韓 丹，陳一石，任 磊，郭明明，舒麗芯*

（1.海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系軍隊(duì)藥材保障論證中心，上海 200433；2.陸軍第954 醫(yī)院藥劑科，西藏山南 856099）

0 引言

在突發(fā)傳染病疫情初期進(jìn)行快速且準(zhǔn)確的病原體診斷，對于控制疫情發(fā)展和流行起著決定性作用，而建立及時(shí)高效的診斷能力，離不開高質(zhì)量且能夠在短時(shí)間內(nèi)大規(guī)模供應(yīng)的診斷試劑產(chǎn)品。此次新型冠狀病毒感染疫情發(fā)生初期，普遍出現(xiàn)醫(yī)療物資籌措困難的問題，暴露出醫(yī)療物資應(yīng)急儲備與管理體系的缺陷[1]，例如診斷試劑的生產(chǎn)供應(yīng)能力不足，導(dǎo)致不能對人群做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。目前，大多數(shù)商品化診斷試劑的研發(fā)設(shè)計(jì)面向醫(yī)療條件發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)，要求滿足基本的實(shí)驗(yàn)室條件、有效的維護(hù)保障、具有專業(yè)知識的衛(wèi)生人員等條件，不適合在傳染病頻發(fā)、醫(yī)療資源有限的國家或地區(qū)應(yīng)用[2]。

筆者根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的優(yōu)先關(guān)注疾病清單[3]，對國內(nèi)傳染病診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的調(diào)研，構(gòu)建了傳染病診斷試劑產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫。截至2022 年10 月，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)34 個(gè)新型冠狀病毒抗原檢測試劑盒、41 個(gè)新型冠狀病毒核酸檢測試劑盒、39 個(gè)新型冠狀病毒抗體檢測試劑盒，12 個(gè)儀器設(shè)備，2 個(gè)軟件產(chǎn)品[4]。這些產(chǎn)品的上市，為有效應(yīng)對突發(fā)傳染病疫情提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，然而我國診斷試劑產(chǎn)品種類較多，制定科學(xué)合理的診斷試劑遴選和儲備方案是國家衛(wèi)生行政部門面臨的難題。本研究在傳染病診斷試劑產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，使用德爾菲專家咨詢法，探討并構(gòu)建一套可對傳染病診斷試劑進(jìn)行多維度評價(jià)、指標(biāo)釋義清晰的遴選評價(jià)指標(biāo)體系，為傳染病診斷試劑的遴選和儲備提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 專家遴選

專家遴選納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）本科及以上學(xué)歷；（2）副高及以上職稱；（3）從事傳染病防治相關(guān)工作10 a 以上，能針對本研究提出建設(shè)性意見；（4）自愿參加并能確保在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)參與咨詢。

1.2 問卷設(shè)計(jì)

前期在對診斷試劑遴選相關(guān)法律法規(guī)、政策文件及文獻(xiàn)資料進(jìn)行收集整理的基礎(chǔ)上，通過文獻(xiàn)研究，參考國內(nèi)外文獻(xiàn)中影響診斷試劑結(jié)果真實(shí)性、安全性、可及性等的因素，將敏感性和適用性較好的指標(biāo)納入本研究，初步確定專家問卷基本框架及調(diào)研內(nèi)容。設(shè)計(jì)《傳染病診斷試劑遴選評價(jià)指標(biāo)體系咨詢問卷》（包括5 個(gè)一級指標(biāo)、30 個(gè)二級指標(biāo)），一級指標(biāo)包括真實(shí)性、安全性、創(chuàng)新性、可及性、勤務(wù)適用性，二級指標(biāo)包括檢測靈敏度、檢測特異度、可靠性、診斷環(huán)境安全等。

咨詢問卷采用Likert5 級評分法，將專家對指標(biāo)的評價(jià)分為不重要、不太重要、一般重要、比較重要、非常重要5 個(gè)等級，賦值分別為1 分、2 分、3 分、4 分、5 分；專家還可對指標(biāo)提出修改、增加或刪除等意見。

