趙同心 溫 杰 孟昭影

1河北北方學院研究生院,河北張家口,075000;2河北北方學院附屬第一醫(yī)院,河北張家口,075000

臨床資料患者,女,64歲。因“全身起紅斑、小膿皰5天”于2021年10月27日由神經(jīng)內(nèi)科轉(zhuǎn)入皮膚科?；颊?0天前突發(fā)左側(cè)肢體無力,伴頭痛頭暈收住神經(jīng)內(nèi)科,考慮腦梗死,給予注射用紅花黃色素150 mg靜脈滴注,每日1次,連續(xù)5天后,先于腹部出現(xiàn)大片紅斑,其上有白色丘疹、膿皰,隨后皮疹增多擴大,逐漸累及頭皮、頸部、軀干等處,并伴有間斷不規(guī)則發(fā)熱(37.8℃～39.5℃),全身乏力不適,急轉(zhuǎn)入皮膚科。既往有高血壓病、頭痛病史5年,現(xiàn)口服苯磺酸氨氯地平片每日5 mg。2年前在我院行膽囊結(jié)石手術(shù)治療。無銀屑病史,無藥物過敏史,家族中無同類疾病患者。

體格檢查:系統(tǒng)檢查無異常。皮膚科檢查:頭皮、頸部、軀干、四肢,尤其腋窩及腹股溝等皮膚皺褶處見片狀水腫性紅斑,其上密集分布針尖至米粒大黃白色膿皰,部分融合成“膿湖”(圖1、2)。

圖1、2 軀干及四肢彌漫性水腫性紅斑,其上可見針尖大膿皰,部分形成“膿湖” 圖3 表皮海綿水腫,角質(zhì)層下、棘層上部中性粒細胞膿腫形成,真皮淺層血管及附屬器周圍散在中性粒細胞及淋巴細胞浸潤(HE,×100) 圖4、5 軀干及四肢大部分膿皰干涸,并出現(xiàn)片狀脫皮,部分皮損恢復正常皮膚

實驗室檢查:血常規(guī):白細胞(WBC)19.4×109/L,中性粒細胞百分比(NEUT%)88.7%,淋巴細胞百分比(LYMPH%)5.2%,單核細胞百分比(MONO%)5.6%,嗜酸粒細胞百分比(EO%)0.3%;生化:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)47 U/L, C反應(yīng)蛋白(CRP)146 mg/L;類風濕因子(RF)23 IU/mL,紅細胞沉降率(ESR)45 mm/L;降鈣素原(PCT)0.97 ng/mL,免疫球蛋白M(IgM)0.32 g/L,IgG、IgA、C3c、C4c、ANA等均為正常;組織多肽特異性抗原Dsg1 0.10 RU/mL、Dsg3 1.75 RU/mL、抗BP180 3.27 RU/mL、抗BP230 5.62 RU/mL。取新鮮皮損膿皰兩次進行細菌培養(yǎng)陰性,發(fā)熱時做血培養(yǎng)陰性。左大腿伸側(cè)皮損組織病理示:表皮海綿水腫,角質(zhì)層下、棘層上部中性粒細胞膿腫形成,真皮淺層血管及附屬器周圍散在中性粒細胞及淋巴細胞浸潤(圖3)。直接免疫熒光示:IgG、C3、IgM、IgA、Fib均(-)。診斷:急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。

治療:給予靜滴甲潑尼龍并配合外用復方黃柏液涂劑、復方多粘菌素B軟膏等局部對癥治療,5天后大部分膿皰干涸(圖4),7天后皮疹脫屑(圖5),出院4周后隨訪無復發(fā)。

