田昕彤，周 巍，楊 繼，馬 騰，趙英強*

鉤藤及其配伍制劑治療高血壓的研究進(jìn)展

田昕彤1，周 巍2，楊 繼1，馬 騰1，趙英強2*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管科，天津 300250

高血壓是臨床最常見的慢性疾病之一。西醫(yī)治療高血壓以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、β-受體阻滯劑和利尿劑為主導(dǎo)。與西藥相比，中藥具有多成分、多靶點、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，且安全性高。近年來，鉤藤及其制劑在治療心血管疾病尤其是高血壓病上取得了較好的療效。鉤藤主要從抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、改善內(nèi)皮功能、發(fā)揮鈣拮抗劑作用等方面產(chǎn)生降壓作用。結(jié)合文獻(xiàn)報道，從鉤藤單體化學(xué)成分、鉤藤提取物、鉤藤配伍制劑3個方面總結(jié)鉤藤及其制劑在治療高血壓病中的應(yīng)用，以期為鉤藤治療高血壓病的臨床應(yīng)用提供更全面的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

高血壓；鉤藤；鉤藤堿；異鉤藤堿；天麻鉤藤飲；配伍

鉤藤為茜草科（Rubiaceae）鉤藤屬Schreb.植物鉤藤(Miq.) Miq. ex Havil.、大葉鉤藤Wall.、毛鉤藤Havil.、華鉤藤(Oliv.) Havil、無柄果鉤藤Roxb.的干燥帶鉤莖枝。鉤藤收載于《中國藥典》2020年版[1]，是中醫(yī)臨床常用藥材，具有息風(fēng)定驚、清熱平肝的功效。鉤藤中含有多種有效成分，主要為生物堿類、三萜類、黃酮類及酯類等，具有降血壓、降低心率、抑制心肌肥大、抗腫瘤等作用[2-5]。鉤藤的降血壓特點為先降壓，再快速升壓，后使血壓持續(xù)下降，其降壓機制主要與影響心臟功能、擴張外周血管、阻滯交感神經(jīng)興奮、抑制鈣離子（Ca2+）通道等有關(guān)。

高血壓是指在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg[6]。高血壓是我國最常見的慢性疾病之一，是心腦血管疾病的主要危險因素，其并發(fā)癥如腦卒中、冠心病等致殘致死率高[7]。高血壓需長期服藥，西藥帶來的不良反應(yīng)越來越受到患者的重視，為提高用藥安全性和有效性，越來越多的人關(guān)注中醫(yī)藥治療高血壓。本文結(jié)合文獻(xiàn)報道，從鉤藤單體化學(xué)成分、鉤藤提取物、鉤藤配伍制劑3個方面總結(jié)鉤藤及其制劑在治療高血壓病中的應(yīng)用，以期為鉤藤治療高血壓的臨床應(yīng)用提供更全面的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

1 鉤藤單體化學(xué)成分治療高血壓

鉤藤中所含化學(xué)成分種類豐富，其中以生物堿類為主要活性成分。相關(guān)研究證實[8]，鉤藤生物堿主要作用于心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。鉤藤中大部分生物堿屬于吲哚類生物堿[9]，主要包括鉤藤堿、異鉤藤堿、去氫鉤藤堿（柯諾辛因堿）、異去氫鉤藤堿（異柯諾辛因堿）、毛鉤藤堿、去氫毛鉤藤堿等。不同種類鉤藤生物堿含量也不同，鉤藤、大葉鉤藤、華鉤藤中鉤藤堿、異鉤藤堿含量較高，毛鉤藤中鉤藤堿含量較高[10]。鉤藤中三萜類成分多為五環(huán)三萜類化合物，包括齊墩果烷型和羽扇豆烷型等。除大量的生物堿和三萜類成分外，鉤藤中還含有少量的黃酮類化合物，主要有槲皮素、表兒茶素、金絲桃苷等。有研究[11]通過大鼠股靜脈微量注射實驗用藥及頸總動脈插管測量外周血壓發(fā)現(xiàn)，鉤藤堿、異鉤藤堿、鉤藤總堿及非生物堿均有降壓的作用，以鉤藤堿（32.1%）和異鉤藤堿（42%）為降壓的主要成分。鉤藤中主要有效成分結(jié)構(gòu)式見圖1，藥理作用見表1。

