高金星, 李麗亞, 穆菁華, 徐恩霞, 劉新紅, 馬成良, 張 燦, 張麗果

(1.鄭州大學 材料科學與工程學院,河南 鄭州 450052;2.鄭州大學 河南省醫(yī)藥科學研究院,河南 鄭州 450001)

世界上每年由于創(chuàng)傷、衰老、感染或腫瘤引起的骨缺損給數(shù)以萬計的患者帶來了巨大的痛苦。由于該類骨科疾病的特殊性,選用合適的材料進行修復或替代是常用的治療手段。目前治療骨缺損所用的材料來源有自體移植、異體移植和人工合成生物材料3大類。

自體移植是治療嚴重骨缺損的金標準,具有實現(xiàn)骨傳導、骨誘導和成骨所需的成分,且不會導致免疫排斥反應,但自體移植存在手術費用昂貴,缺少足夠供體供應和會導致供體部位損傷、疾病等問題[1]。異體移植是從活體人類供體、尸體或異種移植物(動物來源)中獲取骨骼的骨移植過程[2],與自體移植相比,異體移植解決了供體不足的問題,但同時也帶來了不同的重塑動力學、免疫原性反應風險和病毒病理學傳播等問題[3]。

相對于自體移植和異體移植材料來源的局限性,人工合成生物材料具有材料來源廣泛、生物相容性好、對機體無毒副作用、無免疫排斥反應等優(yōu)點,為骨缺損治療帶來了新希望[4]。使用人工合成的生物材料作為長期骨替代材料成為一種有廣闊前景的治療手段。

1 骨替代材料的生物和物化性能

理想的骨替代材料需要良好的生物性能,主要包括生物相容性、骨傳導性、骨誘導性、骨整合性。骨替代材料需要整合到天然骨中以增強組織修復過程,這就要求其具有高度生物相容性;骨傳導性是其為新生血管向內(nèi)生長和成骨前體細胞浸潤提供一種支架或網(wǎng)格,以加快與宿主骨之間的骨整合;骨誘導性是其釋放某種因子或物質(zhì),刺激骨祖細胞分化為成骨細胞,從而刺激新骨形成;骨整合性是其與骨組織之間呈現(xiàn)無纖維結(jié)締組織界面層直接接觸的性能,與天然骨形成骨鍵合,這是決定骨植入材料修復效果的關鍵因素之一。

理想的骨替代材料還應具有合適的物理和化學性能。骨替代材料應具有與骨骼相近的彈性模量[5]、優(yōu)異的硬度、足夠的抗壓強度、良好的斷裂韌性,這不僅能避免應力屏蔽效應、天然骨和骨替代材料之間的磨損,還能避免在新骨形成之前出現(xiàn)骨缺損區(qū)塌陷和脆性斷裂;骨替代材料應能抵抗人體內(nèi)環(huán)境的腐蝕和溶解,若有輕微的溶解現(xiàn)象發(fā)生,則必須證明溶解物對人體無毒害、無致癌作用;此外,骨替代材料還應具有原料易于獲取、加工和消毒的優(yōu)點。

理想的骨替代材料需要滿足生物、物化方面眾多性能需求(如圖1所示),實際使用中人工骨替代材料往往難以同時滿足,這可能會導致某些種植體在使用初期由于磨損、感染、彈性模量不匹配、強度低等原因而失效,需要二次手術,增加了手術成本和患者的痛苦[6]。因此,研究和制備理化性能合適、生物性能優(yōu)異且具有較長使用壽命的骨替代材料是解決問題的關鍵。

圖1 理想骨替代材料所需的性能Figure 1 Performance required for the ideal bone substitute material

2 骨替代材料的研究現(xiàn)狀

高分子材料、金屬材料、生物陶瓷及復合材料均是研究和制備人工骨替代材料的候選者。用于人工骨替代材料的天然高分子材料有殼聚糖、膠原蛋白、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸等;合成高分子材料主要有聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚醚醚酮等。雖然高分子材料生物相容性好、安全無毒、形狀容易設計,但因其表面易磨損、負重能力差而不能應用到關節(jié)和承重部位,故高分子材料主要用于骨組織工程支架材料的制備[7]。金屬材料具有較高的強度和斷裂韌性,在承載應用中比高分子材料更有優(yōu)勢。不銹鋼和鈷基合金是傳統(tǒng)的骨替代材料,通常用于承載骨科植入物和骨折的固定;鈦及鈦合金[8]以優(yōu)異的綜合力學性能、無毒、良好的耐腐蝕性在骨科和牙科領域應用廣泛;新型的鎂和鎂合金材料[9]由于具有生物降解性,可避免二次手術,使其在矯形植入材料中受到廣泛關注。但金屬材料也普遍存在金屬疲勞、易腐蝕、應力屏蔽和磨損等問題,導致易發(fā)生骨溶解、感染等不良反應。生物陶瓷材料由于其密度和成分與人骨相似、化學性質(zhì)穩(wěn)定、機械強度高、耐腐蝕、生物相容性好等優(yōu)點在醫(yī)療行業(yè)中的應用廣泛[10]。表1列出了6種典型骨替代材料的性能對比。生物陶瓷材料因性能優(yōu)異,且可通過與陶瓷或與其他種類的復合以改善其綜合性能,在當今的骨替代材料中扮演著重要角色。因此,本文將著重論述以磷酸鹽、硅酸鹽、氧化物和非氧化物為代表的生物陶瓷的研究現(xiàn)狀。