討論急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized ex-anthematous pustulosis,AGEP)由Btylot于1980年首次報道并命名[1],AGEP是一種少見的急性表皮炎癥性壞死,典型臨床特征為水腫性紅斑上的非毛囊性無菌性小膿皰,所以又叫膿皰性藥疹。它的年發(fā)病率為百萬分之五[2],90%是由某種藥物誘發(fā),致病藥物包括β-內(nèi)酰胺類、羥氯喹、特比萘芬、氟康唑、地爾硫卓等,其中以抗生素最為常見,另外某些生物制劑如COVID-19疫苗、利妥昔單抗等也有報道[3,4]。其發(fā)病機制尚未完全明確,有文獻報道AGEP是一種T細胞介導的疾病,且與IL36RN基因突變有關(guān)。近年來隨著祖國中醫(yī)藥學發(fā)展,中草藥或某些中藥制劑得以推廣應(yīng)用,因其本身藥理成分復雜,又受到產(chǎn)地、氣候、土壤等自然條件的影響,不同廠家、不同批次的產(chǎn)品質(zhì)量控制也不可能完全一致,因此常常有藥物不良反應(yīng)。中成藥引起AGEP的報道也相繼出現(xiàn),筆者檢索近10年文獻發(fā)現(xiàn),引起AGEP的報道共有7例[5-10],其中注射用血塞通4例、魚腥草注射液、小金丸、人工牛黃甲硝唑膠囊各1例。通過對此類文獻的檢索,還發(fā)現(xiàn)引起藥物不良反應(yīng)的中成藥中以活血化瘀及清熱解毒類最為多見,而不良反應(yīng)中皮膚及其附屬器的發(fā)生率最高。如引起固定性藥疹的有4例[11-14]:牛黃解毒片3例,正天丸1例;引起蕁麻疹性藥疹的有4例[15-18]:銀杏葉提取物注射液、喜炎平注射液、青枯草桿菌二連活菌顆粒、青風藤各1例;引起大皰性表皮松解型藥疹1例為喜炎平注射液所致[19]。引起重癥多形紅斑的有5例[20-24]:注射液血塞通、熱毒寧注射液、清開靈分散片、了哥王片、蟲草洋參膠囊各1例。嚴重者可以引起過敏性休克。據(jù)統(tǒng)計[25-35]引起過敏性休克的中成藥有70例,其中紅花注射液占比最多,為13例。近10年文獻發(fā)現(xiàn)紅花黃色素導致的藥物不良反應(yīng)有過敏性紫癜、急性蕁麻疹、皮膚瘙癢等[27,36-40],但并未發(fā)現(xiàn)紅花黃色素引起AGEP的相關(guān)報道。本例患者靜滴紅花黃色素5天后于腹部出現(xiàn)皮疹,期間未用其他藥物,因此因其致敏高度可疑。

紅花來源于菊科植物紅花的干燥花,經(jīng)水提、醇沉、過濾、灌封滅菌等多個步驟制備成臨床用藥,為常用的活血化瘀類中藥,具有擴張血管、增加冠脈流量和抗血栓形成等作用。臨床上主要用于閉塞性心腦血管疾病的治療,如冠心病、腦梗死、心絞痛及脈管炎等,對高脂血癥、糖尿病并發(fā)癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎等也有輔助治療作用[41]。目前,已從紅花中發(fā)現(xiàn)化合物140多種,主要包括黃酮類、生物堿類、聚乙炔類及有機酸類。紅花黃色素(SY)為醌式查耳酮類化合物,是紅花中的主要色素類成分,也是主要生物活性部位,包括羥基紅花黃色素A(HSYA)、紅花黃色素B(SYB)、脫水紅花黃色素B(ASYB)等一系列水溶性成分。其中 HSYA為主要成分,對熱和光等具有不穩(wěn)定性[42]。紅花黃色素在體內(nèi)與糖結(jié)合后具有半抗原性質(zhì),半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復合物刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,導致患者出現(xiàn)超敏反應(yīng)。本例患者為老年女性,根據(jù)藥代動力學特點分析,隨著年齡增加,體內(nèi)穩(wěn)態(tài)機制調(diào)節(jié)能力下降,人體對某些藥物的蓄積作用增強,導致過敏反應(yīng)發(fā)生幾率增加且病情較重。另外紅花黃色素中有多種水溶性查爾酮混合物,分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基呈現(xiàn)酸性,可以在堿性溶液中通過成鹽使溶解度增加,故產(chǎn)品說明書建議將0.9%氯化鈉注射液作為溶媒,且150 mg紅花黃色素需用250 mL生理鹽水溶解,滴速不超過每分鐘30滴。本例患者選用100 mL生理鹽水配比,溶媒劑量偏小,使藥物輸注濃度偏高,不溶性微粒形成增加,引發(fā)機體不耐受,也可能是導致患者過敏的原因之一[43]。

提醒臨床醫(yī)生,對于中藥中成藥,一定要辨證施治,規(guī)范使用,杜絕混合、聯(lián)合使用,禁止超說明書用藥。尤其對老年人,更需仔細觀察用藥后反應(yīng),一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),立即停用。