1.1 鉤藤堿

1.1.1 對心臟的影響 心輸出量和外周血管阻力是影響血壓的主要因素。研究證實鉤藤堿對心臟有多方面影響，主要表現(xiàn)在抑制心室重構(gòu)、抗心律失常、抑制血管緊張素II（angiotensinII，AngII）誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大等方面，且呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性的特點[23]。黃華等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤堿能降低血漿AngⅡ的含量，緩解心肌組織的病理損傷及膠原纖維沉積，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）及其下游介質(zhì)Smad3的表達(dá)，從而減輕心肌纖維化，抑制心室重構(gòu)，最終達(dá)到降壓目的。另有研究發(fā)現(xiàn)，中葉素是降鈣素基因相關(guān)肽家族的血管活性肽，具有較家族其他成員更強的降血壓和保護(hù)心功能的效應(yīng)。鉤藤堿能通過上調(diào)心肌中葉素的表達(dá)和降低內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平來抑制高腎素（renin，REN）和AngⅡ誘發(fā)的血壓升高[25-26]。程賢琨[27]以腎性高血壓大鼠為模型，探究鉤藤堿的降壓作用及對心肌肥厚的影響，在給藥2周后，鉤藤堿高劑量組（10 mg/kg）收縮壓和舒張壓均顯著降低（＜0.01），給藥6周后鉤藤堿低劑量組（2.5 mg/kg）收縮壓和舒張壓均顯著降低（＜0.01）。鉤藤堿降壓作用顯著，同時還可降低大鼠心重指數(shù)和心肌橫斷面細(xì)胞直徑，提示鉤藤堿可改善腎性高血壓大鼠心肌肥厚，其機制可能與調(diào)控HIF-α及下游蛋白逆轉(zhuǎn)心肌異常能量代謝和減輕心肌氧化應(yīng)激有關(guān)。

圖1 鉤藤中主要有效成分結(jié)構(gòu)

表1 鉤藤中主要有效成分及其降壓作用

1.1.2 對腎臟的影響 長期高血壓可使腎臟的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而腎功能受損也可引起血壓升高，形成惡性循環(huán)。李娜[28]以12周齡自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertensive rat，SHR）為實驗對象，模擬高血壓腎臟損害，研究鉤藤堿對腎臟纖維化的影響及其作用機制。結(jié)果表明，鉤藤堿可溫和且持久地降低SHR大鼠的血壓，并于8周左右達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，同時可改善SHR大鼠的腎功能，緩解腎臟病理變化。其機制可能與調(diào)控TGF-β1及其下游信號通路、恢復(fù)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）比例平衡、降低炎癥因子、抑制氧化應(yīng)激相關(guān)。龍吉美等[29]也發(fā)現(xiàn)，鉤藤堿可能通過減輕腎臟脂質(zhì)過氧化損傷、增加腎血流量減輕阿奇霉素誘導(dǎo)的大鼠腎功能損傷。

1.1.3 對血管及平滑肌的影響 張麗心等[30]研究發(fā)現(xiàn)高濃度的鉀離子（K+）、苯腎上腺素、U46619及5-羥色胺可分別使大鼠腸系膜動脈、冠狀動脈和腦基底動脈收縮，而1×10?4～1×10?3mol/L濃度的鉤藤堿能使動脈血管擴張23%～50%，且作用效果隨給藥時間延長而增強。另有研究證實，鉤藤堿舒張血管的作用主要通過Ca2+通道介導(dǎo)，與內(nèi)皮無直接關(guān)系[31]。