表1 6種典型骨替代材料的性能對比Table 1 Comparison of properties of six typical bone substitute materials

2.1 磷酸鹽生物陶瓷材料

如圖2所示,天然骨主要是由I型膠原蛋白有機相和羥基磷灰石晶體無機相以特定的結(jié)構(gòu)排列而成[11]。骨基質(zhì)中的羥基磷灰石晶體與膠原蛋白相結(jié)合而被保護,在人體不會被降解。而人工合成的磷酸鹽材料由于缺少I型膠原蛋白的保護,在人體環(huán)境中被降解成Ca2+、PO45-或類骨磷灰石微晶,這些釋放物可促使骨細胞分化、增殖而形成新的骨骼。因此,磷酸鹽生物陶瓷具有良好的生物相容性、骨傳導性、生物活性,使其被廣泛應用于牙科植入物、骨填充、骨移植、脊柱融合和藥物釋放系統(tǒng)等領域[12-13]。目前,用于骨修復和骨替代的磷酸鹽生物陶瓷的鈣磷摩爾比為1.50～1.67,主要包括羥基磷灰石(HAp)、磷酸三鈣(TCP)、雙相磷酸鈣(BCP)、磷酸八鈣(OCP)、焦磷酸鈣(CPP)、磷酸氫鈣(DCP)、磷酸鎂等。

圖2 骨的層次結(jié)構(gòu)[11]Figure 2 Hierarchical structure of bone[11]

羥基磷灰石(HAp)的化學成分和晶體結(jié)構(gòu)與天然骨中無機相一致,是研究最廣泛的磷酸鈣陶瓷之一。但其斷裂韌性差、脆性大,通過對HAp的離子取代或與其他材料復合是改善力學性能、提高生物相容性、骨誘導性,賦予特殊性能的解決方案[14]。其中,通過將HAp與β-TCP生物陶瓷復合制備雙相磷酸鈣(BCP)[15]是研究的熱點之一。BCP陶瓷克服了β-TCP降解速率過快導致與骨的生長速率不匹配的問題,平衡了羥基磷灰石和β-TCP的穩(wěn)定性,多應用于生物陶瓷支架、治療骨或牙本質(zhì)缺損等領域,但BCP生物陶瓷同樣存在容易脆性斷裂的問題。OCP和CPP等磷酸鹽盡管具有優(yōu)異的生物活性和可降解性,可用于制備成多孔的支架材料、誘導組織與血管的再生,但因其固有的脆性,易斷裂,同時存在降解速率與骨生長速率不匹配等問題在骨替代領域應用受限。

通常將磷酸鹽生物陶瓷材料用于金屬基底等材料的涂層來提高材料的生物活性,但由于金屬材料和無機材料化學鍵性質(zhì)差別較大,二者難以形成牢固的化學鍵合,故存在涂層容易脫落、界面不穩(wěn)定、兩者熱膨脹系數(shù)不匹配等問題。

2.2 硅酸鹽生物陶瓷材料

磷酸鹽材料通常不具有骨誘導性,而硅酸鹽材料中Si4+可促進骨形成、參與骨基質(zhì)的早期礦化,并在促進骨形成的代謝中發(fā)揮重要作用[16],同時可能影響蛋白質(zhì)分泌、細胞存活、凋亡,對成骨細胞和細胞外基質(zhì)有刺激作用[17]。鑒于這些特點,硅酸鹽生物陶瓷已被廣泛用于誘導骨再生的骨修復材料。常用的硅酸鹽生物陶瓷有硅酸鈣(CaSiO3)、透輝石(CaMgSi2O6)、鎂黃長石(Ca2MgSi2O7)、閃鋅礦(Ca7MgSi4O16)、硬石膏(Ca2ZnSi2O7)、鎂橄欖石(Mg2SiO4)等。

