描激光彩色眼底照相系統(tǒng)（scanning laser ophthalmoscope，SLO）是目前最流行的眼底檢查系統(tǒng)，通過(guò)眼內(nèi)中心視角測(cè)量方式實(shí)現(xiàn)小瞳下采集水平200°、垂直170°的超大眼底視野范圍，能呈現(xiàn)約80%視網(wǎng)膜范圍[4]。但是免散瞳眼底彩色照相、標(biāo)準(zhǔn)七視野立體拍攝及SLO在DR及DME的檢出率比較無(wú)較大差異。

1.2 熒光素眼底血管造影 熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）是一種有創(chuàng)的診斷方法，供DME使用。DME在行FFA檢查時(shí)，常表現(xiàn)為：初期黃斑區(qū)毛細(xì)血管的熒光滲漏，晚期黃斑區(qū)的彌漫性或花瓣?duì)畹娜玖戏e存。FFA可以對(duì)DR的分期進(jìn)行判斷，并對(duì)相關(guān)治療進(jìn)行指導(dǎo)。對(duì)于適合激光治療DME患者，F(xiàn)FA能夠顯示視網(wǎng)膜的無(wú)灌注區(qū)、微血管瘤（microaneurysm，MA）、滲漏區(qū)域及新生血管（neovascularization elsewhere，NVE），判斷是否存在黃斑缺血[5]。FFA檢查中也有一些不良反應(yīng)：①輕度不良反應(yīng)：一過(guò)性的惡心嘔吐、噴嚏等；②中度不良反應(yīng)：蕁麻疹、暈厥、血栓性靜脈炎、發(fā)熱等；③重度不良反應(yīng)：可累及心臟、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)，甚至導(dǎo)致死亡。

1.3 光學(xué)相干斷層掃描 光學(xué)相干斷層掃描（OCT）是一種無(wú)創(chuàng)斷層掃描成像技術(shù)，通過(guò)測(cè)量反射光的時(shí)間間隔，獲得組織的斷層圖像，可清晰地顯示各層視網(wǎng)膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)，并可對(duì)黃斑區(qū)各組織層次結(jié)構(gòu)進(jìn)行定性和定量分析，能夠準(zhǔn)確地測(cè)量黃斑厚度，被用于診斷ME。根據(jù)OCT，常將ME分為三類(lèi)：視網(wǎng)膜彌漫性增厚、黃斑囊樣水腫、漿液性視網(wǎng)膜脫離[6]。在OCT的基礎(chǔ)上產(chǎn)生了光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)（optic coherence tomography angiograph，OCTA）。OCTA也是一種非侵入式的成像技術(shù)，不需要借助造影劑即可獲得詳細(xì)的眼部血管圖像。OCTA的原理是連續(xù)對(duì)同一部位進(jìn)行B掃描，獲得從血流和相鄰組織反射回來(lái)的信號(hào)，比較反射信號(hào)隨時(shí)間的變化情況。這些變化來(lái)源于視網(wǎng)膜血流中運(yùn)動(dòng)的紅細(xì)胞，而血流以外的組織是保持靜止的[7]。嚴(yán)重腎功能不全及對(duì)造影劑過(guò)敏的患者，不建議行FFA檢查，但可行OCTA檢查。OCTA檢查結(jié)束后進(jìn)行拼圖，可以識(shí)別視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)及評(píng)估黃斑缺血情況。在對(duì)DME進(jìn)行診斷時(shí)，OCTA能更好顯示中心凹無(wú)灌注區(qū)，而FFA則更擅長(zhǎng)識(shí)別微動(dòng)脈瘤。對(duì)于不能行FFA檢查的患者，可行超廣角OCTA檢查，從而對(duì)DR和DME進(jìn)行評(píng)估。

