戴秀娟 李山河 蘇小惠 施兆明 戴舜珍

【摘要】 目的：研究比較加味水陸二仙湯、卡格列凈、纈沙坦對(duì)脾腎兩虛型2型糖尿病腎病蛋白尿的臨床療效。方法：選取2020年8月-2022年7月在漳州市中醫(yī)院就診的脾腎兩虛型2型糖尿病腎病患者90例，隨機(jī)分為A組30例、B組30例和C組30例。A組采用卡格列凈治療，B組采用纈沙坦治療，C組采用加味水陸二仙湯治療，療程均為3個(gè)月。比較三組治療前后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、血肌酐（Scr）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果：與治療前比較，三組治療后的24 h尿蛋白定量及UACR均降低，且A組和B組均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前比較，B組、C組治療后Scr均降低，C組的eGFR升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組治療后的Scr、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：在臨床上使用加味水陸二仙湯、卡格列凈、纈沙坦治療脾腎兩虛型2型糖尿病腎病是安全有效的，其中以卡格列凈和纈沙坦的降尿蛋白作用較顯著，而加味水陸二仙湯在降低尿蛋白的同時(shí)還可改善腎功能，體現(xiàn)了中西醫(yī)治療糖尿病腎病的不同優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】 加味水陸二仙湯 卡格列凈 纈沙坦 脾腎兩虛 糖尿病腎病

[Abstract] Objective： To compare the clinical efficacy of Modified Shuilu Erxian Decoction， Canagliflozin and Valsartan in the treatment of type 2 diabetic nephropathy proteinuria with deficiency of spleen and kidney. Method： A total of 90 patients with type 2 diabetic nephropathy with deficiency of spleen and kidney in Zhangzhou Traditional Chinese Medical Hospital from August 2020 to July 2022 were selected， they were randomly divided into group A （30 cases）， group B （30 cases） and group C （30 cases）. Group A was treated with Canagliflozin， group B was treated with Valsartan， and group C was treated with Modified Shuilu Erxian Decoction. The course of treatment was 3 months. The 24 h urinary protein quantity， urinary albumin/creatinine ratio （UACR）， serum creatinine （Scr）， estimated glomerular filtration rate （eGFR） among the three group were compared before and after treatment， and adverse reactions were recorded. Result： Compared with those before treatment， 24 h urinary protein quantity and UACR of three groups after treatment were decreased， those in group A and group B were lower than those in group C，?the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with those before treatment， Scr in group B and group C were decreased after treatment， eGFR in group C was increased， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in Scr and eGFR between the three groups after treatment （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Clinically， it is safe and effective to treat type 2 diabetic nephropathy with deficiency of spleen and kidney with Modified Shuilu Erxian Decoction， Canagliflozin and Valsartan. Among them， Canagliflozin and Valsartan have significant effects on reducing urinary protein， while the Modified Shuilu Erxian Decoction can reduce urinary protein and improve renal function， reflecting the different advantages of traditional Chinese and western medicine in treating diabetic nephropathy.

[Key words] Modified Shuilu Erxian Decoction Canagliflozin Valsartan Deficiency of spleen and kidney Diabetic nephropathy

First-author's address： Zhangzhou Traditional Chinese Medical Hospital， Fujian Province， Zhangzhou 363000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.020