硅酸鈣通常用于制備骨組織工程支架材料。研究表明,該類支架釋放的硅鈣離子刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞和血紅蛋白間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、相關酶,進而促進血管生成和成骨分化[18],可修復骨缺損(如圖3所示)。

圖3 硅酸鈣支架與細胞之間的作用過程[18]Figure 3 Interaction between calcium silicate scaffold and cells[18]

硅酸鹽陶瓷主要應用于非承重部位:CaMgSi2O6用于眼眶重建植入物;Ca2MgSi2O7和Ca7MgSi4O16主要應用于骨組織工程的支架材料;Ca2ZnSi2O7與HAp和CaSiO3相比,具有更好的生物相容性、彎曲強度和斷裂韌性,是骨再生支架、生物活性涂層的合適候選材料;Mg2SiO4[19]與其他硅酸鹽生物陶瓷相比降解率較低,力學性能優(yōu)于HAp和CaSiO3,良好的生物活性、生物相容性和力學性能使其可成為修復骨缺損的理想材料,未來有望成為骨替代領域的承載材料。

除硅酸鹽陶瓷之外,生物活性玻璃(BG)也是可用于生物材料中的硅酸鹽材料。BG在體液中可溶出Na+,表面能生成富SiO2凝膠層,形成碳酸羥基磷灰石(HCA)層,可吸附較多的生物活性蛋白,具有較高的生物活性,常制成支架材料用于骨缺損的修復。但是BG存在脆性高、彎曲強度高、難以成型的問題,只能應用于非承重領域,常作為無機顆粒增強相摻入有機材料中。

硅酸鹽生物陶瓷具有優(yōu)異的骨誘導性和生物活性,但力學性能較差、脆性大,通常以多孔陶瓷支架的形式應用于骨組織工程,進一步降低了其力學性能,這限制了硅酸鹽生物陶瓷在骨修復中承重部位的應用;較快的降解速率導致其在宿主體內(nèi)不能長期穩(wěn)定地存在,故難以成為長期骨替代的理想材料。

2.3 氧化物生物陶瓷材料

氧化物生物陶瓷(如氧化鋁陶瓷和氧化鋯陶瓷)的優(yōu)勢在于機械強度高、耐磨性好、物理化學性質(zhì)穩(wěn)定,臨床上通常用于承重人工骨,如髖關節(jié)、膝關節(jié)(圖4)和牙齒等部位。氧化鋁陶瓷具有高強度、優(yōu)異的耐腐蝕性和耐磨性,但Al2O3和組織之間缺乏化學鍵合,存在生物活性差和斷裂韌性差的問題。可通過形成高度多孔結(jié)構(gòu)[22]改善氧化鋁陶瓷的生物相容性和生物活性,或通過納米尺度的第二陶瓷相的分散來增強斷裂韌性和彎曲強度。四方氧化鋯陶瓷(TZP)具有優(yōu)異的生物相容性、美學性能、高斷裂韌性、高彎曲強度和壓縮強度。耐磨性差和老化現(xiàn)象嚴重損害了ZrO2陶瓷在臨床應用中的長期穩(wěn)定性?？赏ㄟ^減少晶粒尺寸[23]、降低孔隙率[24]、減少團聚體來提高材料的耐磨性和抗老化性。同時,氧化鋯增韌氧化鋁陶瓷(ZTA)[25]也具有優(yōu)異的抗老化性能和綜合機械性能,在生物醫(yī)學應用中已被用作單斜氧化鋯陶瓷的替代品。由于氧化物生物陶瓷穩(wěn)定的化學性質(zhì)導致其難以與宿主骨形成化學鍵合,生物活性差,限制了其在骨替代領域中的應用。

