丁典

【摘要】 目的：分析西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床效果。方法：選取2020年3月-2022年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的86例晚期胃癌患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各43例。對(duì)照組給予伊立替康+5-氟尿嘧啶治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療，2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。對(duì)比兩組臨床療效、血清相關(guān)指標(biāo)[癌胚抗原（CEA）、核因子-κB（NF-κB）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）]、不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組治療總有效率[95.35%（41/43）]高于對(duì)照組[81.40%（35/43）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前，兩組CEA、NF-κB、VEGF、CTC相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組CEA[（4.49±0.89）ng/mL]、NF-κB[（52.36±4.75）noml/L]、VEGF[（172.38±11.56）ng/L]、CTC[（6.28±1.03）個(gè)/mL]低于對(duì)照組[（6.31±1.05）ng/mL、（60.59±5.38）noml/L、（195.46±14.31）ng/L、（7.45±1.53）個(gè)/mL]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌患者效果確切，可有效降低CEA、NF-κB、VEGF、CTC水平，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 晚期胃癌 西妥昔單抗 伊立替康 5-氟尿嘧啶 血清指標(biāo) 不良反應(yīng)

[Abstract] Objective： To analyze the clinical effect of Cetuximab combined with Irinotecan and 5-fluorouracil in the treatment of advanced gastric cancer. Method： A total of 86 patients with advanced gastric cancer admitted to Jiamusi Central Hospital from March 2020 to March 2022 were selected as the study objects， and were divided into two groups according to the random number table method， with 43 cases each. The control group was treated with Irinotecan + 5-fluorouracil， and the observation group was treated with Cetuximab on the basis of Irinotecan + 5-fluorouracil. Two weeks was a course of treatment， and the treatment was given for 4 consecutive courses. The clinical efficacy， serum related indexes [carcinoembryonic antigen （CEA）， nuclear factor-κB （NF-κB），?vascular endothelial growth factor （VEGF）， circulating tumor cells （CTC）] and adverse reactions in two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group [95.35% （41/43）] was higher than that of the control group [81.40% （35/43）]， with statistical difference （P<0.05）. Before treatment， CEA， NF-κB， VEGF and CTC in two groups were no significant differences （P>0.05）; after treatment， CEA [（4.49±0.89） ng/mL] and NF-κB?[（52.36±4.75） noml/L]， VEGF [（172.38±11.56） ng/L]， CTC [（6.28±1.03） cells/mL] in the observation group were lower than those in the control group [（6.31±1.05） ng/mL， （60.59±5.38） noml/L， （195.46±14.31） ng/L， （7.45±1.53） cells/mL]， with statistical difference （P<0.05）. The adverse reactions of the two groups was no statistical difference （P>0.05）. Conclusion： Cetuximab combined with Irinotecan and 5-fluorouracil in the treatment of advanced gastric cancer is effective and can effectively reduce the levels of CEA， NF-κB， VEGF and CTC without serious adverse reactions.

[Key words] Advanced gastric cancer Cetuximab Irinotecan 5-fluorouracil Serum indicators Adverse reactions

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.002

胃癌為臨床常見惡性腫瘤，疾病早期癥狀隱匿，多無明顯的臨床表現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)腹痛、黑便、厭食等典型癥狀時(shí)，疾病通常已進(jìn)展到晚期，治療難度較大[1-2]。臨床對(duì)于早期及部分中期胃癌患者，多采用手術(shù)切除病灶，但晚期胃癌患者多伴有轉(zhuǎn)移病灶，錯(cuò)失手術(shù)治療時(shí)機(jī)，臨床治療多采用化療，以延長生存周期[3-4]。伊立替康、5-氟尿嘧啶均屬于化療藥物，在晚期胃癌患者的化療中發(fā)揮重要作用[5]。隨著臨床對(duì)于靶向治療研究的不斷深入，西妥昔單抗等靶向藥物逐漸應(yīng)用于臨床，為控制患者病情提供新的途徑。但臨床關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究報(bào)道較為缺乏，有待進(jìn)一步研究?；诖?，本研究以2020年3月-2022年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的86例晚期胃癌患者為研究對(duì)象，探究西妥昔單抗+伊立替康+5-氟尿嘧啶對(duì)于晚期胃癌患者的實(shí)際效用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月-2022年3月本院收治的86例晚期胃癌患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查證實(shí)位晚期胃癌；②病歷有關(guān)資料齊全；③依從性高；④肝腎功能、血常規(guī)等均無明顯異常，且無化療禁忌證；⑤距離上次化療時(shí)間≥1個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重的全身性感染；③存在精神疾??；④難以進(jìn)行正常語言交流；⑤存在酒精、藥物依賴史；⑥存在凝血功能、免疫系統(tǒng)異常；⑦合并血液系統(tǒng)疾病；⑧合并甲狀腺疾??；⑨對(duì)本研究所用的藥物過敏。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各43例，研究經(jīng)佳木斯市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊邔?duì)本次研究知悉，且自愿簽訂知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組：于化療第1天靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20213373，規(guī)格：2 mL︰40 mg）80 mg/m2，第1天與第2天靜脈推注注射用氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格：0.5 g）400 mg/m2，第1天與第2天靜脈滴注亞葉酸鈣注射液（生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203448，規(guī)格：10 mL︰0.1 g）200 mg/m2。2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。觀察組：于此基礎(chǔ)上加以西妥昔單抗注射液（生產(chǎn)廠家：Merck Healthcare KGaA，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字SJ20171039，規(guī)格：100 mg/20 mL/瓶），初始計(jì)量為400 mg/m2體表面積，其后劑量為每周250 mg/m2體表面積，1次/d。2周為1個(gè)療程，持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效，完全緩解（CR）：病灶消失，且保持4周；部分緩解（PR）：≥1/2病灶消失，保持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶縮減<1/2；疾病進(jìn)展（PD）：原本病灶無縮減，且有新病灶出現(xiàn)。于治療4個(gè)療程后評(píng)估，總有效=CR+PR。（2）血清相關(guān)指標(biāo)，于治療前、治療4個(gè)療程后采集兩組7 mL外周靜脈血，其中3 mL靜置15 min后以3 000 r/min的速率行10 min的離心處理，獲取上層血清后，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、核因子-κB（NF-κB）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）；另外取4 mL外周靜脈血放于EDTA抗凝真空采血管中，上下顛倒混勻，在4 ℃環(huán)境中保存代用，之后以人循環(huán)腫瘤細(xì)胞試劑盒檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），所有的檢測(cè)操作均嚴(yán)格依據(jù)試劑盒操作說明書行規(guī)范操作。（3）不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選用SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組臨床療效對(duì)比 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.074，P=0.044），見表2。