1.3 德爾菲法

本研究于2022 年8—9 月對20 位專家實(shí)施2輪德爾菲專家咨詢。第1 輪通過電子郵件方式向?qū)＜野l(fā)送《傳染病診斷試劑遴選評價(jià)指標(biāo)體系咨詢問卷》，要求在2 周內(nèi)反饋，由2 名工作人員進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和整理，分別計(jì)算各指標(biāo)專家評分的均值（）、標(biāo)準(zhǔn)差（s）、變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）。第2 輪在第1 輪的基礎(chǔ)上構(gòu)建咨詢問卷，并附上第1輪專家咨詢結(jié)果，再次通過電子郵件方式發(fā)送給專家。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

問卷結(jié)果采用Excel 2022、SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理分析。采用、s、CV 等進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 專家基本情況

本研究共納入20 名專家，其中男性10 人（50%）、女性10 人（50%）；年齡在31～40 歲的4 人（20%），＞40～50 歲的12 人（60%），＞50 歲的4 人（20%）；本科學(xué)歷1 人（5%)，碩士學(xué)歷2 人（10%），博士及以上學(xué)歷17 人（85%）；工作單位在院校、科研機(jī)構(gòu)的13 人（65%），在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的6 人（30%），在監(jiān)管機(jī)構(gòu)的1 人（5%）；工作年限為10～20 a 的7 人（35%），20 a 以上的13 人（65%）；20 位專家中有3 位專家接受了預(yù)調(diào)查。

2.2 專家積極程度

專家積極程度用問卷有效回收率表示，回收率＞50%可對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究2 輪德爾菲專家咨詢均發(fā)出問卷20 份，回收20 份，有效回收率100%，專家積極系數(shù)為1，且專家咨詢持續(xù)時(shí)間在2 周內(nèi)，說明專家的積極性較高。

2.3 專家權(quán)威程度

專家權(quán)威程度用權(quán)威系數(shù)（Cr）表示，由專家判斷依據(jù)（Ca）、專家熟悉程度（Cs）2 個(gè)因素決定，Cr=（Ca+Cs）/2。Ca 分為理論分析、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、同行了解、直覺4 個(gè)等級，Cs 分為非常熟悉、比較熟悉、一般熟悉、不太熟悉、不熟悉5 個(gè)等級，最終納入指標(biāo)需符合Cr≥0.7[5]。第1 輪專家咨詢中，Ca=0.78，Cs=0.82，Cr=0.80；第2 輪專家咨詢中，Ca=0.80，Cs=0.89，Cr=0.85。2 輪專家咨詢中Cr 均>0.70，說明專家對咨詢內(nèi)容的權(quán)威程度較高，咨詢結(jié)果比較可靠。

2.4 專家協(xié)調(diào)程度

專家協(xié)調(diào)程度用肯德爾和諧系數(shù)W 判斷，W 可以檢驗(yàn)專家對評價(jià)內(nèi)容的協(xié)調(diào)程度及意見的一致性，W 取值范圍為0～1 之間，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，W 取值越接近1，說明專家的認(rèn)同度較高，專家協(xié)調(diào)程度越好，一般要求W＞0.4[6]。第1 輪咨詢中，一級指標(biāo)W 為0.554，二級指標(biāo)W 為0.448，P 值均小于0.05；第2 輪咨詢中，一級指標(biāo)W 為0.569，二級指標(biāo)W 為0.521，P 值均小于0.05。上述結(jié)果表明專家對指標(biāo)重要性的認(rèn)識趨向一致，評估意見協(xié)調(diào)性好，結(jié)果可取。

2.5 指標(biāo)體系的篩選

圖1 傳染病診斷試劑遴選評價(jià)指標(biāo)體系層次結(jié)構(gòu)圖

2.6 指標(biāo)權(quán)重的確定

專家對各指標(biāo)進(jìn)行重要性評分的同時(shí)還對各一級指標(biāo)的權(quán)重進(jìn)行賦值，一級指標(biāo)權(quán)重合計(jì)100%。假設(shè)將專家i 對二級指標(biāo)j 的重要性評分記為Pij（i為專家編號，j 為二級指標(biāo)編號），專家i 的權(quán)威程度系數(shù)記為Ci，以權(quán)威程度系數(shù)為權(quán)數(shù)，計(jì)算每個(gè)二級指標(biāo)得分的加權(quán)平均數(shù)j，公式為