圖4 氧化鋯材料的應用實例Figure 4 Application examples of zirconia materials

2.4 非氧化物生物陶瓷材料

2.4.1 β-Si3N4生物陶瓷材料

β-Si3N4具有高強度和斷裂韌性、物相穩(wěn)定性、低磨損性、生物相容性、親水性、良好的射線成像和抗細菌黏附性等材料性能。氮化硅曾被劃分為生物惰性陶瓷一類,而近期一些研究表明β-Si3N4具有活性表面化學成分,可以保護、刺激并最終促進組織愈合[26]。與氧化物陶瓷不同,β-Si3N4的表面化學和表面形貌可以通過工程設計來滿足體內(nèi)的潛在需求,如圖5所示,當浸入水環(huán)境中時,硅和氮從其表面緩慢洗脫,在人體內(nèi)弱堿條件下以NH4+的形式存在,能夠促進骨組織愈合、改善細胞代謝和增強骨形成[28]。氮化硅不僅可以產(chǎn)生纖維互鎖的完全致密的結(jié)構(gòu),滿足全關節(jié)置換術中所要求的耐磨性、彎曲強度和斷裂韌性等性能[29],還可以制成多孔植入物,應用于骨支架、脊柱融合和頜面部重建。Bal等[30]通過在β-Si3N4粉中添加Y2O3和Al2O3制備出接近理論密度的堅韌復合材料,用于全髖關節(jié)置換(THA)軸承。Bodi?ov等[31]以聚氨酯海綿作為模板,采用空氣燒結(jié)氮化硅和反應燒結(jié)氮化硅兩種方法制得多孔氮化硅陶瓷,其微觀結(jié)構(gòu)和力學性能與骨小梁相似而且無生物毒性。Kersten等[32]比較聚醚醚酮籠和氮化硅籠在有癥狀的退行性腰椎間盤疾病患者中的臨床療效和融合率,結(jié)果顯示,β-Si3N4制成的陶瓷植入物有更好的生物相容性和骨傳導性。

圖5 Si3N4表面暴露于水溶液的示意圖[27]Figure 5 Schematic diagram of Si3N4 surface exposed to aqueous solution[27]

氮化硅陶瓷中的Si—N鍵為強共價鍵,使氮化硅材料不僅強度高、斷裂韌性好,而且植入機體內(nèi)化學性質(zhì)比較穩(wěn)定。但正是因為高強度的共價鍵,導致其體積擴散和晶界擴散速率很低,難以通過低溫固相自燒結(jié),制備相對困難。

2.4.2 β-SiAlON生物陶瓷材料

β-SiAlON(化學式為Si6-ZAlZOZN8-Z,其中Z的取值為0～4.2)是由部分Al—O鍵取代了Si—N鍵而得到的β-Si3N4的固溶體,Z值的大小代表固溶度。這種局部化學鍵的取代使得二者晶體結(jié)構(gòu)相似、力學性能相近,但也使得β-SiAlON的無序度增加,Si—N鍵的力學常數(shù)降低,在燒結(jié)過程中易產(chǎn)生大量瞬時液相,大幅改善燒結(jié)性能,解決了β-Si3N4不易燒結(jié)的問題。通過調(diào)節(jié)Z值,還能調(diào)控β-SiAlON的物相、晶體形貌和理化性能,同時Li等[33]通過細胞培養(yǎng)結(jié)果發(fā)現(xiàn),β-SiAlON在人體環(huán)境中不存在毒性,并具有骨誘導性能。此外,β-SiAlON可通過與其他材料復合,如β-SiAlON-Si3N4[34]、β-SiAlON-Al2O3[35]、β-SiAlON-ZrO2[36],不僅能克服β-SiAlON的制備困難問題,還能進一步提高β-SiAlON的力學性能,改善其生物性能,使得β-SiAlON在生物陶瓷領域中有望成為β-Si3N4的替代物,成為最具潛力的骨替代生物陶瓷材料之一。

2.4.3 SiC生物陶瓷材料

碳化硅具有優(yōu)異的力學性能,耐磨性好,具有一定的生物相容性。Luo等[37]通過模板法將SiC制備成多孔生物陶瓷支架,在制備過程中利用孔壁上殘留的Si與N2反應生成纖維狀β-Si3N4,改善了SiC材料的機械性能和抗氧化性。這種β-Si3N4/SiC復合材料可應用于骨科和牙科植入物領域。González等[38]通過ArF激光器,在SiC陶瓷表面鍍上一層均勻的SiO2生物活性玻璃薄膜,提高了SiC材料的生物活性。但由于SiC生物陶瓷本身具有生物惰性,其表面還未發(fā)現(xiàn)更有利于骨替代的特殊表面化學性質(zhì),所以目前對于SiC生物陶瓷做骨替代材料的研究較少。

2.5 復合材料

綜上所述,由于理想骨替代材料需要優(yōu)異的物理、化學和生物性能,單一的材料往往難以同時滿足這些性能的需求。近些年關于骨替代復合材料的研究主要集中在3個方向。

