熊斯莉 孫珊珊 張 玲 張淑坤

1濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院,濰坊醫(yī)學院,濰坊,261053;2山東大學附屬威海市立醫(yī)院腫瘤綜合治療科,威海,264200;3聯(lián)勤保障部隊第970醫(yī)院,威海,264200;4山東大學附屬威海市立醫(yī)院病理科,威海,264200

臨床資料患者,男,42歲。左足拇趾甲癬病史3年,1年前無明顯誘因左足拇趾趾甲剝脫,未行正規(guī)治療,半年前發(fā)現(xiàn)左足拇趾甲床增生、滲血。皮膚科檢查:左足拇趾趾甲完全剝脫,左足拇趾甲床可見0.5 cm×0.5 cm×0.3 cm大增生肉芽組織,甲床少量出血,觸痛明顯。2017年12月于聯(lián)勤保障部隊第970醫(yī)院行左足拇趾甲床清創(chuàng)術,病理診斷為惡性黑色素瘤。2018年1月行左足拇趾截趾術,病理診斷為惡性黑色素瘤,Breslow厚度1.2 cm,Clark分級IV級,未累及骨組織,左腹股溝淋巴結活檢未見瘤轉移:0/3,經(jīng)全身皮膚檢查未見明顯轉移灶,病理分期pT4bN0。2018年1～11月行大劑量干擾素治療,期間基因檢測C-KIT、PDGFRA、BRAF、NRAS未見突變。2019年3月于威海市立醫(yī)院復查時發(fā)現(xiàn)右胸壁腫物,切除后病理診斷為轉移性惡性黑色素瘤,2019年5月至2020年3月行PD-1(特瑞普利單抗240 mg)免疫治療,治療效果欠佳。2020年3月和12月于威海市立醫(yī)院復查均見左側腹股溝結節(jié),兩次切除后病理診斷均為轉移性惡性黑色素瘤伴骨和軟骨分化。2021年5月行ECT檢查顯示全身骨顯像未見典型骨轉移征象,2022年8月進行隨訪時患者已經(jīng)死亡,期間具體情況不詳。

左足拇趾甲床顯微鏡下表皮與真皮內處上皮樣的腫瘤細胞巢狀排列,累及表皮全層,向真皮內生長,部分區(qū)域腫瘤細胞胞質豐富、核仁明顯,有明顯的異型性(圖1),可見核分裂像,部分細胞間及胞質內可見棕褐色顆粒沉著,腫瘤組織內未見明確的骨及軟骨分化區(qū)域。結合臨床和組織形態(tài),病理診斷肢端黑色素瘤。

圖1 腫瘤細胞胞質豐富、核仁明顯,有明顯的異型性(HE, ×200) 圖2 骨軟骨分化區(qū)域的骨小梁內可見局灶性類骨質礦化區(qū)域,梭形的腫瘤細胞圍繞類骨質區(qū)域呈島狀分布(HE, ×100) 圖3 免疫組化(×200) 3a:S-100(+);3b:SOX-10(+);3c:SATB2(+);3d:Ki-67(+40%)

左側腹股溝結節(jié)顯微鏡下腫瘤呈多結節(jié)樣,排列呈條索狀或巢狀,腫瘤組織由梭形細胞和多形性上皮樣細胞組成,梭形細胞呈束狀排列,胞核為桿狀和長梭形;上皮樣細胞胞漿淡染或粉染,染色質空泡狀,核仁大,偏紅染;骨軟骨分化區(qū)域的骨小梁內可見局灶性類骨質礦化區(qū)域,梭形的腫瘤細胞圍繞類骨質區(qū)域呈島狀分布(圖2),少量軟骨成分鑲嵌其中。左腹股溝結節(jié)免疫組化(圖3):S-100(+)、SOX-10(+)、HMB45(-),Melan A(-)、SATB2(+)、WT1(+)、CD99(+)、MDM-2(+)、CDK4(+)、Ki-67(+40%)、Cyclin D1(+)。