1.4 基于人工智能的診斷方法 已研發(fā)出DME的OCT自動(dòng)分割系統(tǒng)，該系統(tǒng)該系統(tǒng)通過(guò)識(shí)別262張OCT影像，能夠自動(dòng)對(duì)3種不同類(lèi)型的DME進(jìn)行分割，幫助調(diào)整臨床中的診斷和治療方案，使患者的生活質(zhì)量得到提高[8]。目前，DME的FFA自動(dòng)識(shí)別系統(tǒng)已被研發(fā)。與臨床工作者進(jìn)行的人工分析相比，自動(dòng)檢測(cè)不僅能快速得到標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的結(jié)果，還能夠降低醫(yī)療成本。

2 DME的治療

2.1 全身治療 DME患者最基礎(chǔ)、最根本的全身治療是控制血糖?！段覈?guó)糖尿病性視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2022年）》已將嚴(yán)格控制糖尿病患者的血糖，改為科學(xué)控制血糖，即讓糖尿病患者的血糖穩(wěn)定在合理的水平，避免大范圍波動(dòng)。同時(shí)減少因嚴(yán)格控制血糖帶來(lái)的不良反應(yīng)，如低血糖危象等。控制患者的血糖、血脂和血壓會(huì)降低BRB損傷的進(jìn)展速度，也會(huì)降低其他血管并發(fā)癥的發(fā)生率。血壓升高導(dǎo)致的血管變化與血糖升高導(dǎo)致的血管異常相互影響，強(qiáng)化血壓控制可以降低DR和DME的發(fā)生和進(jìn)展[1]。

2.2 口服藥物治療 碘劑作用于血—視網(wǎng)膜外屏障是DME治療的主要機(jī)理。碘離子可能是直接作用于血-視網(wǎng)膜外屏障的視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE），使RPE的代謝和功能提高從而發(fā)生作用。臨床研究證明[9]，碘劑可以產(chǎn)生抑制抗體，起到抗炎的作用，對(duì)視網(wǎng)膜的代謝有改善作用。

2.3 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在DME的病理發(fā)展過(guò)程中參與了BRB破壞，引起了血管滲漏和NVE[10]。目前已成為DME的一線治療手段，抗VEGF藥物可有效抑制NVE的形成，緩解血管滲漏，提高患者的視力。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的眼內(nèi)抗VEGF藥物主要有：雷珠單抗及康柏西普、阿柏西普。雷珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體Fab片段，可以針對(duì)VEGF-A的所有亞型[11]。雷珠單抗眼內(nèi)注射目前推薦的方案是：1次/月，連續(xù)3個(gè)月的初始治療之后按需治療（pro re nata，PRN）[1]?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的融合蛋白類(lèi)抗VEGF藥物，能通過(guò)拮抗VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)，抑制新生血管生長(zhǎng)，有作用時(shí)間長(zhǎng)、親和力高及多靶點(diǎn)等優(yōu)點(diǎn)。臨床上康柏西普3+PRN與5+PRN方案治療DME均具有較好的療效[1]。阿柏西普是一種重組型VEGF和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子的抑制劑。阿柏西普推薦5+Q8W方案。針對(duì)中心視力下降的CIDME患者，抗VEGF藥物的早期、強(qiáng)化負(fù)荷治療非常重要，常采取5～6次的初始治療方案[12]；對(duì)預(yù)期需多次注藥的患者，應(yīng)注重對(duì)患者病情的評(píng)估，并考慮患者個(gè)體情況選擇臨床治療方案，從而保證患者獲得更佳治療效果[1]。