一是金屬與生物陶瓷的復合。在金屬表面制備陶瓷涂層,增加金屬材料的生物活性和其他性能,以實現(xiàn)其在承載領域更好的應用。在鈦基底上形成不同結(jié)構(gòu)的涂層材料,如HAp、CaP、Ca3ZrSi2O、CaTiO3涂層或復合涂層TiO2/HA、鈦酸鈣/TiO2、HA/Ti等。Furko等[39]通過脈沖電流沉積將磷酸鈣層涂覆在鈦合金材料(Ti6Al4V)上,隨后用含有銀、鋅、鎂和鍶成分的溶液進行處理,增加了材料生物活性和抗菌性。Melero等[40]用高速氧燃料噴涂法取代等離子噴涂法在Ti6Al4V合金上制備了HAp-TiO2復合涂層,在TiO2的機械性能和HAp的生物學性能之間找到了一個折中方案。此外,還有一些金屬材料如不銹鋼316 L(SS)[41]、鋯、銀、鉍、銅等,也可以在其表面制備單一相的陶瓷涂層或復合涂層。

二是在不同生物陶瓷之間的復合。在生物活性較差的陶瓷表面形成生物活性較好的陶瓷涂層,如氧化鋯、氧化鋁、氮化硅[42]以及SiAlON等。在這些生物活性較差的陶瓷表面制備具有良好骨黏合能力的、生物活性較好的陶瓷涂層,是一種用于改善植入物骨整合的策略,可以實現(xiàn)良好的機械性能與生物活性的整合。Stefanic等[43]在四方氧化鋯圓盤上合成了β-磷酸三鈣(β-TCP)涂層,分析了加熱溫度對β-TCP涂層與氧化鋯的結(jié)合強度的影響。Baino等[44]在氧化鋁基材上制備了含硅灰石的玻璃陶瓷涂料,獲得厚度均勻、附著力強的涂層足以用于生物醫(yī)學應用。

三是高分子材料與生物陶瓷的復合。天然骨是膠原蛋白纖維與羥基磷灰石晶體的結(jié)合,其中由I型膠原蛋白構(gòu)成的網(wǎng)絡支架提供彈性和韌性,羥基磷灰石晶體提供硬度和強度。根據(jù)仿生學的原理,可制備出高分子材料與生物陶瓷相結(jié)合的復合材料,高分子材料的加入可以提高生物陶瓷的斷裂韌性。Torres等[45]在β-磷酸三鈣/HA支架表面涂覆藻酸鹽,其抗壓強度得以改善,且具有與天然骨的相似的斷裂韌性和彈性模量。

3 結(jié)語

盡管可用于骨替代的材料種類繁多,但根據(jù)骨科疾病發(fā)生部位的特殊性,應選用不同的骨替代材料,發(fā)揮材料的自身優(yōu)勢。例如,若發(fā)生非承重部位小范圍的骨缺損,采用磷酸鹽、硅酸鹽等多孔生物陶瓷支架材料進行骨修復,誘導新骨形成是較優(yōu)的解決方案;若發(fā)生在承重部位,骨水泥用于骨修復或許是更好的方式;如果骨缺損部位較大,處于關節(jié)部位和承重部位,則耐磨性優(yōu)異、機械性能良好的氧化物、非氧化物生物陶瓷及合金材料是較好的選擇。

生物陶瓷材料有著優(yōu)良的性能,隨著研究的深入,會有更廣闊的發(fā)展前景和研究空間。

(1)由于單一材料無法完全滿足骨替代材料的要求,而復合材料可以在一定程度上克服單一材料的缺陷,考慮到天然骨是由羥基磷灰石晶體和膠原蛋白組成,將高分子材料與生物陶瓷材料復合,是骨替代材料未來較具潛力的研究方向。

(2)生物陶瓷的多功能化是一個新的研究方向,對于治療骨腫瘤引起的骨缺損時,要求植入的材料既要替代骨缺失部分又要預防腫瘤的再發(fā)展,這就需要骨替代材料從負載藥物、表面修飾、磁性熱療方面來實現(xiàn)。

(3)感染是骨替代手術中嚴重的并發(fā)癥,骨替代材料的抗菌性能是非常重要的。相關研究表明,抗菌性能與壓電性相關,如帶正電的羥基磷灰石鈦酸鋇復合材料對細菌有明顯的抑菌圈。因此,研究具備壓電性的骨替代材料對抑菌的影響機理是迫切需要的。

(4)免疫反應對骨替代材料植入人體后骨組織功能及骨組織再生具有重要的調(diào)節(jié)作用。因此,設計和開發(fā)具有骨免疫調(diào)節(jié)性能的材料,誘導巨噬細胞極化來減少宿主對材料的炎癥反應是至關重要的。相關研究發(fā)現(xiàn),硅酸鈣生物陶瓷具有該性能,研究骨免疫調(diào)節(jié)機制、設計更優(yōu)的骨免疫調(diào)節(jié)性能材料、提高骨替代材料成骨能力并減少免疫反應是一重要發(fā)展方向。