劉紅艷 劉琦 張迎麗 房建銘 董澤宇 劉周陽(yáng) 吳南海 劉玉爽 張瑩 唐鎖勤 孫媛

自體造血干細(xì)胞移植是治療兒童惡性實(shí)體瘤的重要方法之一,其應(yīng)用越來(lái)越廣泛,在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor,AT/RT)等多種兒童實(shí)體腫瘤中已納入規(guī)范和指南,為提高療效,在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中已推薦串聯(lián)雙移植。而外周血造血干細(xì)胞(peripheral blood stem cell,PBSC)成功采集是移植成功的關(guān)鍵之一?；純河捎谠谥委熢缙诮邮芊拧⒒煹膹?qiáng)度較大,造成骨髓造血干細(xì)胞受損,動(dòng)員足夠造血干細(xì)胞進(jìn)入外周血供采集通常存在困難。因此,臨床急需一種新的方案可以安全有效動(dòng)員骨髓造血干細(xì)胞至外周提高采集成功率。普樂(lè)沙福作為趨化因子受體4(CXCR4) 拮抗劑,可動(dòng)員造血干細(xì)胞自骨髓釋放至外周血中,為患兒成功采集足夠的造血干細(xì)胞帶來(lái)希望,并于2019 年獲歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)在兒童實(shí)體瘤和淋巴瘤的動(dòng)員中應(yīng)用,已發(fā)表的相關(guān)研究涵蓋了兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、髓母細(xì)胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma,ES)、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、肉瘤和生殖細(xì)胞腫瘤［1-3］。普樂(lè)沙福分別于2018年12 月和 2020 年8 月獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)患兒的自體造血干細(xì)胞動(dòng)員。截至目前,盡管普樂(lè)沙福已在國(guó)外上市10 余年,但因其在國(guó)內(nèi)獲批上市時(shí)間較短,臨床實(shí)踐應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚不足,特別是兒童實(shí)體瘤患兒應(yīng)用的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)更少,仍處于探索階段。本文回顧性總結(jié)5 例實(shí)體瘤造血干細(xì)胞預(yù)計(jì)動(dòng)員不佳患兒在CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)下?lián)屜葢?yīng)用普樂(lè)沙福的經(jīng)驗(yàn)、療效及安全性,以期為國(guó)內(nèi)該動(dòng)員方案的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年3 月～2022 年9 月本院5 例實(shí)體瘤造血干細(xì)胞動(dòng)員不佳患兒作為研究對(duì)象,其中男1 例,女4 例；年齡2.2～6.0 歲,中位年齡2.3 歲；體重12.9～29.8 kg,中位體重16.0 kg。病理學(xué)明確診斷為非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣瘤1 例,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤2例,尤文氏肉瘤1例,伯基特淋巴瘤(Burkitt's Lymphoma,BL)1 例。5 例患兒動(dòng)員失敗危險(xiǎn)因素：4 例患兒既往化療＞6 個(gè)療程,化療周期4～17 個(gè)療程,中位化療周期8 個(gè)療程；4 例患兒含鉑治療方案＞2 個(gè)療程；3 例患兒進(jìn)行了全腦全脊髓放療。5 例患兒一般資料見(jiàn)表1。動(dòng)員失敗高危因素分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［4］參考表2。

表1 5 例患兒一般資料

表2 動(dòng)員失敗的高危因素分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

1.2 方法

1.2.1 化療動(dòng)員 患兒1～4 為化療動(dòng)員,化療方案為該疾病的用藥方案。見(jiàn)表1?；焺?dòng)員的患兒于化療后在白細(xì)胞下降至低谷并回升時(shí)開(kāi)始動(dòng)員,給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)15 μg/(kg·d)皮下注射,觀察并記錄生命體征、血常規(guī)變化,動(dòng)員至第4～6 天,白細(xì)胞≥10×109/L 時(shí)開(kāi)始采集。若患兒在動(dòng)員第6 天白細(xì)胞仍未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)則終止干細(xì)胞采集。采集前1 d 取外周血檢測(cè)CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù),CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10 cells/μl或者第1 天采集物CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×106/kg 時(shí)晚21:00 加用普樂(lè)沙福。外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)見(jiàn)表3。