2.4 激光治療 激光治療一直是治療DME的標(biāo)準(zhǔn)方法，直到抗VEGF藥物治療出現(xiàn)。激光治療能封閉無(wú)灌注區(qū)，減少VEGF表達(dá)，從而改善黃斑區(qū)微循環(huán)，抑制毛細(xì)血管的滲漏，減少水腫和滲出，最終達(dá)到治療DME的目的[13]。DME的激光治療可分為：傳統(tǒng)激光和閾值下微脈沖激光。傳統(tǒng)激光包括：①局灶光凝：主要用于治療合并硬性滲出的MA；②傳統(tǒng)格柵樣光凝：主要用于治療視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)、微血管異常改變和彌漫滲漏的毛細(xì)血管床；③改良格柵樣光凝：在傳統(tǒng)格柵樣光凝的基礎(chǔ)上降低了激光強(qiáng)度，治療范圍僅為水腫區(qū)內(nèi)的無(wú)灌注區(qū)域以及滲漏的MA。但傳統(tǒng)激光存在一些不良反應(yīng)，如血-視網(wǎng)膜外層屏障的破壞、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變形成、黃斑囊樣水腫及視野缺損等。閾值下微脈沖激光（subthreshold micropulse laser，SML）：選擇性作用于RPE，通過(guò)激活RPE細(xì)胞，僅對(duì)視網(wǎng)膜造成亞臨床損害而發(fā)揮光化學(xué)效應(yīng)達(dá)到治療效果[14]。SML可以改變血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障的通透性，達(dá)到治療DME的目的。SML有以下幾個(gè)特點(diǎn)：曝光時(shí)間短、激光能量密度低、可多個(gè)微脈沖疊加及可重復(fù)使用。以科林IQ577 nm激光系統(tǒng)為例，常用激光參數(shù)為：7×7格柵光斑、200 μm光斑大小、200 ms曝光時(shí)間、5%占空比、根據(jù)病人設(shè)置能量、零間距覆蓋黃斑水腫區(qū)域。能量滴定方式：①連續(xù)波模式下，使用200 μm光斑、200 ms曝光時(shí)間，能量從50 mw起，以10 mw增量在正常視網(wǎng)膜上進(jìn)行逐個(gè)能量測(cè)試，直至可見(jiàn)輕微光斑反應(yīng)；②轉(zhuǎn)換至微脈沖模式，將能量設(shè)置為第1步測(cè)試可見(jiàn)輕微光斑反應(yīng)能量的4倍大。

2.5 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素 皮質(zhì)類(lèi)固醇通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生抗炎作用，減少血管通透性，幫助修復(fù)BRB并減少滲漏。目前常用的激素類(lèi)藥物包括：地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑（Ozurdex-傲迪適）和曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）。傲迪適擁有更長(zhǎng)效、更穩(wěn)定的抗炎效果，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3～6個(gè)月，減少了眼內(nèi)頻繁注藥帶來(lái)的不良反應(yīng)。但也存在產(chǎn)生白內(nèi)障及眼壓升高的不良反應(yīng)。玻璃體腔注射TA作用時(shí)間較短，同時(shí)白內(nèi)障發(fā)生及眼壓升高的副作用高于傲迪適。TA除了玻璃體腔注射外，還可以進(jìn)行結(jié)膜下注射、眼周注射，主要應(yīng)用于玻璃體切除（pars plana vitrectomy，PPV）伴內(nèi)界膜（internal limiting membrane，ILM）剝除術(shù)后的DME患者。針對(duì)抗VEGF藥物治療應(yīng)答不良或無(wú)應(yīng)答，或定期給藥治療期間患者依從性不高的DME患者，推薦使用傲迪適[15]。

2.6 手術(shù)治療 PPV聯(lián)合ILM剝除治療非牽拉性DME，能有效解除黃斑區(qū)切線和垂直方向的牽拉，恢復(fù)視網(wǎng)膜在黃斑區(qū)的結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到改善ME、提高視力的目的[16]。PPV一般不作為DME的首選治療方法，只有經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗VEGF治療或激素治療后仍有水腫者方可考慮行PPV，持續(xù)不吸收無(wú)牽拉的ME也可以考慮PPV。趙士鑫等[17]研究結(jié)果顯示，PPV聯(lián)合ILM剝除組中術(shù)后1、3個(gè)月視網(wǎng)膜中心厚度（central retinal thickness，CRT）較術(shù)前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)于非牽拉性DME行ILM剝除可促使ME消退的可能原因如下：①I(mǎi)LM剝除可徹底去除增殖細(xì)胞的支架，減少黃斑前膜的發(fā)生；②糖尿病患者的ILM更厚，較厚的ILM可減少?gòu)牟Ａw至視網(wǎng)膜的氧擴(kuò)散，去除ILM有助于緩解DME；③DME患眼ILM中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和丙酮醛較高，可增加VEGF的表達(dá)，剝除ILM可降低眼內(nèi)VEGF水平，從而緩解DME。