1.1.4 對Ca2+通道的影響 血管阻力改變是影響血壓的主要因素之一，因此，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化與血壓變化息息相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[32-34]鉤藤堿可抑制Ca2+內(nèi)流，影響大電導(dǎo)-Ca2+激活K+通道（BKCa）開放，且BKCa開放時間與鉤藤堿濃度呈正相關(guān)，這種現(xiàn)象在高血壓患者中最為明顯。張麗心等[30]通過對大鼠靜脈注射鉤藤堿觀察降壓效果及對血管和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響。結(jié)果顯示，隨給藥時間延長，鉤藤堿降血壓的作用逐漸增強。同時，1×10?4～1×10?3mol/L的鉤藤堿能不同程度抑制K+誘導(dǎo)的細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，擴張動脈血管，進(jìn)一步降低血壓。另有研究以去膜和不去膜的動脈條作對比，觀察鉤藤堿對去甲腎上腺素誘發(fā)的兔主動脈條I、II相收縮的作用[35]。結(jié)果顯示，鉤藤堿能抑制細(xì)胞內(nèi)的Ca2+釋放，進(jìn)而松弛血管，提示鉤藤堿與鈣拮抗劑有共同點。

1.1.5 對腦神經(jīng)系統(tǒng)的影響 鉤藤堿為四輪環(huán)吲哚類生物堿，可通過血腦屏障，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，減少心輸出量，降低血管阻力，間接達(dá)到降低血壓的目的。安非他明誘導(dǎo)小鼠條件性位置偏愛實驗中[36]，治療組連續(xù)注射安非他明4 d后使用鉤藤堿治療，對照組僅給予鉤藤堿。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組腦神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素明顯升高，內(nèi)啡肽和乙酰膽堿顯著降低，對照組不能使小鼠出現(xiàn)偏愛現(xiàn)象，治療組會使小鼠出現(xiàn)條件偏愛。提示鉤藤堿可以參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制神經(jīng)系統(tǒng)興奮，進(jìn)而降低血壓。有研究為明確鉤藤堿發(fā)揮降壓作用的腦內(nèi)作用位點，觀察側(cè)腦室注射鉤藤堿后，大鼠腦內(nèi)心血管相關(guān)核團的變化。研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤堿能明顯抑制大鼠大腦皮層神經(jīng)元L-型鈣通道，興奮延髓頭端腹外側(cè)核（rostral ventrolateral medulla，RVLM）、藍(lán)斑（locus coeruleus，LC）、室旁核（paraventricular nucleus，PVN）、視上核（supraoptic nucleus，SON）等多個心血管相關(guān)核團，抑制鈣內(nèi)流，影響蛋白質(zhì)磷酸化[37]。RVL和LC核團包含兒茶酚胺能神經(jīng)元，是調(diào)節(jié)中樞緊張性的關(guān)鍵腦區(qū)，鉤藤堿可能通過調(diào)節(jié)兒茶酚胺類遞質(zhì)的釋放來調(diào)節(jié)血壓。PVN和SON是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組成，調(diào)節(jié)體內(nèi)血管收縮，鉤藤堿可能通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)PVN和SON核團，擴張血管，進(jìn)一步降低血壓。交感神經(jīng)過度激活也是高血壓的病理機制之一，阻滯β腎上腺素能受體可以抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，抑制交感神經(jīng)的過度激活[38]。有研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤堿可阻滯β腎上腺素能受體，降低去甲腎上腺素的含量，還可阻斷神經(jīng)節(jié)，抑制交感神經(jīng)興奮[39-40]。

1.2 異鉤藤堿

1.2.1 對心臟的影響 有研究發(fā)現(xiàn)[41]，異鉤藤堿能影響兔的心臟傳導(dǎo)功能，以對P-R間期的抑制作用最為顯著。異鉤藤堿降壓作用持久，作為降壓藥物使用時，其血藥濃度控制為0.75 mg/L最為適宜。孫安盛等[42]進(jìn)行的實驗也觀察到了相似現(xiàn)象，證實了異鉤藤堿通過抑制竇房結(jié)降低心率，同時可抑制心房-希氏束和希氏束-心室的間期，但該抑制作用可被異丙腎上腺素部分拮抗。異鉤藤堿與擴血管藥物配伍使用時，可增強降壓作用，同時異鉤藤堿還可抑制擴血管藥引起的心率加快。