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的一個(gè)主要病因，不僅嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究顯示，中國2型糖尿病患者中DN的患病率為21.8%[1]。如何延緩DN進(jìn)展一直是近年來的研究熱點(diǎn)。蛋白尿是DN的主要臨床表現(xiàn)，也是DN進(jìn)展至ESRD首要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，因此控制蛋白尿?qū)ρ泳廌N的進(jìn)展具有重要意義。目前推薦用于治療DN蛋白尿的藥物主要是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）阻滯劑和/或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporter-2，SGLT-2）抑制劑，但相關(guān)研究均是與安慰劑對(duì)照，尚未見到RAS阻滯劑與SGLT-2抑制劑的頭對(duì)頭研究。為了臨床上更好地運(yùn)用中西醫(yī)治療DN，本研究特選用全國名老中醫(yī)戴舜珍主任醫(yī)師治療蛋白尿的經(jīng)驗(yàn)方“加味水陸二仙湯”與SGLT-2抑制劑、RAS阻滯劑在治療脾腎兩虛型2型DN蛋白尿的臨床療效和安全性方面進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月-2022年7月在漳州市中醫(yī)院就診的90例脾腎兩虛型2型DN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2型DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）中醫(yī)辨證為脾腎兩虛型[4]；（3）估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥60 mL/（min·1.73 m2）；（4）年齡18～80歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期糖尿病或繼發(fā)性糖尿??；（2）合并糖尿病急性并發(fā)癥；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）精神異常；（5）對(duì)本研究藥物過敏。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組、B組和C組，各30例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均給予基礎(chǔ)治療：改善生活方式，包括健康教育、飲食控制（低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白糖尿病飲食）、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體重、戒煙戒酒、控制血糖（除SGLT-2抑制劑外、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4抑制劑外的降糖藥[5]）、控制血壓（除RAS阻滯劑外的降壓藥）、糾正脂代謝紊亂等。A組在基礎(chǔ)治療上加用卡格列凈（生產(chǎn)廠家：Janssen-Cilag S.P.A.，注冊(cè)證號(hào)：H20170375，規(guī)格：100 mg/片），100 mg/次，1次/d。B組在基礎(chǔ)治療上加用纈沙坦（生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格：80 mg/片），80 mg/次，1次/d。C組在基礎(chǔ)治療上加用加味水陸二仙湯（芡實(shí)10 g、金櫻子20 g、黃芪30 g、玉米須30 g），1劑/d。三組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較三組治療前后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、血肌酐（Scr）、eGFR。24 h尿蛋白定量采用染料結(jié)合終點(diǎn)法測(cè)定，UACR采用免疫比濁法測(cè)定，Scr采用肌氨酸氧化酶法測(cè)定，eGFR采用CKD-EPI公式進(jìn)行計(jì)算。（2）記錄低血糖、低血壓、高鉀血癥、急性腎損傷、尿路感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組治療前后24 h尿蛋白定量、UACR比較 治療前三組24 h尿蛋白定量、UACR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前比較，三組治療后的24 h尿蛋白定量及UACR均降低，且A組和B組均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組治療前后Scr、eGFR比較 治療前三組Scr、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前比較，B組、C組Scr均降低，C組的eGFR升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組治療前和治療后的Scr、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組治療期間，僅A組發(fā)生1例尿路感染，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%（1/30），其余均未發(fā)現(xiàn)低血糖、低血壓、高鉀血癥、急性腎損傷等不良反應(yīng)。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.022，P=0.364）。

3 討論

DN在祖國醫(yī)學(xué)上歸屬“下消”“尿濁”“水腫”等診斷范疇。病性屬本虛標(biāo)實(shí)，所及臟腑以腎、肝、脾為主[4]。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病是以脾腎兩虛為主要病證，所以治療的根本在于健脾益腎[6-7]。蛋白屬于人體精微物質(zhì)，賴于腎的封藏，脾的化生及固攝。脾腎虛損導(dǎo)致精微物質(zhì)外溢，故當(dāng)固本為要。本研究以健脾固腎為法，運(yùn)用全國名老中醫(yī)戴舜珍主任醫(yī)師治療蛋白尿的經(jīng)驗(yàn)方“加味水陸二仙湯”，該方由芡實(shí)、金櫻子、黃芪、玉米須組方而成。方中芡實(shí)甘澀而平，能益腎澀精，且可補(bǔ)脾氣，是為君藥；金櫻子入腎、膀胱、大腸經(jīng)，味甘、酸、澀，以甘補(bǔ)中，以澀止脫，以酸收陰，是為臣藥；黃芪味甘，可益氣健脾、利水消腫，是為佐藥；玉米須甘淡，能利水消腫，是為使藥；四藥合用，酸以收之，甘以緩之，酸甘化陰，養(yǎng)陰收澀，脾腎同治，共奏益腎健脾、固護(hù)精微、利水消腫之功，正好契合DN脾腎兩虛的病機(jī)，從而達(dá)到控制DN蛋白尿的作用。前期研究發(fā)現(xiàn)，戴舜珍主任的芪須四味湯可能通過抑制炎癥，從而改善2型DN Ⅲ期微量蛋白尿[8]。還有研究顯示，水陸二仙丹能夠改善脾腎虧虛，提高脾臟指數(shù)，對(duì)蛋白尿有顯著改善作用[9-10]。