通過公式計(jì)算出各二級指標(biāo)得分的加權(quán)權(quán)重，并對其進(jìn)行歸一化處理，得到歸一化權(quán)重，將二級指標(biāo)歸一化權(quán)重與對應(yīng)的一級指標(biāo)權(quán)重相乘，可得到二級指標(biāo)的組合權(quán)重，即為最終權(quán)重[8]，詳見表1。

表1 傳染病診斷試劑遴選評價(jià)指標(biāo)體系及指標(biāo)權(quán)重

3 討論

3.1 指標(biāo)體系的權(quán)威性分析

德爾菲法通過咨詢問卷與專家建立良好的信息反饋，是廣泛征求專家意見的決策方法之一[9]。本次研究共選取20 名專家進(jìn)行德爾菲專家咨詢，從專家基本情況來看，專家的年齡、學(xué)歷、職稱、工作單位、工作年限以及研究領(lǐng)域等能夠有效互補(bǔ)，且專家來自院校、科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)等不同級別單位，符合德爾菲法對專家的遴選條件。本研究2 輪專家積極系數(shù)均為1，Cr＞0.70，W＞0.4，表明專家對指標(biāo)體系的積極性較高，研究結(jié)果具有較好的權(quán)威性和可靠性。

3.2 一級指標(biāo)的內(nèi)容分析

WHO 提出了傳染病診斷試劑研發(fā)的7 項(xiàng)原則，即可負(fù)擔(dān)性、靈敏度高、特異度高、易操作、檢測速度快且適應(yīng)性強(qiáng)、無設(shè)備要求和可及性強(qiáng)[7]。本研究結(jié)合WHO 研發(fā)原則以及文獻(xiàn)研究中關(guān)于診斷試劑的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了包含5 個(gè)一級指標(biāo)的指標(biāo)體系。5 個(gè)一級指標(biāo)的權(quán)重分別為：真實(shí)性0.323 7，安全性0.242 1，創(chuàng)新性0.055 3，可及性0.134 2，勤務(wù)適用性0.244 7，專家對診斷試劑的真實(shí)性、勤務(wù)適用性、安全性權(quán)重賦值相對較高，診斷試劑的這3 個(gè)指標(biāo)是遴選評價(jià)的重要組成部分，這與以往的研究和大眾的認(rèn)知相符[10]。本研究將診斷試劑的可及性和創(chuàng)新性納入診斷試劑遴選評價(jià)的指標(biāo)范疇，可及性指標(biāo)主要考察診斷試劑的可獲得性和可負(fù)擔(dān)性，即當(dāng)具有相同真實(shí)性和安全性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)選擇花費(fèi)較低、經(jīng)濟(jì)性較好、容易獲得的產(chǎn)品。創(chuàng)新性通常代表著診斷試劑的不可替代性，但診斷試劑屬于特殊的商品，真實(shí)性和安全性是最基本的要求，雖然創(chuàng)新性和可及性指標(biāo)納入評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，但不能強(qiáng)制執(zhí)行，故創(chuàng)新性和可及性的權(quán)重較低。

3.3 二級指標(biāo)的內(nèi)容分析

一級指標(biāo)真實(shí)性下權(quán)重最高的二級指標(biāo)是檢測靈敏度和檢測特異度，這2 個(gè)指標(biāo)較好地解釋了診斷試劑真實(shí)性的特性。真實(shí)性是指測量值與實(shí)際值符合的程度，是可以定量的核心技術(shù)指標(biāo)，強(qiáng)調(diào)了檢測結(jié)果的準(zhǔn)確程度。靈敏度與正確檢出陽性患者的能力密切相關(guān)，靈敏度越高，假陰性越少；特異性則代表正確檢出陰性患者的能力，特異性越高，假陽性越少[11]。例如某公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒抗原檢測試劑盒靈敏度達(dá)到97%以上、特異度達(dá)到99%以上時(shí)，產(chǎn)品真實(shí)性較高，可為疑似人群在早期分流和快速診斷方面提供強(qiáng)有力的保障[12]。