1.2.2 對腎臟的影響 有研究[43]建立了高血壓肝陽上亢證動物模型，以異鉤藤堿單體0.23 mg/kg連續(xù)干預(yù)4周，光鏡觀察各組大鼠腎臟病理切片。結(jié)果顯示，對照組腎小球體積增大，系膜區(qū)增生擴大，有腎小球硬化現(xiàn)象，毛細(xì)血管擴張充血，腎間質(zhì)纖維化，治療組腎小球體積減小，系膜增生較小，未見腎小球硬化現(xiàn)象，未見毛細(xì)血管擴張充血，提示異鉤藤堿能夠改善高血壓肝陽上亢證大鼠腎組織的病理損傷。

1.2.3 對血管及平滑肌的影響 在循環(huán)阻力的調(diào)節(jié)中，小動脈的舒縮起著關(guān)鍵作用。黃燮南等[44]研究發(fā)現(xiàn)，異鉤藤堿可有效抑制高K+和去甲腎上腺素所致的灌流壓升高，可直接擴張小血管，且對多種激動劑所致的血管收縮均具有拮抗作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，異鉤藤堿與鉤藤堿在腸系膜血管床的作用強度大致相同，但在大鼠尾動脈，異鉤藤堿對高K+和去甲腎上腺素的抑制作用較強，這可能與異鉤藤堿對某些血管較為敏感有關(guān)。異鉤藤堿不僅能擴張血管，降低血壓，還能調(diào)節(jié)血壓的晝夜節(jié)律變化。血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)與時鐘基因Per2、Bmal1及體液因子AngII的節(jié)律性表達(dá)密切相關(guān)[45]。有研究使用AngⅡ作為授時因子對體外培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行刺激使其晝夜節(jié)律紊亂[46]，再以異鉤藤堿進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果表明，異鉤藤堿能顯著改善AngII誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞時鐘基因節(jié)律紊亂，其作用機制可能通過AT1R-Src信號通路實現(xiàn)。

1.2.4 對Ca2+通道的影響 哇巴因可誘導(dǎo)豚鼠心律失常，有研究發(fā)現(xiàn)[47]，異鉤藤堿可增加哇巴因誘導(dǎo)豚鼠心律失常所需劑量。提前給予異鉤藤堿干預(yù)可延長氯化鈣誘導(dǎo)大鼠心律失常的發(fā)病時間點，減少心律失常的持續(xù)時間，同時異鉤藤堿呈劑量依賴性地抑制離體豚鼠和大鼠心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流。

另有研究[48]通過建立AngII誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞Ca2+超載模型，探討異鉤藤堿干預(yù)后的變化。結(jié)果顯示異鉤藤堿能顯著抑制AngII誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞Ca2+超載，推測異鉤藤堿的降壓及保護(hù)血管作用與減輕血管平滑肌細(xì)胞Ca2+超載有關(guān)。黃燮南等[49]也發(fā)現(xiàn)異鉤藤堿可通過鈣非依賴機制使血管平滑肌松弛。

1.2.5 對腦神經(jīng)系統(tǒng)的影響 已有研究表明[50]，異鉤藤堿可通過血腦屏障。王冠杰等[51]通過核磁共振代謝組學(xué)技術(shù)分析異鉤藤堿對SHR大鼠海馬代謝的影響，通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫和AutoDock軟件將異鉤藤堿小分子與靶蛋白進(jìn)行分子對接，然后使用vina計算驗證靶點與化合物的結(jié)合活性。研究中發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠海馬組織中葡萄糖和乳酸含量顯著高于對照組，表明SHR大鼠大腦長期處于高耗能狀態(tài)，經(jīng)異鉤藤堿干預(yù)后，葡萄糖和乳酸含量均有降低。代謝組學(xué)分析顯示，SHR大鼠存在能量代謝、谷氨酸代謝、?；撬岽x紊亂，異鉤藤堿干預(yù)后可改善代謝紊亂。分子對接結(jié)果表明，異鉤藤堿可影響海馬組織的能量代謝和谷氨酸代謝。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)其興奮性過高時，其突觸通過傳遞興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體激發(fā)神經(jīng)元及交感神經(jīng)興奮，進(jìn)一步使血管收縮，升高血壓。同時，谷氨酸在腦組織能量代謝中也扮演著重要角色。當(dāng)腦組織神經(jīng)元能量代謝增加時，葡萄糖代謝產(chǎn)生的谷氨酸大量堆積，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧，從而影響神經(jīng)元細(xì)胞的功能，使其無法發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓的作用。因此，異鉤藤堿可通過調(diào)節(jié)能量代謝和谷氨酸代謝改善SHR大鼠的血壓。