表3 5 例患兒應(yīng)用普樂(lè)沙福的血象變化及采集結(jié)果

1.2.2 穩(wěn)態(tài)動(dòng)員 患兒5 為穩(wěn)態(tài)動(dòng)員,應(yīng)用G-CSF 15 μg/(kg·d)皮下注射,連續(xù)4 d,第4 天檢測(cè)外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù),CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10 cells/μl 晚21:00加用普樂(lè)沙福。外周血 CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)見(jiàn)表3。

1.2.3 普樂(lè)沙福使用方法 在干細(xì)胞采集前11 h 給予普樂(lè)沙福注射液［商品名：釋倍靈,Genzyme Corporation,注冊(cè)證號(hào)J20190003,規(guī)格：1.2 ml∶24 mg］,推薦劑量0.24 mg/(kg·d),皮下注射；中重度腎功能損害的患兒肌酐清除率＜50 ml/min,劑量降至0.16 mg/kg,最大劑量≤27 mg/d,最長(zhǎng)≤4 d(具體見(jiàn)普樂(lè)沙福注射液說(shuō)明書(shū))。5 例患兒的腎功能均正常,未調(diào)整普樂(lè)沙福劑量；患兒1、3、4 各采集3 次,第1 次采集物中未達(dá)到目標(biāo)干細(xì)胞量,第1 次采集當(dāng)晚開(kāi)始使用普樂(lè)沙福,連用2 d；患兒2 采集前11 h 使用普樂(lè)沙福,使用1 次,干細(xì)胞采集2 次；患兒5 采集前11 h 使用普樂(lè)沙福,使用1 次,干細(xì)胞采集1 次。

1.2.4 PBSC 采集物分析 全部使用美國(guó)泰爾茂比斯特公司生產(chǎn)的COBE Spectra 血細(xì)胞分離機(jī)(version 6.1 PBSC software)的半自動(dòng)采集程序(MNC 程序)。5 例患兒共采集12 例次。靜脈通路中采血通路為7F 股靜脈導(dǎo)管(美國(guó)ARROW),回血通路為18G 外周靜脈留置針(美國(guó)BD)?？鼓褂醚罕４嬉?Ⅰ) ACD-A(山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司),生理鹽水1000 ml(辰欣藥業(yè))。輸入/抗凝劑比率為(12～15)∶1,總處理血容量為2901～6501 ml。采集過(guò)程中5%葡萄糖+葡萄糖酸鈣注射液3 g 緩慢靜脈滴注,預(yù)防抗凝劑枸櫞酸鈉與鈣離子結(jié)合引起低鈣血癥。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 干細(xì)胞動(dòng)員及采集 血常規(guī)采用血細(xì)胞分析儀(型號(hào)：XS-500i,深圳希森美康生物科技有限公司)檢測(cè)PBSC；采集物細(xì)胞計(jì)數(shù)采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(型號(hào)：XS-500i,深圳希森美康生物科技有限公司)檢測(cè)；血涂片進(jìn)行采集物白細(xì)胞分類(lèi),CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)采用流式細(xì)胞檢測(cè)儀［型號(hào)BD FACSCantoTM Ⅱ,碧迪醫(yī)療器械(上海)有限公司］檢測(cè)。CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)(×106/kg)=［采集物白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)×采集物體積(L)×CD34+%×1000］/患兒體重(kg)。采集物單個(gè)核細(xì)胞數(shù)(×108/kg)=［采集物白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)× 采集物體積(L)× 采集物中單個(gè)核細(xì)胞%×10］/患兒體重(kg),其中采集物中單個(gè)核細(xì)胞%=采集物血涂片淋巴細(xì)胞%+單核細(xì)胞%［5］。大多數(shù)研究認(rèn)為CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2×106/kg 是移植成功的閾值［6］。故本研究中,干細(xì)胞采集物中CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2×106/kg 時(shí)視為動(dòng)員采集成功,而動(dòng)員6 d 白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10×109/L 或者采集物中 CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2×106/kg 時(shí)視為動(dòng)員采集失敗。采集成功率=動(dòng)員采集成功的例數(shù)/總采集例數(shù)。

1.3.2 不良反應(yīng) 普樂(lè)沙福給藥安全性評(píng)估采用問(wèn)卷調(diào)查法,采集當(dāng)日由采集護(hù)士調(diào)查患兒注射普樂(lè)沙福后的不良反應(yīng),排除注射G-CSF 后已有的不適癥狀,不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照 CTCAE 5.0 版本分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［7］。