一級指標(biāo)安全性下包括診斷環(huán)境安全、人身安全等二級指標(biāo)，診斷環(huán)境安全即診斷試劑對環(huán)境污染的程度，人身安全指診斷試劑雖然不直接作用于人體，但其對操作者或直接接觸者健康有影響。例如，針對預(yù)防突發(fā)傳染病的診斷試劑，如果其本身不慎直接接觸可能會引起安全問題，或者存在通過污染環(huán)境而間接導(dǎo)致安全問題發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，那么在進(jìn)行遴選時(shí)，就必須對其進(jìn)行限制和謹(jǐn)慎評估。

原料自由度、企業(yè)生產(chǎn)能力是一級指標(biāo)可及性下權(quán)重較高的2 個(gè)指標(biāo)，說明診斷試劑的原材料自由度和生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)能力對可獲得性尤為重要。自新型冠狀病毒感染疫情發(fā)生以來，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制醫(yī)療物資保障組發(fā)揮了重要的協(xié)調(diào)和支持作用，促進(jìn)了疫情防控所需醫(yī)療物資的生產(chǎn)和供應(yīng)，滿足了國內(nèi)疫情防控的需要。

一級指標(biāo)勤務(wù)適用性下，儲運(yùn)溫度要求的權(quán)重被賦予較高的分值，這是因?yàn)椴煌N類的診斷試劑對溫度的敏感性不同，診斷試劑需要在特定的溫度條件下儲存和運(yùn)輸，以保證試劑的穩(wěn)定性和檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。另外，實(shí)驗(yàn)室安全等級的權(quán)重也較高，其重要性體現(xiàn)在診斷試劑在檢測不同級別病原體樣本時(shí)需要在匹配的生物安全實(shí)驗(yàn)室中操作，例如新型冠狀病毒的樣本檢測必須在P2 級或以上實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，而埃博拉病毒的樣本檢測則需要在P4 級實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。診斷試劑分為單獨(dú)使用、與通用設(shè)備組合使用或與特定設(shè)備組合使用3 種情況，為滿足突發(fā)傳染病時(shí)對人員實(shí)施快速檢測或應(yīng)急狀態(tài)下小型醫(yī)療隊(duì)攜行的需要，原則上應(yīng)盡量選擇機(jī)動、小型、便攜式的診斷試劑。檢測速度快也是一項(xiàng)重要指標(biāo)，例如某公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒核酸檢測試劑盒，采樣后30 min 內(nèi)即可出檢驗(yàn)結(jié)果[13]?？傮w來說，在勤務(wù)適用性方面，無需特定設(shè)備、儲存溫度可控、樣本收集無特殊要求、操作簡便且檢測結(jié)果時(shí)間短的診斷試劑，更適合在醫(yī)療條件有限的情況下使用。

4 結(jié)語

目前，國內(nèi)關(guān)于傳染病診斷試劑遴選評價(jià)指標(biāo)體系的研究較少，本研究構(gòu)建了由5 個(gè)一級指標(biāo)和22個(gè)二級指標(biāo)構(gòu)成的遴選評價(jià)指標(biāo)體系，該體系采用定性和定量相結(jié)合的方法，從多角度體現(xiàn)了診斷試劑的臨床價(jià)值，符合構(gòu)建指標(biāo)體系的基本原則。本研究僅為初步探索，基于診斷試劑遴選評價(jià)的影響因素眾多，指標(biāo)的調(diào)整與人們的主觀認(rèn)識密不可分，研究具有一定的片面性。研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表明指標(biāo)體系具有較好的權(quán)威性和可靠性，今后將選取2～3 種診斷試劑對該指標(biāo)體系進(jìn)行實(shí)證研究，進(jìn)一步測試指標(biāo)體系的適用性，為傳染病診斷試劑的遴選提供參考依據(jù)。