2 鉤藤提取物治療高血壓

周繼胡等[52]使用大孔樹脂吸附法純化鉤藤水提取物，并觀察純化后的鉤藤提取物對SHR大鼠和腎性高血壓模型大鼠的影響。結(jié)果表明，鉤藤提取物能明顯降低SHR大鼠、腎性高血壓大鼠及正常大鼠血壓，單次給藥降壓作用可持續(xù)12 h以上，連續(xù)多次給藥降壓幅度可維持在12%～20%。同時鉤藤提取物可明顯降低醛固酮（aldosterone，ALD）含量，使AngII和ET有降低趨勢，推斷其降壓作用可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)。劉新民等[53]將鉤藤的水提取物濃縮成浸膏，用生理鹽水配置完成后依體重對大鼠進(jìn)行ip，結(jié)果證實鉤藤有顯著的降壓作用。另有研究[54]表明使用鉤藤水提取物治療SHR大鼠6周后，大鼠收縮壓明顯下降，同時可抑制心肌細(xì)胞肥大。

3 鉤藤配伍治療高血壓

中藥配伍是指在臨床用藥過程中將兩種或兩種以上藥物組合在一起形成復(fù)方使用的用藥方式，配伍使用能改善藥性，增強療效。臨床上將鉤藤與天麻、萊菔子、人參等配伍形成復(fù)方，應(yīng)用于高血壓患者的治療上產(chǎn)生了更好的療效。

3.1 鉤藤與天麻配伍治療高血壓

天麻首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味甘、性平，天麻與鉤藤配伍是平肝熄風(fēng)的經(jīng)典藥對。有研究表明[55]，兩藥的合煎液降壓效果優(yōu)于各自的單一提取液?，F(xiàn)代研究證實，鉤藤的降壓作用主要通過擴張血管，降低外周阻力實現(xiàn)，而天麻可降低心率，增加血管順應(yīng)性，兩者作用機制不同，合用可增強療效[56]。目前已有大量基于天麻、鉤藤為組分藥物的研究，研究內(nèi)容涉及配伍前后的藥物歸經(jīng)、藥代動力學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)等。李曉倩等[57]在對天麻歸經(jīng)研究中發(fā)現(xiàn)天麻與鉤藤配伍后能顯著逆轉(zhuǎn)SHR大鼠腎臟中與治療高血壓關(guān)系密切的脂質(zhì)代謝調(diào)控通路、G-蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號通路及胰島素抵抗相關(guān)基因表達(dá)，即兩藥配伍在一定程度上抑制了天麻對腎臟的作用，減弱了與高血壓治療無關(guān)的藥效。王英鋒等[58]通過藥動學(xué)證實了天麻與鉤藤在體內(nèi)分布代謝時間上互補，可在體內(nèi)長時間保持藥物成分的有效濃度，從而促進(jìn)療效。劉衛(wèi)等[59]以鉤藤總堿和天麻素為干預(yù)藥物，觀察其對自發(fā)性高血壓大鼠血壓和血壓變異性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在25～200 mg/kg劑量鉤藤總堿的給藥量與血壓降低幅度有量效關(guān)系，天麻素單獨注射劑量達(dá)800 mg/kg也無法降低SHR大鼠血壓，因此考慮天麻素本身不降壓，但與鉤藤總堿連用有協(xié)同降壓作用，且對血壓變異性無不利影響。

