塔拉甫·托坎，張朝正，阿仙姑·哈斯木

新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 新醫(yī)司法鑒定所，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830054

1 案 例

1.1 簡(jiǎn)要案情

劉某，女，24 歲，與朋友乘車(chē)外出途中突發(fā)不適、嘔吐，并出現(xiàn)意識(shí)不清，急送附近衛(wèi)生院，經(jīng)醫(yī)務(wù)人員確認(rèn)劉某已無(wú)生命體征。

1.2 尸體檢驗(yàn)

于死后1 d 進(jìn)行尸體檢驗(yàn)。

尸表檢查：成年女性尸體，尸長(zhǎng)155 cm，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等；尸斑呈暗紅色，顏面、口唇、雙手指甲床明顯發(fā)紺；全身淺表淋巴結(jié)未觸及；頭部有輕微頭皮挫傷；胸廓對(duì)稱(chēng)，腹部平坦，外生殖器未見(jiàn)異常，體表未見(jiàn)其他損傷。

尸體解剖：頭皮輕微挫傷，帽狀腱膜下無(wú)出血，顱骨無(wú)骨折；全腦質(zhì)量1 270 g，腦表面血管擴(kuò)張、充血，腦溝變窄、腦回變平呈水腫改變；左側(cè)小腦半球靠近腦橋處見(jiàn)1.5 cm×1.3 cm×1.3 cm 占位性病變，與周?chē)M織分界清楚，無(wú)包膜，病灶周?chē)[明顯，外觀類(lèi)似動(dòng)靜脈畸形，色澤鮮紅伴出血，侵犯腦橋；第四腦室少量出血，小腦扁桃體壓跡明顯。頸部淺深肌群未見(jiàn)出血。胸骨、肋骨無(wú)骨折，胸腔無(wú)積液。心臟質(zhì)量305 g，心外膜光滑；左心室壁厚1.4 cm，右心室壁厚0.3 cm，三尖瓣周長(zhǎng)11 cm，肺動(dòng)脈瓣周長(zhǎng)7 cm，二尖瓣周長(zhǎng)9 cm，主動(dòng)脈瓣周長(zhǎng)6 cm；冠狀動(dòng)脈未見(jiàn)異常。雙肺表面光滑，呈暗紅色，左肺質(zhì)量480 g，右肺質(zhì)量530 g，切面呈淤血狀。腹腔內(nèi)無(wú)積液。小腸、胃黏膜無(wú)出血。肝質(zhì)量1 250 g，被膜完整，切面無(wú)結(jié)節(jié)。膽囊外觀無(wú)異常。膽管、肝總管與十二指腸通暢。脾質(zhì)量100 g，包膜完整、無(wú)皺縮，實(shí)質(zhì)無(wú)液化。胰腺見(jiàn)巨大囊腫，質(zhì)量150 g，切面見(jiàn)大小不等囊性瘤樣改變，胰腺腫瘤與周?chē)认俳M織分界較清，切面呈蜂窩狀或海綿狀，囊多而微小，囊壁及囊間隔菲薄，囊腔內(nèi)充滿清亮透明液體（圖1）。腎及腎上腺未見(jiàn)明顯異常。

圖1 胰腺漿液性囊腺瘤大體觀Fig.1 Gross examination of the pancreatic serous cystadenoma

組織病理學(xué)檢驗(yàn)：腦蛛網(wǎng)膜下腔血管擴(kuò)張、充血伴出血，腦組織結(jié)構(gòu)疏松，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管周?chē)g隙增寬呈水腫改變，部分神經(jīng)元變性；腦部腫瘤組織內(nèi)可見(jiàn)豐富的毛細(xì)血管和大間質(zhì)細(xì)胞，血管呈巢狀或網(wǎng)狀分布，血管壁厚薄不一，部分管壁呈玻璃樣變性，管腔內(nèi)淤血，間質(zhì)細(xì)胞有明顯的異型性，細(xì)胞呈圓形或多角形，胞質(zhì)豐滿呈空泡狀，核大小不一，染色質(zhì)深染（圖2）。胰腺腫瘤組織由較多小囊構(gòu)成，囊腔之間見(jiàn)粗細(xì)不等的小梁狀纖維組織分隔，部分纖維間隔呈玻璃樣變性，囊壁襯以單層扁平上皮細(xì)胞或立方上皮細(xì)胞，胞質(zhì)透亮，細(xì)胞核居中，呈圓形或卵圓形，大小一致，核仁不明顯，細(xì)胞無(wú)異型性（圖3），與周?chē)Ｒ认俳M織分界較清。心、肝、脾、肺、腎等器官未見(jiàn)致死性病變。

圖2 小腦血管母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)改變Fig.2 Histopathological changes of the cerebellar hemangioblastoma

圖3 胰腺漿液性囊腺瘤的組織病理學(xué)改變Fig.3 Histopathological changes of the pancreatic serous cystadenoma

免疫組織化學(xué)染色：內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（CD31）和高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白（CD34）在小腦腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)（圖4），而在間質(zhì)細(xì)胞中均不表達(dá)；膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）在腫瘤組織中呈陰性；腫瘤組織Ki-67 染色陽(yáng)性細(xì)胞率＜5%。

圖4 血管母細(xì)胞瘤相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)Fig.4 Expression of hemangioblastoma related markers

毒（藥）物檢驗(yàn)：心血及胃內(nèi)容物中未檢出常見(jiàn)毒（藥）物成分。

法醫(yī)病理學(xué)診斷：希佩爾-林道（von Hippel-Lindau，VHL）?。恍∧X血管母細(xì)胞瘤破裂出血，第四腦室積血，腦水腫，小腦扁桃體疝形成；胰腺漿液性囊腺瘤；肺淤血，肺水腫；多器官（心、肝、脾、腎）淤血。