2.3 兩組血清相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組CEA、NF-κB、VEGF、CTC相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后CEA、NF-κB、VEGF、CTC均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.244，P=0.621），見表4。

3 討論

胃癌病因復(fù)雜，其發(fā)生與遺傳、不良飲食、環(huán)境、幽門螺桿菌感染等相關(guān)，具有較高的發(fā)病率與死亡率[6-7]。早期胃癌患者經(jīng)手術(shù)切除治療后一般可獲得較為良好的預(yù)后，然而晚期胃癌患者已經(jīng)失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，為延長生存時(shí)間，臨床多采用化療方案，以通過殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到控制病情進(jìn)展、延長生存期的目的[8-9]。

伊立替康與5-氟尿嘧啶為臨床治療晚期胃癌的常用化療藥物，其中伊立替康與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA產(chǎn)生的復(fù)合物能夠損傷腫瘤細(xì)胞的DNA，從而促使其斷裂，阻止DNA的復(fù)制及RNA的合成，使得細(xì)胞周期停滯于S期，起到抗癌效果[10-11]。5-氟尿嘧啶會(huì)于體內(nèi)反應(yīng)并轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，從而阻礙腫瘤細(xì)胞DNA合成[12-13]。同時(shí)，5-氟尿嘧啶可滲入RNA，對(duì)RNA翻譯成蛋白質(zhì)的過程構(gòu)成影響，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻止病情進(jìn)展，延長患者的生存時(shí)間[14-15]。然而晚期胃癌患者常伴有貧血、消瘦、營養(yǎng)不良等，對(duì)化療的敏感性相對(duì)較差，單純化療整體效果欠佳，還需聯(lián)合其他藥物共同治療。CEA為臨床常見腫瘤標(biāo)志物，在胃癌患者血清中異常升高，可反映患者病情、治療效果[16]。NF-κB對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移可起到明顯的促進(jìn)作用，并可增加VEGF表達(dá)，促使腫瘤血管新生，增強(qiáng)腫瘤侵襲能力。CTC可反映外周血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞個(gè)數(shù)，可為惡性腫瘤篩查、治療效果判斷及預(yù)后預(yù)測(cè)提供可靠參考。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組；治療后的CEA、VEGF、CTC、NF-κB均低于對(duì)照組，表明西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶在晚期胃癌患者腫瘤中效果確切，可降低CEA、NF-κB、VEGF、CTC水平。西妥昔單抗作為一種針對(duì)表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體，在多種實(shí)體瘤的治療中廣泛使用[17-18]。EGFR是上皮生長因子信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞增殖受體，參與細(xì)胞生長、增殖和分化等生理過程，晚期胃癌患者存在明顯的EGFR高表達(dá)情況[19]。西妥昔單抗可針對(duì)EGFR的免疫球蛋白G1單克隆抗體，促使兩者進(jìn)行特異性的結(jié)合，以抑制組織型激肽釋放酶，進(jìn)而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，阻止腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而可有效降低CEA、NF-κB、VEGF、CTC水平[20-21]。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明該聯(lián)合應(yīng)用方案安全性較高。值得注意的是，本次研究尚存在納入樣本量較少等不足，臨床還需持續(xù)完備研究設(shè)計(jì)，擴(kuò)大樣本量，以開展更深層次的研究，從而進(jìn)一步了解西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌具體效果，旨在為臨床完善晚期胃癌患者治療方案提供參考。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶在晚期胃癌患者治療中效果確切，可降低CEA、NF-κB、VEGF、CTC水平，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2022-11-23） （本文編輯：何玉勤）