天麻鉤藤飲出自《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》，作為天麻與鉤藤配伍的代表方劑廣泛應(yīng)用于臨床，且降壓效果顯著。《高血壓中醫(yī)診療專家共識》[60]推薦天麻鉤藤飲為治療肝陽上亢證的代表方藥。大量研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲無論單獨應(yīng)用還是配合西藥聯(lián)合降壓，都具有多靶點、多途徑、安全有效的特點，且與血管緊張素受體拮抗劑有協(xié)同作用[61]。其降壓機制主要與抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、改善血管平滑肌細(xì)胞舒縮功能、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮激活有關(guān)[62]。袁晶等[63]通過Meta分析客觀評價了天麻鉤藤飲治療H型高血壓的療效及安全性。研究共納入12篇文獻(xiàn)，結(jié)果表明，天麻鉤藤飲能顯著提高患者的降壓療效及臨床療效，降低舒張壓及同型半胱氨酸水平，還能改善左室肥厚，提高A峰E峰流速比值。天麻鉤藤飲不僅能降低血壓，還能延緩SHR大鼠血管衰老。姚佳梅等[64]研究了天麻鉤藤飲對SHR大鼠血管衰老的作用及其機制，結(jié)果表明，與對照組比較，治療組于4周后血壓顯著降低（＜0.05），降壓療效隨療程延長更加明顯（＜0.01）；主動脈形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示，治療組中膜厚度、中膜厚度與內(nèi)徑比顯著下降（＜0.05）。其機制可能與增強線粒體融合蛋白2的表達(dá)，改善細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，調(diào)控相關(guān)衰老蛋白的表達(dá)有關(guān)。

清眩降壓湯及清達(dá)顆粒是陳可冀院士依據(jù)多年臨床經(jīng)驗創(chuàng)立的治療高血壓的中藥復(fù)方，方中也以天麻、鉤藤配伍平肝潛陽，息風(fēng)止眩。于宗良等[65]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了清眩降壓湯治療原發(fā)性高血壓的分子生物學(xué)機制。利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺、中醫(yī)藥綜合數(shù)據(jù)庫、傳統(tǒng)中藥百科全書數(shù)據(jù)庫獲取清眩降壓湯作用靶點，利用GeneCards、OMIM、TTD、DrugBank獲得原發(fā)性高血壓主要靶點，將兩靶點取交集顯示，清眩降壓湯調(diào)控原發(fā)性高血壓主要涉及炎癥應(yīng)答、細(xì)胞增殖與凋亡、細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)靶點；其參與的生物過程主要包括血管發(fā)育、對細(xì)胞外刺激的反應(yīng)、對氧化應(yīng)激的反應(yīng)等。

3.2 鉤藤與萊菔子配伍治療高血壓

萊菔子味辛行散，具有消食除脹、降氣化痰之效。鉤藤平肝陽，入肝經(jīng)，直達(dá)病所，萊菔子入脾經(jīng)以培土，兩藥配伍，能清肝泄熱、平肝潛陽、順氣化痰，使風(fēng)靜火熄，氣血調(diào)和，諸癥皆愈?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，萊菔子中含有的水溶性生物堿、芥子堿鹽類等成分均有降壓作用，其降壓作用可能與降低血漿AngII水平、提高血清NO含量、抗氧化等有關(guān)[66-68]。楊金果等[69]以鉤藤總生物堿和萊菔子水溶性生物堿為對象，研究了二者配伍降低血壓、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用及機制。研究結(jié)果顯示，兩者配伍對-硝基左旋精氨酸（-nitro--arginine，-NNA）誘導(dǎo)的高血壓大鼠降壓效果顯著（＜0.05），且兩者配伍后效用優(yōu)于鉤藤總生物堿或萊菔子水溶性生物堿單一組分，同時兩者配伍能顯著降低血漿血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、ET-1、細(xì)胞間黏附分子1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1(Vascular cellular adhesion molecule-1，VCAM-1）和P選擇素（P-selection，P-S）水平（＜0.05），因此兩者配伍具有良好的降壓及保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。劉陽[70]以NLRP3炎癥小體為切入點，探究鉤藤、萊菔子及其成分藥對（異鉤藤堿及芥子堿硫氰酸鹽）對SHR大鼠的干預(yù)機制。NLRP3炎癥小體是目前研究最廣泛的炎癥小體，高血壓前期大鼠下丘腦PVN中NLRP3炎癥小體表達(dá)增加，阻斷NLRP3可顯著降低血壓，減少炎癥標(biāo)志物[71]。研究結(jié)果表明，鉤藤萊菔子配伍可抑制NLRP3炎癥小體的激活，降低SHR大鼠血壓，改善血管內(nèi)皮功能，成分配伍的降壓效果及改善血管內(nèi)皮損傷的作用均優(yōu)于單一組分。