1.3 鑒定意見(jiàn)

被鑒定人劉某系小腦血管母細(xì)胞瘤破裂出血、第四腦室積血、小腦扁桃體疝形成致腦干受壓而出現(xiàn)呼吸、心搏驟停而死亡。

2 討論

VHL 病是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，與抑癌基因VHL突變有關(guān)，可引起包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)腫瘤，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤以及內(nèi)部器官腫瘤（腎透明細(xì)胞癌、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺和腎上腺囊腫等）[1-2]。VHL基因定位于染色體3p25～p26，全長(zhǎng)約4.7 kb，VHL基因的編碼區(qū)包含3 個(gè)外顯子，可以用于編碼由312 個(gè)氨基酸組成的pVHL30 和由160 個(gè)氨基酸組成的pVHL19 兩種不同的VHL 蛋白[3]。研究[4]結(jié)果顯示，VHL基因突變使功能性VHL 蛋白缺失，其引起缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)增加，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤和腎細(xì)胞癌所導(dǎo)致的并發(fā)癥是引起VHL 患者死亡的最主要原因[5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤又稱(chēng)血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤，是一種臨床較為少見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，來(lái)源于血管周?chē)拈g葉組織，屬中胚葉細(xì)胞的殘余，多發(fā)生于幕下小腦半球[6]，位置較深，周?chē)心X干及重要的神經(jīng)血管毗鄰，多見(jiàn)于年輕男性[7]，其合并視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤或其他內(nèi)部器官腫瘤和囊腫者就稱(chēng)為VHL 病[8]。

胰腺是被VHL 病累及的腹部器官之一，包括胰腺單純性囊腫、漿液性囊腺瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。胰腺腫瘤在VHL 病中的發(fā)生率為5%～10%[9]，其中胰腺多發(fā)性囊腫是VHL 病在胰腺上較常見(jiàn)的類(lèi)型。漿液性囊腺瘤多進(jìn)展緩慢，無(wú)癥狀的胰腺囊腫無(wú)需治療，可定期隨訪。

目前臨床上診斷VHL病主要根據(jù)1999年GL?SKER等[10]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有家族史的患者，只要具有血管母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌或嗜鉻細(xì)胞瘤三者之一，就能診斷VHL ?。唬?）無(wú)明確家族遺傳史的患者，若同時(shí)具有兩個(gè)或兩個(gè)以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，或一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤合并一個(gè)其他器官腫瘤，亦可診斷VHL ?。唬?）基因檢查結(jié)果呈陽(yáng)性。本例為24 歲女性青年，患有小腦血管母細(xì)胞瘤（內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31、CD34 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)，而在間質(zhì)細(xì)胞均不表達(dá)；GFAP 表達(dá)呈陰性，Ki-67 染色陽(yáng)性細(xì)胞率＜5%），同時(shí)發(fā)生胰腺漿液性囊腺瘤，符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31和CD34 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)，而在間質(zhì)細(xì)胞中呈陰性，提示腫瘤的間質(zhì)細(xì)胞并非內(nèi)皮細(xì)胞或者膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源。腫瘤組織成分Ki-67 染色陽(yáng)性細(xì)胞率＜5%，說(shuō)明細(xì)胞增殖活性不高。

經(jīng)劉某父母介紹，劉某平時(shí)常有頭痛、眩暈、嘔吐、視力下降、視物模糊等表現(xiàn)，而這些表現(xiàn)是因?yàn)樾∧X腫瘤的占位效應(yīng)且腫瘤靠近第四腦室，引起腦脊液循環(huán)障礙，造成顱內(nèi)高壓癥狀。劉某生前也出現(xiàn)過(guò)摔倒、站立不穩(wěn)、步態(tài)蹣跚等小腦共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，不排除頭皮輕微挫傷與摔倒有關(guān)。劉某猝死前曾有頭痛、嘔吐、出冷汗等典型癥狀，在尸體檢驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腦部腫瘤體積較大（1.5 cm×1.3 cm×1.3 cm），呈實(shí)質(zhì)性腫瘤，與周?chē)M織分界清楚，無(wú)包膜，病灶周?chē)[明顯，外觀類(lèi)似動(dòng)靜脈畸形，色澤鮮紅伴出血，鏡下見(jiàn)血管成巢狀或網(wǎng)狀分布，血管壁厚薄不一，部分管壁呈玻璃樣變性，管腔內(nèi)淤血，間質(zhì)細(xì)胞有明顯的異型性，細(xì)胞呈圓形或多角形，胞質(zhì)豐滿呈空泡狀，核大小不一，染色質(zhì)深染。同時(shí)，腫瘤占位效應(yīng)及壓迫癥狀明顯，且少量出血破入第四腦室，并見(jiàn)小腦扁桃體疝形成，促使腦干受壓而很快出現(xiàn)呼吸、心搏驟停而死亡。既往有過(guò)類(lèi)似案例報(bào)道[11]。

本病屬罕見(jiàn)病，建議對(duì)該病行家族篩查，并對(duì)患者家屬進(jìn)行隨訪，盡早診斷，盡早治療。在此類(lèi)猝死案例的鑒定中，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)了解發(fā)病過(guò)程，解剖操作必須全面、仔細(xì)，要系統(tǒng)地對(duì)器官和病變部位進(jìn)行病理學(xué)檢驗(yàn)以及相關(guān)免疫、基因組學(xué)檢查等。如果VHL病與其他疾病或者外傷同時(shí)存在，要排除其他疾病致死的可能，或確定外力作用是否為出血的誘發(fā)因素，并綜合考慮其相互作用，出具正確的鑒定意見(jiàn)。