2 結(jié)果

2.1 干細(xì)胞動(dòng)員血象變化及采集結(jié)果分析 5 例患兒動(dòng)員過(guò)程中,白細(xì)胞計(jì)數(shù)5 d 內(nèi)均上升至≥10×109/L,均完成了采集過(guò)程。見(jiàn)表3。采集物單個(gè)核細(xì)胞中位值為 8.1(4.05,11.47)×108/kg,采集物CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值為2.1(1.21,4.74)×106/kg。其中1 例患兒采集1 次,1 例患兒采集2 次,3 例患兒采集3 次,3 例采集干細(xì)胞CD34+計(jì)數(shù)＞2×106/kg,2 例采集干細(xì)胞CD34+計(jì)數(shù)＜2×106/kg。使用普樂(lè)沙福后外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)約為使用前外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)的2 倍(1.7～3.25 倍)；詳細(xì)記錄CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)、單個(gè)核細(xì)胞、采集物白細(xì)胞計(jì)數(shù)。見(jiàn)表3。將所采集的PBSC 計(jì)數(shù)后交由北京臍血庫(kù),去漿后加5%二甲基亞砜 (DMSO)保存液放入液氮罐保存。干細(xì)胞回輸在預(yù)處理結(jié)束后24～36 h 進(jìn)行,將凍存干細(xì)胞在水浴 40～42℃快速解凍后立即快速回輸。3 d 后開(kāi)始使用G-CSF 10 μg/(kg·d)促進(jìn)造血重建。患兒1、3、4 完成自體造血干細(xì)胞移植,中性粒細(xì)胞和血小板植活中位時(shí)間分別為12、10、12 d 和24、35、28 d。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 5 例患兒均未出現(xiàn)乏力、失眠、腹痛、腹瀉、頭暈、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)。

3 討論

大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植是兒童惡性實(shí)體瘤的有效治療手段。自體外周血干細(xì)胞的常規(guī)動(dòng)員方案包括G-CSF 單用及聯(lián)合化療。部分患兒使用常規(guī)動(dòng)員方案無(wú)法采集到目標(biāo)劑量的 CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù),嚴(yán)重影響造血干細(xì)胞移植治療。一項(xiàng)在美國(guó)梅奧中心進(jìn)行的回顧性分析：共包括2001～2007 年該中心的1775 例次干細(xì)胞動(dòng)員,結(jié)果顯示,使用傳統(tǒng)動(dòng)員方案有22%的患兒動(dòng)員失敗(其中10%的患兒CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)采集量＜2×106/kg；12%的患兒采集前外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10 cells/μl,故放棄第1 次采集)［8］。我國(guó)多家移植中心報(bào)道,傳統(tǒng)動(dòng)員的失敗率仍然較高,約為11.3%～47.5%［9-14］。歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(huì)(EBMT)根據(jù)CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)定義動(dòng)員效果［15］：≥20 cells/μl 為動(dòng)員良好；11～19 cells/μl 為臨界動(dòng)員不佳；6～10 cells/μl 為相對(duì)動(dòng)員不佳；0～5 cells/μl 為絕對(duì)動(dòng)員不佳。絕對(duì)動(dòng)員不佳患兒使用普樂(lè)沙福盡管可改善動(dòng)員效果,但仍有較高采集失敗風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)西班牙回顧性研究［16］：入選2008 年1 月～2011 年9 月的多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患兒(N=105),上述患兒均符合以下條件：在G-CSF 10 μg/kg,2 次/d,動(dòng)員第4 天時(shí)外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10 cells/μl,結(jié)果顯示：第4 天外周血 CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5 cells/μl,單用G-CSF組采集失敗率為97%。因此針對(duì)動(dòng)員不佳及具有危險(xiǎn)因素的患兒,為降低動(dòng)員失敗的風(fēng)險(xiǎn),采取聯(lián)合使用普樂(lè)沙福的動(dòng)員方案。美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)療中心的研究結(jié)果顯示［17］：研究時(shí)間為2007～2015 年,普樂(lè)沙福的引用采集成功率從95.1%升至99.2%；平均采集時(shí)間從4.5 d 縮短至2.8 d。隨著采集成功率提升、采集次數(shù)減少,推動(dòng)了自體造血干細(xì)胞移植增加,同期該中心自體PBSC 采集人數(shù)增加＞50%,作者認(rèn)為,普樂(lè)沙福的使用是自體PBSC 采集人數(shù)快速增加的重要原因。普樂(lè)沙福是首個(gè)因理解動(dòng)員機(jī)制而開(kāi)發(fā)的動(dòng)員劑,其作為 CXCR4 的可逆拮抗劑,通過(guò)阻斷CXCR4 與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1α)的結(jié)合,驅(qū)動(dòng)CD34+細(xì)胞向外周血中釋放,使循環(huán)中CD34+細(xì)胞增多［18］。普樂(lè)沙福為成功采集帶來(lái)希望。