中醫(yī)治療的關(guān)鍵在于藥物之間配伍使用，鉤藤與萊菔子配伍已被開發(fā)為成藥藤菔降壓片廣泛應(yīng)用于臨床。李運倫等[72]觀察了藤菔降壓片對SHR大鼠的降壓效應(yīng)及機制，結(jié)果表明，藤菔降壓片能有效降低SHR大鼠血壓，在干預(yù)4周后，收縮壓降至最低，同時還能降低血清ET、REN、AngII、ALD含量，增加NO釋放。可見藤菔降壓片降壓機制與抑制腎素-血管緊張素-醛固酮的活性有關(guān)。沈邵功教授在辨治高血壓方面有豐富的臨床經(jīng)驗，創(chuàng)立了沈氏降壓四物湯，方中以鉤藤、萊菔子配伍平肝潛陽，疏肝降氣。譚勇等[73]研究了沈氏降壓四物湯治療高血壓的分子機制，結(jié)果顯示，沈氏降壓四物湯主要針對NF-кB、VEGF和ERK1/2分子靶點及調(diào)控GRKs和VEGF信號通路對高血壓發(fā)揮療效。NF-кB信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和免疫紊亂是高血壓病血管內(nèi)皮損傷的機制之一；VEGF是一種促血管生長因子，是反應(yīng)血管內(nèi)皮通透性和增殖性的指標(biāo)；ERK1/2可調(diào)控細(xì)胞生長、發(fā)育、分裂及分化，有研究提示[74]，ERK1/2可能參與高血壓的維持；GRKs屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，它通過調(diào)控G蛋白耦聯(lián)受體及一些細(xì)胞因子實現(xiàn)對血壓的調(diào)節(jié)。

3.3 鉤藤與人參配伍治療高血壓

人參味甘微寒，具有大補元氣、復(fù)脈固脫、補脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智等功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)人參中的人參皂苷對血壓有雙向調(diào)節(jié)的作用[75]。郭經(jīng)奇等[76]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了鉤藤–人參藥對治療原發(fā)性高血壓的分子生物學(xué)機制。利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫及Uniprot數(shù)據(jù)庫篩選出鉤藤、人參的作用靶點，利用GeneCards數(shù)據(jù)庫獲得原發(fā)性高血壓的相關(guān)靶點。最終篩選出鉤藤、人參的的潛在靶點191個，與高血壓相關(guān)的靶點176個，信號通路165條。說明鉤藤-人參治療高血壓具有多靶點、多通路調(diào)節(jié)的作用特點，其可能的作用機制是通過調(diào)節(jié)腎上腺受體信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號通路治療原發(fā)性高血壓。張馨方等[77]通過鉤藤配伍人參干預(yù)高血壓合并心衰的大鼠模型，結(jié)果顯示，血清中B型腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）水平、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)物質(zhì)含量顯著降低，β1腎上腺素受體（β1 adrenergic receptor，β1-AR）水平明顯上升，說明鉤藤人參合用能有效改善高血壓合并心衰大鼠癥狀，且呈劑量相關(guān)性。