2.7 聯(lián)合治療 傳統(tǒng)激光在治療DME時(shí)有發(fā)生BRB破壞，加重ME的可能。傳統(tǒng)激光聯(lián)合抗VEGF療法，能有效減少M(fèi)E的出現(xiàn)及加重。對(duì)于多次注射抗VEGF藥物后反復(fù)出現(xiàn)的DME患者，抗VEGF和傲迪適聯(lián)合治療比抗VEGF單藥治療效果更好[18]；傳統(tǒng)激光不能直接作用于黃斑區(qū)，但SMLP能做到全黃斑覆蓋。當(dāng)行局灶光凝或格柵樣光凝時(shí)，可聯(lián)合SMLP進(jìn)行治療。既可光凝合并硬性滲出的MA、視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)、IRMA和彌漫滲漏的毛細(xì)血管床，又能做到全黃斑覆蓋。SMLP的局限性在于僅適用于CRT<400 μm的DME。當(dāng)CRT>400 μm時(shí)，則需先行抗VEGF治療，一般于抗VEGF治療后1周行SMLP?？筕EGF治療聯(lián)合SMLP可以減少注射次數(shù)。當(dāng)內(nèi)層水腫較重的DME患者行PPV聯(lián)合ILM剝除術(shù)前，建議先抗VEGF治療，能有效減少因ILM剝除時(shí)醫(yī)源性黃斑裂孔的發(fā)生。當(dāng)炎癥較重的DME患者行PPV術(shù)時(shí)，可聯(lián)合傲迪適的注射，能有效緩解PPV術(shù)后玻璃體腔炎癥反應(yīng)并減輕ME[19]。2.8 其他新療法 DME患者玻璃體中血管生成素-2（Ang2）較高，Ang2和VEGF-A的共表達(dá)加速了NVE形成。法瑞西單抗由兩組不同的重鏈和輕鏈組成，一組重鏈和輕鏈與Ang2結(jié)合，另一組結(jié)合VEGF-A，可降低血管通透性、緩解視網(wǎng)膜水腫。Mesquida M等[20]發(fā)現(xiàn)血漿前激肽釋放酶（PPK）是一種絲氨酸蛋白酶酶原，可被XIIa因子催化為血漿激肽釋放酶（PK）。PK有助于炎癥反應(yīng)，可切割激肽原，產(chǎn)生緩激肽（BK）。BK受體激活誘導(dǎo)血管舒張，從而增加血管通透性。在DME患者眼內(nèi)液中PPK和PK是顯著升高的。KVD001是一種PK抑制劑，目前主要針對(duì)DME進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射治療，國(guó)內(nèi)亦未獲批使用。

3 總結(jié)

在醫(yī)療技術(shù)日益發(fā)達(dá)的今天，DME有了全新的診斷和治療方案。在診斷方面，多模影像的使用，相互補(bǔ)充，使得DME的診斷更加標(biāo)準(zhǔn)化。在治療方面，抗VEGF治療已逐步取代傳統(tǒng)激光，成為目前的一線治療方案，并通過(guò)與皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、SMLP或PPV的聯(lián)合使用，提升了ME的治療效果。未來(lái)的研究進(jìn)一步探究更加準(zhǔn)確、更加便捷的診斷方法以及療效更佳的治療方案。

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編輯 張孟麗