結合病史、組織形態(tài)和免疫組化,病理診斷為轉移性黑色素瘤伴骨和軟骨分化。

討論黑色素瘤是一種潛在的致命性黑素細胞腫瘤,需要早期及準確的診斷確?；颊叩玫阶罴阎委?。黑色素瘤具有多種多樣的組織類型、細胞形態(tài)及間質改變,有時還可出現(xiàn)多種異源性分化,包括成纖維細胞/肌成纖維細胞分化、施萬細胞分化、平滑肌細胞分化、橫紋肌細胞分化、骨和軟骨分化,神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)細胞分化等[1],其中骨和軟骨分化極為罕見,這種分化主要見于肢端(特別是甲下)、高Breslow厚度、雀斑樣生長、垂直生長期和無色素性表型的黑色素瘤中[2]。1984年,Urmacher等[3]首先描述了伴骨和軟骨分化的黑色素瘤,此種黑色素瘤在國內外都極為罕見,發(fā)病年齡為26～83歲,多見于中老年人,好發(fā)在無性別差異的肢端或黏膜,發(fā)生在甲下的常有趾/指甲剝脫及潰瘍形成,多數(shù)患者既往有創(chuàng)傷史,易發(fā)生淋巴結轉移[4]。這種分化可見于原發(fā)灶或復發(fā)灶,轉移灶極為罕見。我們報道了一例罕見的黑色素瘤,其骨和軟骨分化僅限于轉移灶內,為國內報道的首例伴骨和軟骨分化的轉移性黑色素瘤。

黑素細胞常用的免疫組化標志物包括S-100、HMB-45、Melan-A、SOX-10等,其中S-100是黑素細胞病變最敏感的標志物,而HMB-45、Melan-A等標記物顯示出相對較好的特異性,但是不如S-100敏感[5]。SOX-10對黑素細胞有高度的特異性[6]。WT1和CD99在各種軟組織肉瘤中都有表達,并且在大多數(shù)黑色素瘤中也有表達。Ki-67、Cyclin D1是黑色素瘤常用的良惡性鑒別輔助免疫組織化學標志物。本例S-100、SOX-10、WT1、CD99呈陽性表達,然而HMB-45和Melan-A呈陰性表達,給診斷增加了困難,張熔熔等[7]認為是骨、軟骨基質中的腫瘤細胞逐漸改變了黑素細胞的特性,失去了合成黑色素的能力,致使細胞形態(tài)也發(fā)生了變異,因此這些細胞部分或完全不表達黑色素瘤特異性標記。SATB2調節(jié)成骨細胞的分化,是骨肉瘤和其他成骨分化的骨和軟組織腫瘤的敏感標志物,但不是完全特異[8],本例SATB2呈陽性表達,提示轉移性黑色素瘤的部分區(qū)域成骨分化。

轉移性黑色素瘤在沒有病史的情況下,可能被誤診為肉瘤、癌癥或淋巴瘤,如果出現(xiàn)了一些異源性分化,則更難以對其進行正確的診斷。鑒別診斷:①骨肉瘤:通常發(fā)生在長骨干骺端,好發(fā)于青少年,鏡下表現(xiàn)為具有明顯異型性的腫瘤細胞直接形成腫瘤性骨及骨樣組織。Trevisan等[9]研究發(fā)現(xiàn)病變位于肢端、無原發(fā)骨質受累以及存在區(qū)域淋巴轉移是伴骨和軟骨分化的黑色素瘤優(yōu)于骨肉瘤的臨床特征。區(qū)分這兩者具有非常重要的臨床意義,因為這兩種疾病需要不同的治療方法。②軟骨肉瘤:最常見發(fā)生在骨的成軟骨性腫瘤,好發(fā)年齡在中年以后,鏡下表現(xiàn)為大量軟骨樣基質內分葉狀透明的軟骨結節(jié),常見灶性瘤細胞變性壞死,淋巴結轉移極其罕見。同時還需要和一些良性骨腫瘤進行鑒別,如骨化性肌炎,奇異性骨旁骨軟骨瘤樣增生等,都表現(xiàn)為未成熟骨到成熟骨的分化過程,整體呈良性改變。鏡下仔細觀察黑色素瘤的原位成分、細胞學形態(tài)和黑色素顆粒對于診斷伴骨和軟骨分化的黑色素瘤尤為重要。BRAF、NRAS、C-KIT突變的存在有助于支持黑色素瘤的診斷[9],可以作為與其他疾病鑒別的要點,本例雖不存在以上幾個基因的突變,但綜合臨床表現(xiàn)、組織病理學及免疫組織化學結果,支持伴骨和軟骨分化的轉移性黑色素瘤的診斷。

惡性黑色素瘤發(fā)病機制復雜,治療方法眾多,多為綜合治療,但治療困難[10]。由于目前報道的伴骨和軟骨分化的黑色素瘤較少,骨和軟骨分化對預后的影響尚不清楚,其治療同經(jīng)典的黑色素瘤治療方案。 Lucas[11]指出此類病例在臨床病程方面與經(jīng)典黑色素瘤沒有什么不同。本例患者轉移后迅速死亡,可能與其較高的TNM分期有關,骨和軟骨分化對預后是否有影響需要更進一步的研究。

我們的病例強調了完整和準確的臨床病史對病理診斷的重要性。同樣強調了在評估具有不尋常特征的潛在轉移性腫瘤時,需要考慮是否為黑色素瘤。