本研究還比較了加味水陸二仙湯、SGLT-2抑制劑、RAS阻滯劑等中西醫(yī)不同治療方案對(duì)脾腎兩虛型2型DN的療效性和安全性。眾所周知，蛋白尿和eGFR是評(píng)估DN的重要指標(biāo)。RAS阻滯劑和SGLT-2抑制劑都是通過降低腎小球內(nèi)壓、減輕腎臟高濾過來達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。其中RAS阻滯劑通過擴(kuò)張出球小動(dòng)脈大于入球小動(dòng)脈[11]，而SGLT-2抑制劑則通過管球反饋收縮入球小動(dòng)脈[12-13]，兩者機(jī)制互補(bǔ)，具有異曲同工之妙，被推薦為DN的主要治療藥物。當(dāng)然SGLT-2抑制劑還可以直接抑制近端鈉重吸收，減少腎臟能量消耗[14]，這是RAS阻滯劑所沒有的優(yōu)點(diǎn)。Scholtes等[15]在對(duì)13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的事后分析中表明，應(yīng)用達(dá)格列凈治療2型糖尿病伴有蛋白尿患者，無論基線是否給予RAS阻滯劑，達(dá)格列凈降低UACR的作用基本一致。本研究結(jié)果顯示，卡格列凈、纈沙坦、加味水陸二仙湯在治療脾腎兩虛型2型DN的蛋白尿方面，均能有效地降低24 h尿蛋白和UACR水平，其中以卡格列凈和纈沙坦的降尿蛋白作用較顯著。由于本研究的纈沙坦使用劑量為80 mg，并未達(dá)到每日最大耐受劑量，所以尚缺乏不同劑量的RAS阻滯劑與SGLT-2抑制劑之間的療效比較。

在本研究中，加味水陸二仙湯降低Scr的同時(shí)還升高了eGFR水平，纈沙坦亦能降低Scr但對(duì)eGFR升高不明顯，而卡格列凈治療前后的Scr和eGFR則無明顯變化，三者在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面無明顯差異。這可能與本研究的觀察病例數(shù)較少、觀察時(shí)間較短及RAS阻滯劑的使用劑量較少有關(guān)系，還需大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。Wanner等[16]對(duì)EMPA-REG OUTCOME研究的分析已經(jīng)表明，SGLT-2抑制劑（恩格列凈）用藥后的eGFR水平在早期（前4周內(nèi)）會(huì)出現(xiàn)短暫下降，隨后趨于平緩，長期使用后eGFR水平都有升高。不過SGLT-2抑制劑引起的eGFR下降在停藥后是完全可逆的[17]，這與使用RAS阻滯劑治療后eGFR的時(shí)間變化規(guī)律相似。

研究報(bào)道，SGLT-2抑制劑可使生殖感染風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍[18]，相比之下，目前的文獻(xiàn)并不支持使用SGLT-2抑制劑會(huì)增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。在本研究中，僅卡格列凈組發(fā)生1例尿路感染，不良反應(yīng)發(fā)生率約3.33%，與纈沙坦組和中藥組比較，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，在臨床上使用加味水陸二仙湯、卡格列凈、纈沙坦治療脾腎兩虛型2型DN是安全有效的，其中以卡格列凈和纈沙坦的降尿蛋白作用較顯著，而加味水陸二仙湯在降低尿蛋白的同時(shí)還可改善腎功能，體現(xiàn)了中西醫(yī)治療DN的不同優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2023-03-14） （本文編輯：張明瀾）