許多可能影響 PBSC 動(dòng)員采集的因素已被納入研究,包括年齡、性別、疾病類(lèi)型、疾病分期、化療療程及是否放療等,但結(jié)果不一［19-23］。2021 版中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)強(qiáng)調(diào)從既往的治療及采集前患兒評(píng)估篩選出預(yù)計(jì)動(dòng)員不佳的患兒,選擇合適的動(dòng)員方案,使患兒的管理實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精細(xì)化［4］。共識(shí)中指出預(yù)計(jì)動(dòng)員失敗的預(yù)測(cè)因素包括治療、患者自身、骨髓相關(guān)因素。治療相關(guān)因素：①既往多線化療(2 線化療)；②既往多個(gè)療程化療(6 個(gè)療程化療)；③既往暴露過(guò)馬法蘭(累積劑量＞150 mg)、氟達(dá)拉濱(＞4 個(gè)療程)、含鉑治療方案(2 個(gè)療程)、來(lái)那度胺(4～6 個(gè)療程)或大劑量阿糖胞苷(2 個(gè)療程)等；④既往廣泛骨髓放療(特別是紅骨髓部位,如骨盆、縱隔)。患者自身相關(guān)因素：①高齡(60～65 歲)；②計(jì)劃做序貫雙次移植的患兒。骨髓相關(guān)因素：①動(dòng)員時(shí)骨髓廣泛侵犯；②動(dòng)員時(shí)骨髓容積＜30%；③血小板減少癥。本研究中5 例患兒在采集前評(píng)估時(shí)均存在動(dòng)員不佳危險(xiǎn)因素。本研究在采集前篩選出含動(dòng)員失敗危險(xiǎn)因素的患兒,同時(shí)監(jiān)測(cè)采集前1 d CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)及采集第1 天采集物CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整動(dòng)員策略,采集前1 d CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10 cells/μl 或者第1 天采集后預(yù)估采集失敗率高的患兒當(dāng)天在常規(guī)方案中聯(lián)合普樂(lè)沙福進(jìn)行動(dòng)員。5 例患兒中有2 例是在動(dòng)員第4 天監(jiān)測(cè)CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)不足,及時(shí)給予普樂(lè)沙福；另3 例患兒第1 天采集后預(yù)估采集失敗率高,當(dāng)晚給予普樂(lè)沙福,一定程度上也是將預(yù)計(jì)動(dòng)員不佳的患兒精細(xì)化分為兩類(lèi),直接進(jìn)行G-CSF+普樂(lè)沙福穩(wěn)態(tài)動(dòng)員與G-CSF+化療基礎(chǔ)上給予普樂(lè)沙福搶先干預(yù)。