鉤藤散是鉤藤與人參配伍形成的中藥復(fù)方，鉤藤散的降壓作用已得到廣泛關(guān)注。屈懷德[78]使用鉤藤散加味治療緩進(jìn)性原發(fā)性高血壓患者60例，發(fā)現(xiàn)一般連服3 d臨床癥狀明顯改善，連服7 d血壓明顯下降，經(jīng)過1～4周的治療，總有效率達(dá)95%。另有研究發(fā)現(xiàn)[79]，鉤藤散不僅能降低血壓，還可降低血清總膽固醇和三酰甘油。Sanae等[80]研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤散主要通過調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)NO含量來保護(hù)血管。Chung等[81]實驗表明，鉤藤散可以抑制因球形內(nèi)皮剝落而導(dǎo)致的頸動脈內(nèi)膜增厚，減輕血管硬化，進(jìn)而降低血壓。

4 結(jié)語

鉤藤及其制劑在臨床高血壓治療中已被廣泛應(yīng)用。隨著中藥現(xiàn)代化研究的推進(jìn)，鉤藤中許多成分已被證實可以通過多途徑發(fā)揮降壓作用，包括抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制心室重構(gòu)、改善內(nèi)皮功能、發(fā)揮鈣拮抗劑作用、抗氧化等。但仍存在一些不足：（1）有關(guān)鉤藤降壓成分的研究多集中在鉤藤堿與異鉤藤堿上，而除生物堿外的其他成分研究較少，如三萜類、黃酮類等，未來可以其化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，與已證實有降壓作用的成分比較，從鉤藤中挖掘新的有效降壓成分；（2）與鉤藤配伍形成復(fù)方治療高血壓被廣泛應(yīng)用于臨床且療效確切，但配伍機制和藥效基礎(chǔ)研究不夠深入；（3）鉤藤降壓機制的研究多為動物實驗，缺乏臨床研究證據(jù)支持，少有體內(nèi)代謝過程的報道，可能成為阻礙臨床推廣的因素之一。

鉤藤及其制劑中所含化學(xué)成分較多，臨床上也多配伍用藥。劉昌孝院士[82-83]在2016年首次提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的概念，是由專屬的、與臨床療效相關(guān)的、可被檢測的化學(xué)成分組成，與中藥功能屬性相關(guān)，能提高中藥質(zhì)量的一致性和可控性。因此，應(yīng)加大鉤藤及其制劑治療高血壓機制方面的研究力度，從中找出確定的Q-Marker，為進(jìn)一步找出治療高血壓的新靶點、開發(fā)治療高血壓的藥物提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress ofand its compatible preparations in treatment of hypertension

TIAN Xin-tong1, ZHOU Wei2, YANG Ji1, MA Teng1, ZHAO Ying-qiang2

1. Graduate School, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Cardiovascular Department, The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300250, China

Hypertension is one of the most common chronic diseases in clinic. Western medicine treats hypertension dominated by angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium channe blockers, β-receptor blockers and diuretics. Compared with western medicine, traditional Chinese medicine has the advantages of multi-component, multi-target and overall regulation, with high safety. In recent years,and its preparations have achieved good efficacy in the treatment of cardiovascular diseases, especially hypertension.presents hypotensive effect by inhibiting sympathetic nervous system activity, blocking renin-angiotensin-aldosterone system, improving endothelial function and playing the role of calcium antagonist. Combined with literature reports, the application ofand its preparations in the treatment of hypertension was summarized from three aspects of chemical components of monomer, extract and compatible preparations, in order to provide a more comprehensive data basis for the clinical application ofin the treatment of hypertension.

hypertension;; rhynchophylline; isorhynchophylline; Tianma Gouteng Drink; compatibility

R285

A

0253 - 2670(2023)13 - 4395 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.13.033

2022-12-09

天津市教委科研計劃“基于miRNA的天麻鉤藤飲干預(yù)高血壓前期大鼠炎性因子及內(nèi)皮損傷的研究”（2018KJ033）

田昕彤（1994—），漢族，博士研究生在讀，主要從事中醫(yī)藥防治高血壓的研究。E-mail: 191658961@qq.com

通信作者：趙英強，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治高血壓、冠心病、慢性心衰的研究。E-mail: zhaoyingqiang1000@126.com

[責(zé)任編輯 王文倩]