本研究中5 例患兒,平均采集2.2 次,患兒1、3、4 采集了3 次,采集第1 天預(yù)估為動(dòng)員失敗可能性大后加用普樂(lè)沙福,患兒2、5 采集前加用了普樂(lè)沙福為穩(wěn)態(tài)動(dòng)員,患兒2 采集2 次,患兒5 采集1 次；使用普樂(lè)沙福后外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)約為使用前外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)的2 倍；5 例患兒中3 例采集干細(xì)胞CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞2×106/kg。一項(xiàng)以色列單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、ⅡB 期臨床研究顯示［24］：G-CSF+普樂(lè)沙福穩(wěn)態(tài)動(dòng)員,1 次采集83%患兒達(dá)標(biāo)；外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)使用普樂(lè)沙福后為42.8 cells/μl,使用普樂(lè)沙福前為14.4 cells/μl,使用普樂(lè)沙福后外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線顯著升高,提高了約3 倍。本研究成功率較既往研究偏低,考慮和患兒化療次數(shù)多及使用含鉑類(lèi)化療次數(shù)多及行放療有關(guān)。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),患兒3因第一次出現(xiàn)敗血癥原因,行2 輪化療后再次行采集,此次采集前調(diào)整化療方案未含有鉑類(lèi),采集未使用普樂(lè)沙福也實(shí)現(xiàn)了動(dòng)員達(dá)標(biāo),采集量與第一次聯(lián)合普樂(lè)沙福采集量相當(dāng)。提示采集前的化療含鉑類(lèi)藥物影響采集效果,建議避免,但是因本次研究中選取的患兒量少,因此仍需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

一項(xiàng)西班牙回顧性研究顯示［15］：動(dòng)員第4 天外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5 cells/μl,單用G-CSF 組采集失敗率為97%,而G-CSF+普樂(lè)沙福(G+P)組采集失敗率為37%；第4 天外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5～10.0 cells/μl,G+P 組采集失敗率為16%。本研究5 例患兒在采集前監(jiān)測(cè)外周血 CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù),3 例患兒外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5 cells/μl,采集第1 天預(yù)估為動(dòng)員失敗可能性大后加用普樂(lè)沙福；2 例患兒外周血 CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5～10.0 cells/μl 采集前加用了普樂(lè)沙福；5 例患兒中2 例患兒采集干細(xì)胞CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2×106/kg；絕對(duì)動(dòng)員不佳的患兒采集成功率較文獻(xiàn)低,臨界動(dòng)員不佳成功率較文獻(xiàn)高,因患兒例數(shù)少,需要擴(kuò)充病例做進(jìn)一步比較。本研究結(jié)果顯示,對(duì)于預(yù)計(jì)動(dòng)員不佳的患兒采集前監(jiān)測(cè)CD34+細(xì)胞,及時(shí)給予普樂(lè)沙福,可有效提高成功率。目前5 例患兒中患兒1、3、4 已行自體干細(xì)胞移植,CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為1.45×106/kg、2.16×106/kg、1.21×106/kg,2 例＜2×106/kg。移植過(guò)程中,3 例患兒均達(dá)Ⅳ度骨髓抑制,Ⅰ～Ⅲ度口腔黏膜炎,血尿Ⅱ度,肝、腎、肺、心、腦、神經(jīng)毒性反應(yīng)0 度,合并中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱,無(wú)敗血癥,粒細(xì)胞及血小板均已植入,無(wú)移植相關(guān)死亡。提示CD34+干細(xì)胞雖未達(dá)到2×106/kg 標(biāo)準(zhǔn),也可實(shí)現(xiàn)植入。

本研究5 例患兒未出現(xiàn)不良反應(yīng),較說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)輕。陳秀慧等［25］報(bào)道,普樂(lè)沙福在干細(xì)胞動(dòng)員不佳患兒中的療效與安全性研究顯示3 例患兒未見(jiàn)不良反應(yīng)。盧桂馀等［26］報(bào)道,4 例患兒應(yīng)用普樂(lè)沙福,均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。本研究不良反應(yīng)與之相似。由此提示兒童耐受性好,因樣本量少,需要更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,PBSC 成功采集是移植的關(guān)鍵之一,普樂(lè)沙福為動(dòng)員失敗高風(fēng)險(xiǎn)患兒實(shí)現(xiàn)成功動(dòng)員帶來(lái)希望,基于采集前外周血CD34+干細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)下選用普樂(lè)沙福的動(dòng)員模式,從含高危因素的患兒中篩出可以不使用普樂(lè)沙福即可采集成功的患兒,節(jié)省了費(fèi)用,同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)按需用藥,及時(shí)用藥。普樂(lè)沙福動(dòng)員效果明顯,為動(dòng)員不佳的患兒帶來(lái)福音,同時(shí)兒童使用不良反應(yīng)輕微,值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究病例數(shù)少,具有一定局限性,未來(lái)需要更多更為深入的探索,為該領(lǐng)域的研究提供更加強(qiáng)有力的證據(jù)支持。